Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A befejezett II. és III. fázisú, a 0,75 mg és az 1,5 mg dulaglutid kezdeti regisztrációs vizsgálataiban
4006 betegnél alkalmaztak dulaglutidot monoterápiaként vagy egyéb vércukorszint-csökkentő
gyógyszerekkel kombinálva. A vizsgálatok során a leggyakrabban jelentett mellékhatások
gastrointestinalisak voltak, beleértve a hányingert, hányást és hasmenést. Ezek általában enyhék vagy
közepesen súlyosak, és átmeneti jellegűek voltak. Ezen eredmények összhangban állnak annak a
hosszú távú, cardiovascularis végpontú vizsgálatnak az eredményeivel, amelyben 4949 beteget
randomizáltak dulaglutidra, és követtek 5,4 év medián időtartamig.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A következő mellékhatások azonosítása a II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok teljes időtartamának, a
hosszú távú, cardiovascularis végpontú vizsgálatnak, valamint a forgalomba hozatalt követő
bejelentéseknek az értékelése alapján történt. A mellékhatások az 1. táblázatban a MedDRA által
javasolt nomenklatúrában, szervrendszeri kategóriánként, előfordulási gyakoriság szempontjából
csökkenő sorrendben vannak feltüntetve (nagyon gyakori ?1/10; gyakori ?1/100 - <1/10; nem gyakori
?1/1000 - <1/100; ritka ?1/10 000-<1/1000; nagyon ritka <1/10 000 és nem ismert: a rendelkezésre
álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások
csökkenő előfordulási gyakoriság szerint kerülnek megadásra. Az események gyakoriságának
kiszámítása a II. és III. fázisú regisztrációs vizsgálatokban észlelt incidenciájuk alapján történt.
1. táblázat A dulaglutid mellékhatásainak gyakorisága
Szervrendszer
osztály
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
Immunrendszeri
betegségek és
tünetek
Túlérzékenység Anaphylaxiás
reakció#M
Anyagcsere- és
táplálkozási
betegségek és
tünetek
Hypoglykaemia*
(ha inzulinnal,
glimepiriddel,
metforminnal†
vagy
metforminnal és
glimepiriddel
alkalmazzák)
Hypoglykaemia*
(ha
monoterápiaként
vagy
metforminnal és
pioglitazonnal
kombinációban
alkalmazzák)
Dehidráció
Szervrendszer
osztály
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
Emésztőrendszeri
betegségek és
tünetek
Hányinger,
hasmenés,
hányás†,
hasi fájdalom†
Étvágycsökkenés,
emésztési zavar,
székrekedés,
flatulencia,
haspuffadás,
gastrooesophagea
lis reflux
betegség,
öklendezés
Akut
pancreatitis
Nem
mechanikus
bélelzáródás
Máj- és
epebetegségek,
illetve tünetek
Cholelithiasis,
cholecystitis
A bőr és a bőr
alatti szövet
betegségei és
tünetei
Angiooedema#M
Általános tünetek,
az alkalmazás
helyén fellépő
reakciók
Fáradtság Az injekció
beadási helyén
kialakult
reakciók
Laboratóriumi és
egyéb vizsgálatok
eredményei
Sinus tachycardia,
elsőfokú
atrioventricularis
blokk (AV-blokk)
#M
A forgalomba hozatalt követő bejelentésekből.
* Dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia 3,9 mmol/l vagy ennél alacsonyabb vércukorszinttel
† Csak 1,5 mg dózisú dulaglutid esetén. A dulaglutid 0,75 mg-os dózisa esetén a mellékhatás
gyakorisága az egy kategóriával kisebb gyakorisági csoportba esett.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Hypoglykaemia
Ha a 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutidot monoterápiaként vagy metforminnal, illetve metforminnal
és pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia
előfordulása 5,9%-10,9% volt, a gyakorisága pedig 0,14-0,62 esemény/betegév, és súlyos
hypoglykaemiás epizódot nem jelentettek.
Ha a 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutidot szulfonilureával és metforminnal kombinációban
alkalmazták, a dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulása 39,0%, illetve 40,3% volt, a
gyakorisága pedig 1,67, illetve 1,67 esemény/betegév volt. A súlyos hypoglykaemiás esemény
előfordulása 0%, illetve 0,7%, a gyakorisága pedig 0,00 és 0,01 esemény/betegév volt az egyes
dózisok esetében. Ha az 1,5 mg dózisú dulaglutidot csak szulfonilureával alkalmazták, a dokumentált,
tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulása 11,3% volt, a gyakorisága pedig 0,90 esemény/betegév
volt, és súlyos hypoglykaemiás epizód nem fordult elő.
Ha az 1,5 mg dózisú dulaglutidot glargin inzulinnal kombinációban alkalmazták, a dokumentált,
tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulása 35,3% volt, a gyakorisága pedig 3,38 esemény/betegév
volt. A súlyos hypoglykaemiás esemény előfordulása 0,7%, a gyakorisága pedig
0,01 esemény/betegév volt.
Ha a 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutidot prandiális inzulinnal kombinációban alkalmazták, az
előfordulás 85,3%, illetve 80,0% volt, a gyakoriság pedig 35,66, illetve 31,06 esemény/betegév volt. A
súlyos hypoglykaemiás esemény előfordulása 2,4%, illetve 3,4%, a gyakorisága pedig 0,05, illetve
0,06 esemény/betegév volt.
Egy 52 hetes, III. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben metforminnal kombinálva 1,5 mg, 3 mg és
4,5 mg dózisú dulaglutidot alkalmaztak, a dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulása
3,1%, 2,4%, illetve 3,1% volt, a gyakorisága pedig 0,07, illetve 0,05 és 0,07 esemény/betegév volt,
valamint egy-egy súlyos hypoglykaemiás epizódot jelentettek az 1,5 mg, illetve a 4,5 mg dulaglutid
esetén.
Gastrointestinalis mellékhatások
Legfeljebb 104 hétig tartó 0,75 mg és 1,5 mg dulaglutiddal történő kezelés során a gastrointestinalis
események kumulatív jelentése magában foglalta a hányingert (12,9% és 21,2%), a hasmenést (10,7%
és 13,7%) és a hányást (6,9% és 11,5%). Ezek jellemzően enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és
a jelentések alapján a kezelés első 2 hetében voltak a leggyakoribbak, majd a gyakoriságuk gyorsan
csökkent a következő 4 hét során, és ezt követően a gyakoriságuk relatív állandó maradt.
Egy III. fázisú vizsgálatban az 1,5 mg, a 3 mg, illetve a 4,5 mg dózisú dulaglutid kezelés során a
gastrointestinalis események kumulatív jelentése az 52. hétig magában foglalta a hányingert (14,2%,
16,1% és 17,3%), a hasmenést (7,7%, 12,0% és 11,6%) és a hányást (6,4%, 9,1% és 10,1%).
2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, legfeljebb 6 hétig végzett klinikai farmakológiai
vizsgálatok során a gastrointestinalis események többségét a kezdeti dózis utáni 2-3 napban
jelentették, és a következő dózisok adása során a gyakoriságuk csökkent.
Akut pancreatitis
II. és III. fázisú regisztrációs vizsgálatokban az akut pancreatitis előfordulása 0,07% volt a dulaglutid
esetében, szemben a placebo alkalmazása mellett észlelt 0,14%-kal, és az antidiabetikus
háttérterápiával vagy anélkül alkalmazott komparátor kezelések mellett megfigyelt 0,19%-kal.
Pancreas enzimek
A dulaglutid a pancreas enzimek (lipáz és/vagy pancreas amiláz) 11%-21%-os átlagos emelkedésével
jár a kiindulási értékhez képest (lásd 4.4 pont). Ha az akut pancreatitis egyéb jelei és tünetei nem
állnak fenn, a pancreas enzimek emelkedése önmagában nem jelzi előre az akut pancreatitist.
Szívfrekvencia emelkedése
A dulaglutid 0,75 mg és 1,5 mg alkalmazása mellett a szívfrekvencia kismértékű átlagos növekedését
(2-4 ütés/perc) és a sinus tachycardia gyakoriságának emelkedését (1,3% és 1,4%) figyelték meg.
Utóbbi a szívfrekvencia kiindulási értékhez képest legalább 15 ütés/perces emelkedésével járt.
Egy III. fázisú vizsgálatban a dulaglutid 1,5 mg, 3 mg és 4,5 mg alkalmazása mellett a kiindulási
értékhez képest ?15 ütés/perc szívfrekvencia-emelkedéssel járó sinus tachycardia előfordulási
gyakorisága 2,6%, 1,9%, illetve 2,6% volt. A szívfrekvencia 1 – 4 ütés/perccel járó átlagos
emelkedését figyelték meg.
Elsőfokú AV-blokk/PR-intervallum megnyúlása
A PR-intervallum kismértékű átlagos megnyúlását (2-3 msec) és az elsőfokú AV-blokk
gyakoriságának növekedését (1,5% és 2,4%) figyelték meg 0,75 mg és 1,5 mg dulaglutid alkalmazása
mellett.
Egy III. fázisú vizsgálatban a dulaglutid 1,5 mg, 3 mg és 4,5 mg dózisú alkalmazása mellett az
elsőfokú AV-blokk előfordulási gyakorisága 1,2%, 3,8%, illetve 1,7% volt. A PR-intervallum
átlagosan 3 – 5 msec-os növekedését figyelték meg a kiinduláshoz képest.
Immunogenitás
A regisztrációs vizsgálatokban a dulaglutid-terápia a kezelés során képződött dulaglutid elleni
antitestek 1,6%-os előfordulásával járt, ami arra utal, hogy a GLP-1 szerkezeti módosítása és a
dulaglutid molekula megváltoztatott IgG4 része, valamint a natív GLP-1 és IgG4 molekulákkal való
nagyfokú egyezés minimalizálja a dulaglutid elleni immunválasz kockázatát. Azoknál a betegeknél,
akiknél dulaglutid elleni antitest alakult ki, az antitest titere általában alacsony volt, és bár kevés ilyen
beteg volt, a III. fázisú vizsgálatok adatainak elemzése nem igazolta, hogy a dulaglutid elleni
antitestek egyértelműen befolyásolnák a HbA1c választ. Egyetlen olyan betegnél sem alakult ki
dulaglutid elleni antitest, akinél szisztémás túlérzékenység jelentkezett.
Túlérzékenység
A II. és III. fázisú regisztrációs vizsgálatokban szisztémás túlérzékenységi reakciókat (mint például
urticaria, oedema) a dulaglutiddal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek. A forgalomban levő dulaglutid
alkalmazásával kapcsolatban anaphylaxiás reakció eseteit ritkán jelentették.
Az injekció beadási helyén kialakult reakciók
Az injekció beadási helyén kialakult nemkívánatos eseményeket a dulaglutiddal kezelt betegek
1,9%-ánál jelentettek. A potenciálisan immunmediált, az injekció beadási helyén kialakult
nemkívánatos eseményeket (mint például kiütés, erythema) a dulaglutiddal kezelt betegek 0,7%-ánál
jelentettek, és általában enyhék voltak.
A kezelés befejezése nemkívánatos esemény miatt
26 hétig tartó vizsgálatok során a nemkívánatos események miatt a kezelést a dulaglutid esetében
2,6% (0,75 mg), illetve 6,1% (1,5 mg), míg a placebo esetén 3,7% gyakorisággal hagyták abba. A
vizsgálat teljes időtartama alatt (legfeljebb 104 hét) a nemkívánatos események miatt a kezelést a
dulaglutid esetében 5,1% (0,75 mg), illetve 8,4% (1,5 mg) gyakorisággal fejezték be. A leggyakoribb
mellékhatások, melyek miatt a 0,75 mg és 1,5 mg dulaglutid-kezelést abbahagyták, a hányinger (1,0%
és 1,9%), hasmenés (0,5% és 0,6%) és hányás (0,4% és 0,6%) volt, és ezeket általában a kezelés első
4-6 hetében jelentették.
Egy III. fázisú vizsgálatban a dulaglutid 1,5 mg, 3 mg és 4,5 mg dózisú alkalmazása mellett a kezelés
nemkívánatos események miatti megszakításának előfordulási gyakorisága az 52. hétig 6,0% (1,5 mg),
7,0% (3 mg) és 8,5% (4,5 mg) volt. A leggyakoribb mellékhatások, melyek miatt az 1,5 mg, a 3 mg és
a 4,5 mg dózisú dulaglutid-kezelést abbahagyták, a hányinger (1,3%, 1,3% és 1,5%), a hasmenés
(0,2%, 1,0% és 1,0%) és a hányás (0,0%, 0,8% és 1,3%) voltak.
3 mg és 4,5 mg dulaglutid dózisok
A heti egyszeri 3 mg és 4,5 mg dózisú dulaglutiddal kezelt betegeknél megfigyelt biztonságossági
profil megegyezik a fent ismertetett, a heti egyszeri 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutid-kezelésnél
leírtakkal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, vércukorszint-csökkentő
gyógyszerek az inzulinok kivételével, ATC kód: A10BJ05
Hatásmechanizmus
A dulaglutid egy hosszú hatású, glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) -receptor-agonista. A molekula
2 megegyező, diszulfid-híddal összekötött láncból áll. Mindegyik tartalmaz egy módosított humán
GLP-1 analóg szekvenciát, amit egy kis összekötő peptid kovalensen köt egy módosított humán
immunglobulin G4 (IgG4) nehézlánc fragmentumhoz (Fc). A dulaglutid GLP-1 analóg része kb.
90%-ban homológ a natív humán GLP-1-gyel (7-37). A natív GLP-1 felezési ideje 1,5-2 perc a DPP-4
általi lebontás és a vesén át történő kiürülés miatt. A natív GLP-1-gyel ellentétben a dulaglutid
ellenálló a DPP-4 általi lebontással szemben, és a nagy mérete miatt a felszívódása lassú, a vese
clearance-e pedig alacsony. Ezek a szerkezeti tulajdonságok oldható gyógyszerformát és megnyúlt,
4,7 napos felezési időt eredményeznek, ami lehetővé teszi a heti egyszeri, subcutan alkalmazást.
Emellett a dulaglutid molekulát úgy fejlesztették ki, hogy megelőzzék az Fc?-receptor-függő
immunválaszt, és csökkentsék a molekula immunogenitását.
A dulaglutid rendelkezik a GLP-1 számos antihyperglykaemiás hatásával. Magas glükózkoncentráció
esetén a dulaglutid növeli a pancreas béta-sejtekben az intracelluláris ciklikus AMP (cAMP) szintjét,
ami inzulinfelszabadulást eredményez. A dulaglutid szupprimálja a glukagonszekréciót, ami 2-es
típusú diabeteses betegeknél közismerten kórosan magas. Az alacsonyabb glukagonszint csökkent
glükózfelszabadulást eredményez a májból. A dulaglutid lassítja a gyomorürülést is.
Farmakodinámiás hatások
A dulaglutid a hosszan tartó, éhomi, pre- és posztprandiális glükózkoncentrációt csökkentő hatása
miatt javítja a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabeteses betegeknél, ami a dulaglutid első adása
után elkezdődik, és fennmarad a heti egyszeri adagolás során.
Egy dulaglutiddal végzett farmakodinámiás vizsgálat azt mutatta, hogy 2-es típusú cukorbetegségben
szenvedő betegeknél az inzulinszekréció első fázisa olyan mértékben helyreállt, hogy meghaladta a
placebóval kezelt egészséges személyeknél megfigyelt szintet, és javult az intravénásan, bólusban
adott glükóz által kiváltott inzulinszekréció második fázisa. Ugyanebben a vizsgálatban úgy tűnt, hogy
az egyszeri 1,5 mg dulaglutid adag növeli a ß-sejtek maximális inzulinszekrécióját, és fokozza a
ß-sejtek működését a placebóhoz képest 2-es típusú cukorbetegségben.
A farmakokinetikai profilnak megfelelően a dulaglutid farmakodinámiás profilja alapján alkalmas a
heti egyszeri alkalmazásra (lásd 5.2 pont).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Glykaemiás kontroll
A dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát tíz randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatban
értékelték 8035, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél. Közülük 1644-en ?65 évesek
voltak, akik közül 174-en ?75 évesek voltak. Ezekben a vizsgálatokban 5650 beteget kezeltek
dulaglutiddal, akik közül 1558 beteg hetente egyszer 0,75 mg Trulicity-t, 2862 beteg hetente egyszer
1,5 mg Trulicity-t, 616 beteg hetente egyszer 3 mg Trulicity-t és 614 beteg hetente egyszer 4,5 mg
Trulicity-t kapott. Mindegyik vizsgálatban a dulaglutid hatására a glykaemiás kontroll klinikailag
szignifikánsan javult, amit a glikált hemoglobin A1c (HbA1c) szinttel mértek.
Monoterápia
A dulaglutidot egy 52 hetes, aktív kontrollos, monoterápiás vizsgálatban hasonlították össze a
metforminnal. A Trulicity 1,5 mg és 0,75 mg jobban csökkentette a HbA1c-t, mint a metformin
(1500-2000 mg/nap), és a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a HbA1c célértékeket
(<7,0% és ?6,5%) a 26. héten 1,5, illetve 0,75 mg Trulicity mellett, mint metforminnal.
2. táblázat Egy 52 hetes, aktív kontrollos, monoterápiás, a dulaglutid két dózisát metforminnal
összehasonlító vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0%
(%)
?6,5%
(%)
(mmol/l) (kg)
26 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=269)
7,63 -0,78††
61,5#M
46,0#M#M
-1,61 -2,29
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=270)
7,58 -0,71††
62,6#M
40,0#M
-1,46 -1,36#M
1500-2000 mg/nap
metformin (n=268)
7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22
52 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=269)
7,63 -0,70††
60,0#M
42,3#M#M
-1,56#M
-1,93
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=270)
7,58 -0,55†
53,2 34,7 -1,00 -1,09#M
1500-2000 mg/nap
metformin (n=268)
7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20
† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a non-inferioritására vonatkozóan; †† a
multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a dulaglutid metforminnal szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
#M
p<0,05,
#M#M
p<0,001 dulaglutid kezelési csoport metforminnal összehasonlítva
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén
0,62 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 0,15 esemény/betegév, a metformin esetén pedig
0,09 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát egy esetben sem figyeltek meg.
Kombinációs kezelés metforminnal
A dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát egy 104 hetes, placebo- és aktív kontrollos (napi
100 mg szitagliptin), minden esetben metforminnal történt kombinációban végzett vizsgálatban
értékelték. A Trulicity 1,5 mg és 0,75 mg jobban csökkentette a HbA1c-t az 52. héten, mint a
szitagliptin, ezzel együtt a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a HbA1c célértékeket
(<7,0% és ?6,5%). Ez a hatás a vizsgálat végéig (104 hét) megmaradt.
3. táblázat Egy 104 hetes, placebo- és aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát szitagliptinnel
összehasonlító vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0%
(%)
?6,5%
(%)
(mmol/l) (kg)
26 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=304)
8,12 -1,22‡‡,#M#M
60,9**,#M#M
46,7**,#M#M
-2,38**,#M#M
-3,18**,#M#M
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=302)
8,19 -1,01‡‡,#M#M
55,2**,#M#M
31,0**,#M#M
-1,97**,#M#M
-2,63**,#M#M
placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47
100 mg szitagliptin
naponta egyszer
(n=315)
8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46
52 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=304)
8,12 -1,10††
57,6#M#M
41,7#M#M
-2,38#M#M
-3,03#M#M
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=302)
8,19 -0,87††
48,8#M#M
29,0#M#M
-1,63#M#M
-2,60#M#M
100 mg szitagliptin
naponta egyszer
(n=315)
8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53
104 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=304)
8,12 -0,99††
54,3#M#M
39,1#M#M
-1,99#M#M
-2,88#M#M
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=302)
8,19 -0,71††
44,8#M#M
24,2#M#M
-1,39#M#M
-2,39
100 mg szitagliptin
naponta egyszer
(n=315)
8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75
†† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a dulaglutid szitagliptinnel szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva az 52. és 104. héten
††
a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,001 a dulaglutid placebóval szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
** p<0,001 a dulaglutid kezelési csoport placebóval összehasonlítva
#M#M
p<0,001 a dulaglutid kezelési csoport szitagliptinnel összehasonlítva
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén
0,19 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 0,18 esemény/betegév, a szitagliptin esetén
0,17 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát a dulaglutid alkalmazásakor egy esetben sem
figyeltek meg.
A dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát egy 26 hetes, aktív kontrollos (1,8 mg liraglutid napi
egyszer), mindkét esetben metforminnal történt kombinációban végzett vizsgálatban is értékelték. A
Trulicity 1,5 mg hasonló mértékben csökkentette a HbA1c-t mint a liraglutid, és a betegek hasonló
hányada érte el a HbA1c célértékeket (<7,0% és ?6,5%), mint liraglutiddal.
4. táblázat Egy 26 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid egyik dózisát a liraglutiddal összehasonlító
vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0%
(%)
?6,5%
(%)
(mmol/l) (kg)
26 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=299)
8,06 -1,42‡
68,3 54,6 -1,93 -2,90#M
1,8 mg liraglutid+
naponta egyszer
(n=300)
8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61
‡
a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,001 a dulaglutid liraglutiddal szembeni
noninferioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
#M p<0,05 a dulaglutid kezelési csoport liraglutiddal összehasonlítva
+
A liraglutid csoportba randomizált betegeknél a kezdő dózis napi 0,6 mg volt. Az 1. hét után a
betegeknél az adagot napi 1,2 mg-ra, majd a 2. héten napi 1,8 mg-ra emelték.
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia az 1,5 mg dulaglutid esetén 0,12 esemény/betegév, a
liraglutid esetén 0,29 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát egy esetben sem figyeltek meg.
Kombinációs kezelés metforminnal és szulfonilureával
Egy 78 hetes, aktív kontrollos vizsgálatban a dulaglutidot glargin inzulinnal hasonlították össze,
mindkettőnél metformin és szulfonilurea háttérterápia mellett. Az 52. héten a Trulicity 1,5 mg jobban
csökkentette a HbA1c-szintet, mint a glargin inzulin, és ez a hatás a 78. hétig megmaradt. A Trulicity
0,75 mg nem volt rosszabb (non-inferior volt) a glargin inzulinhoz képest a HbA1c-szint csökkentését
illetően. A Trulicity 1,5 mg kezeléssel a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a HbA1c
célértékeket (<7,0% vagy ?6,5%) az 52. és a 78. héten, mint glargin inzulinnal.
5. táblázat Egy 78 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát glargin inzulinnal összehasonlító
vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0%
(%)
?6,5%
(%)
(mmol/l) (kg)
52 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=273)
8,18 -1,08††
53,2#M#M
27,0#M#M
-1,50 -1,87#M#M
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=272)
8,13 -0,76†
37,1 22,5#M
-0,87#M#M
-1,33#M#M
glargin inzulin+
naponta egyszer
(n=262)
8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44
78 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=273)
8,18 -0,90††
49,0#M#M
28,1#M#M
-1,10#M
-1,96#M#M
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=272)
8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58#M#M
-1,54#M#M
glargin inzulin+
naponta egyszer
(n=262)
8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28
† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a non-inferioritásra vonatkozóan; †† a
multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025, a dulaglutid glargin inzulinnal szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
#M
p<0,05,
#M#M
p<0,001 dulaglutid kezelési csoport glargin inzulinnal összehasonlítva
+
A glargin inzulin dózisait egy algoritmussal korrigálták, melyben az éhomi plazma glükózszint
célérték <5,6 mmol/l volt
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén
1,67 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 1,67 esemény/betegév és a glargin inzulin esetén
3,02 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát két esetben figyeltek meg az 1,5 mg dulaglutid
alkalmazásakor és két esetben a glargin inzulin esetén.
Kombinációs kezelés szulfonilureával
A szulfonilureához kiegészítő kezelésként adott dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát egy
24 hetes placebo-kontrollos vizsgálat során vizsgálták. A glimepiriddel kombinációban alkalmazott
Trulicity 1,5 mg a HbA1c értékének statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a
glimepiridhez adott placebóhoz képest a 24. héten. A Trulicity 1,5 mg esetében a betegek
szignifikánsan nagyobb arányban érték el a HbA1c <7,0%-os, illetve ?6,5%-os célértékeit a 24. héten.
6. táblázat Egy 24 hetes, glimepirid kiegészítéseként adott dulaglutiddal végzett placebo-kontrollos
vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0%
(%)
?6,5%
(%)
(mmol/l) (%)
24 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=239)
8,39 -1,38‡‡
55,3‡‡
40,0**
-1,70‡‡
-0,91
placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24
‡‡
p<0,001 a dulaglutid placebóval szembeni szuperioritására vonatkozóan, általános elsőfajú hibára
kontrollálva
**
p<0,001 dulaglutid kezelési csoport a placebóhoz hasonlítva
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén
0,90 esemény/betegév, placebo esetén 0,04 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát sem a
dulaglutid, sem a placebo esetén nem figyeltek meg.
Kombinációs kezelés SGLT2-gátlóval, metforminnal vagy anélkül
A nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT2)-gátló terápiához kiegészítő kezelésként adott dulaglutid
(96% metforminnal és 4% anélkül) biztonságosságát és hatásosságát egy 24 hetes, placebo-kontrollos
vizsgálat során értékelték. Az SGLT2-gátló kezeléssel kombinációban alkalmazott 0,75 mg Trulicity
vagy 1,5 mg Trulicity a HbA1c értékének statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte az
SGLT2-gátló kezeléssel kombinált placebóhoz képest a 24. héten. A betegek mind a 0,75 mg
Trulicity, mind pedig az 1,5 mg Trulicity esetében szignifikánsan nagyobb arányban érték el a HbA1c
<7,0%-os, illetve ?6,5%-os célértéket a 24. héten, mint a placebo esetén.
7. táblázat Egy 24 hetes, az SGLT2-gátló kezelés kiegészítéseként adott dulaglutiddal végzett,
placebo-kontrollos vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0%^
(%)
?6,5% (%) (mmol/l) (kg)
24 hét
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=141)
8,05 -1,19‡‡
58,8‡‡
38,9**
-1,44 -2,6
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=142)
8,04 -1,33‡‡
67,4‡‡
50,8**
-1,77 -3,1
placebo (n=140) 8,05 -0,51 31,2 14,6 -0,29 -2,3
‡‡
p<0,001 a dulaglutid placebóval szembeni szuperioritására vonatkozóan, általános elsőfajú hibára
kontrollálva
**
p<0,001 dulaglutid kezelési csoport esetén, a placebóhoz képest
^ Azokat a betegeket, akiket a 24. hét előtt kivontak a randomizált kezelésből, úgy értékelték, mint
akik nem érték el a célértéket
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága a 0,75 mg dulaglutid esetén
0,15 esemény/betegév, az 1,5 mg dulaglutid esetén 0,16 esemény/betegév, placebo esetén pedig
0,12 esemény/betegév volt. Egy, 0,75 mg dulaglutid és SGLT2-gátló kombinációval kezelt betegnél
számoltak be súlyos hypoglykaemiáról, ilyet sem az 1,5 mg dulaglutid, sem a placebo esetén nem
figyeltek meg.
Kombinációs kezelés metforminnal és pioglitazonnal
Egy placebo és aktív kontrollos (exenatid napi kétszer), mindegyik esetben metforminnal és
pioglitazonnal kombinációban végzett vizsgálatban a Trulicity 1,5 mg és 0,75 mg jobban csökkentette
a HbA1c-t, mint a placebo és az exenatid, ezzel együtt a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte
el a HbA1c célértékeket (<7,0% és ?6,5%).
8. táblázat Egy 52 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát az exenatiddal összehasonlító
vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0%
(%)
?6,5%
(%)
(mmol/l) (kg)
26 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=279)
8,10 -1,51‡‡,
††
78,2**,#M#M
62,7**,#M#M
-2,36**,#M#M
-1,30**
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=280)
8,05 -1,30‡‡/
††
65,8**/#M#M
53,2**/#M#M
-1,90**/#M#M
0,20
*/#M#M
placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24
10 µg exenatid+
naponta kétszer
(n=276)
8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07
52 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=279)
8,10 -1,36††
70,8#M#M
57,2#M#M
-2,04#M#M
-1,10
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=280)
8,05 -1,07††
59,1#M
48,3#M#M
-1,58#M
0,44#M
10 µg exenatid+
naponta kétszer
(n=276)
8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80
†† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a dulaglutid exenatiddal szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
‡‡ a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,001 a dulaglutid placebóval szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
* p<0,05, ** p<0,001 a dulaglutid kezelési csoport a placebóval összehasonlítva
#M
p<0,05,
#M#M
p<0,001 a dulaglutid kezelési csoport az exenatiddal összehasonlítva
+
Az exenatid adagja napi 2-szer 5 µg volt az első 4 héten, majd napi 2-szer 10 µg
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén
0,19 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 0,14 esemény/betegév, míg a napi kétszeri
exenatid esetén 0,75 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát egyetlen esetben sem figyeltek
meg a dulaglutid alkalmazásakor és két esetben észleltek hypoglykaemiát a napi kétszeri exenatid
alkalmazásakor.
Kombinációs kezelés titrált bázisinzulinnal, metforminnal vagy anélkül
Egy 28 hetes placebo-kontrollos vizsgálat során a titrált glargin bázisinzulin kiegészítéseként adott
Trulicity 1,5 mg-ot, illetve placebót hasonlították össze (88% metforminnal, 12% metformin nélkül),
hogy a glykaemiás kontrollra és a biztonságosságra gyakorolt hatását értékeljék. A glargin inzulin
dózis optimalizálása érdekében mindkét csoport tagjainál az éhomi szérum glükózszintet <5,6 mmol/l
célértékre titrálták. A glargin inzulin átlagos kiindulási dózisa napi 37 egység volt a placebóval, és
napi 41 egység a Trulicity 1,5 mg-mal kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a HbA1c
értéke <8,0% volt, a kiindulási glargin inzulin dózisát 20%-kal csökkentették. A 28 hetes kezelési
periódus végén az adag 65 egység/nap volt a placebóval, illetve 51 egység/nap a Trulicity 1,5 mg-mal
kezelt betegeknél. A 28. hétre a Trulicity 1,5 mg-mal történő heti egyszeri kezelés a HbA1c
statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a placebóhoz képest, illetve a betegek
szignifikánsan magasabb arányban érték el a HbA1c <7,0%-os, illetve ?6,5%-os célértékeit
(9. táblázat).
9. táblázat Egy 28 hetes, titrált glargin inzulin kiegészítéseként adott dulaglutidot és placebót
összehasonlító vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0%
(%)
?6,5%
(%)
(mmol/l) (%)
28 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer, és
glargin inzulin
(n=150)
8,41 -1,44‡‡
66,7‡‡
50,0**
-2,48‡‡
-1,91‡‡
placebo hetente
egyszer, és glargin
inzulin (n=150)
8,32 -0,67 33,3 16,7 -1,55 0,50
‡‡
p<0,001 a dulaglutid placebóval szembeni szuperioritására vonatkozóan, általános elsőfajú hibára
kontrollálva
**
p<0,001 dulaglutid kezelési csoport a placebóhoz hasonlítva
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid és glargin inzulin
esetén 3,38 esemény/betegév, míg a placebó és glargin inzulin esetén 4,38 esemény/betegév volt.
Súlyos hypoglykaemiát az 1,5 mg dulaglutid glargin inzulinnal kombinációban történő alkalmazásakor
egy beteg esetén jelentettek, míg a placebóval történő alkalmazáskor egyetlen esetben sem.
Kombinációs kezelés prandiális inzulinnal, metforminnal vagy anélkül
Ebben a vizsgálatban a vizsgálat megkezdése előtt a napi 1 vagy 2 inzulin injekciót alkalmazó betegek
abbahagyták a vizsgálat előtti inzulin-kezelésüket, és heti egyszeri dulaglutid- vagy napi egyszeri
glargin inzulin-kezelésre randomizálták őket. Mindkét terápiát prandiális inzulinnal (napi háromszor
lispro inzulin) kombinálták, metforminnal vagy anélkül. A 26. héten az 1,5 mg-os és a 0,75 mg-os
Trulicity is jobban csökkentette a HbA1c szintet, mint a glargin inzulin, és ez a hatás az 52. hétig
megmaradt. A betegek nagyobb százalékban érték el a HbA1c célértékeket (<7,0% vagy ?6,5%) a
26. héten és a <7,0% HbA1c célértéket az 52. héten, mint glargin inzulinnal.
10. táblázat Egy 52 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát a glargin inzulinnal összehasonlító
vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <7,0%
(%)
?6,5%
(%)
(mmol/l) (kg)
26 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=295)
8,46 -1,64††
67,6#M
48,0#M
-0,27#M#M
-0,87#M#M
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=293)
8,40 -1,59††
69,0#M
43,0 0,22#M#M
0,18#M#M
glargin inzulin+
naponta egyszer
(n=296)
8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33
52 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=295)
8,46 -1,48††
58,5#M
36,7 0,08#M#M
-0,35#M#M
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=293)
8,40 -1,42††
56,3 34,7 0,41#M#M
0,86#M#M
glargin inzulin+
naponta egyszer
(n=296)
8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89
††
a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a dulaglutid glargin inzulinnal szembeni
szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva
#M
p<0,05,
#M#M
p<0,001 dulaglutid kezelési csoport a glargin inzulinnal összehasonlítva
+
A glargin inzulin dózisait egy algoritmussal korrigálták, melyben az éhomi plazma glükózszint
célérték <5,6 mmol/l volt
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén
31,06 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 35,66 esemény/betegév, a glargin inzulin esetén
40,95 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát az 1,5 mg dulaglutid esetén tíz, a 0,75 mg
dulaglutid esetén hét, a glargin inzulin esetén pedig tizenöt esetben jelentettek.
Éhomi vércukorszint
A dulaglutid-kezelés az éhomi vércukorszint szignifikáns csökkenését eredményezte a kiindulási
értékhez képest. Az éhomi vércukorszintre kifejtett hatás jelentős része a 2. hétre kialakult. Az éhomi
vércukorszint javulása fennmaradt a leghosszabb, 104 hetes vizsgálat ideje alatt is.
Posztprandiális vércukorszint
A dulaglutid-kezelés az átlagos posztprandiális vércukorszint szignifikáns csökkenését eredményezte a
kiindulási értékhez képest (a kiindulási időponttól az elsődleges időpontig a
csökkenés -1,95 mmol/l – -4,23 mmol/l).
Béta-sejt-működés
A dulaglutiddal végzett klinikai vizsgálatok fokozott béta-sejt-működésre utaltak, melyet
homeosztázis modell-elemzéssel mértek (HOMA2-%B). A béta-sejt-működésre kifejtett hatás
fennmaradt a leghosszabb, 104 hetes vizsgálat ideje alatt is.
Testtömeg
A Trulicity 1,5 mg-mal végzett kezelés tartós testtömeg-csökkenéssel járt a vizsgálatok ideje alatt (a
kiindulási értéktől a záró időpontig -0,35 – -2,90 kg). A Trulicity 0,75 mg alkalmazása mellett a
testtömeg változása 0,86 kg-tól -2,63 kg-ig terjedt. A testtömeg-csökkenés a dulaglutiddal kezelt 20
betegeknél független volt a hányingertől, bár a csökkenés számszerűleg nagyobb volt abban a
csoportban, ahol jelentkezett hányinger.
Beteg által jelentett kimenetelek
A dulaglutid alkalmazásakor szignifikánsan javult összességében a kezeléssel kapcsolatos elégedettség
a napi kétszeri exenatidhoz képest. Szignifikánsan alacsonyabb volt továbbá az észlelt hyper- és
hypoglykaemia gyakorisága a napi kétszeri exenatidhoz képest.
Vérnyomás
A dulaglutid vérnyomásra kifejtett hatását, amit ambuláns vérnyomás monitorozással (ABPM =
Ambulatory Blood Pressure Monitoring) értékeltek 755, 2-es típusú cukorbeteg bevonásával végzett
vizsgálatban. A dulaglutid-kezelés a szisztolés vérnyomás csökkenését (-2,8 Hgmm különbség a
placebóhoz képest) eredményezte a 16. héten. Nem volt különbség a diasztolés vérnyomás
tekintetében. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást illetően hasonló eredményeket mértek a vizsgálat
záró időpontjában, a 26. héten.
Szív- és érrendszeri értékelés
II. és III. fázisú vizsgálatok metaanalízise
A II. és III. fázisú regisztrációs vizsgálatok egyik metaanalízise során összesen 51 beteg (dulaglutid:
26 [n=3885]; összes komparátor: 25 [n=2125]) szenvedett el legalább egy cardiovascularis (CV)
eseményt (CV halálozás, nem halálos myocardialis infarctus (MI) vagy stroke, illetve instabil angina
miatti kórházi kezelés). Az eredmények azt mutatták, hogy a dulaglutid-kezelés nem növelte a CV
kockázatot a kontroll kezelésekhez képest (HR: 0,57; CI: [0,30 - 1,10]).
Cardiovascularis végpontú vizsgálat
A Trulicity-vel végzett hosszú távú, cardiovascularis végpontú vizsgálat egy placebokontrollos, kettős
vak klinikai vizsgálat volt. A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket véletlenszerűen vagy 1,5 mg
Trulicity- (4949 beteg) vagy placebo-kezelésre (4952 beteg) randomizálták, mindkét esetben a 2-es
típusú diabetes kezelésére alkalmazott standard terápia kiegészítéseként alkalmazva (a 0,75 mg-os
dózist nem alkalmazták ebben a vizsgálatban). A vizsgálati követési idejének medián értéke 5,4 év
volt.
Az átlagéletkor 66,2 év volt, az átlagos testtömeg index 32,3 kg/m2, és a betegek 46,3%-a volt nő.
3114 (31,5%) beteg esetében állt fenn igazolt cardiovascularis (CV) betegség. A kiindulási HbA1c
medián értéke 7,2% volt. A Trulicity kezelési karon ?65 éves betegek (n = 2619), valamint ?75 éves
betegek (n = 484), illetve enyhe (n = 2435), közepesen súlyos (n = 1031 vagy súlyos (n = 50)
vesekárosodásban szenvedő betegek is voltak.
Az elsődleges végpont a randomizálástól bármely, jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény
(MACE, major adverse cardiovascular event) - CV halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis
infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke - első bekövetkezéséig eltelt idő volt. A Trulicity
szuperior volt a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események megelőzésében a placebóhoz képest
(1. ábra). Amint az a 2. ábrán is látható, a MACE csökkenésehez annak minden egyes komponense
hozzájárult.
1. ábra Kaplan-Meier görbe az összetett végpont, azaz a CV halálozás, a nem halálos kimenetelű
myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke első bekövetkezéséig eltelt időről a
dulaglutiddal végzett, hosszú távú, cardiovascularis végpontú vizsgálatban
2. ábra Fasor-ábra az alábbiak elemzéseiről: a cardiovascularis események egyes típusai, a bármilyen
okból bekövetkező halálozás, valamint a hatás konzisztenciája az alcsoportokban az elsődleges
végpont tekintetében
A standard terápia kiegészítéseként alkalmazott Trulicity mellett a HbA1c szintjének jelentős és tartós
csökkenését figyelték meg a placebóhoz képest a kiindulástól a 60. hónapig (-0,29% vs. 0,22%;
becsült kezelésbeli különbség -0,51% [-0,57; -0,45]; p < 0,001). A Trulicity-csoportban jelentősen
kevesebb beteg szorult további vércukorszint-szabályozó beavatkozásra a placebóval kezelt
betegekhez képest (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p < 0,001).
4,5 mg, 3 mg és 1,5 mg dulaglutid-kezelés metforminnal kombinációban
Egy 52 hetes vizsgálatban a metforminhoz kiegészítő kezelésként hetente egyszer alkalmazott 3 mg és
4,5 mg dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát a hetente egyszer alkalmazott 1,5 mg dulaglutiddal
összehasonlítva vizsgálták. A 36. héten mind a 3 mg, mind pedig a 4,5 mg Trulicity is jobban
csökkentette a HbA1c szintet és a testtömeget, mint az 1,5 mg Trulicity. A 3 mg és a 4,5 mg Trulicity
dózisok esetén a betegek nagyobb hányada érte el a <7,0% vagy ?6,5% HbA1c célértékeket a
36. héten. A kiinduláshoz képest ?5% testtömeg-csökkenést elérő betegek aránya az 1,5 mg Trulicity
esetén 31%, a 3 mg esetén 40% és a 4,5 mg esetén 49% volt. Ezek a hatások egészen az 52. hétig
megmaradtak.
11. táblázat Egy aktív kontrollos, a dulaglutid három dózisát összehasonlító vizsgálat eredményei
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c célértéket
elérő betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) ?7,0 %
(%)
?6,5 %
(%)
(mmol/l) (kg)
36 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=612)
8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1
3 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=616)
8,63 -1,71#M
64,7#M
48,4‡‡
-2,66 -4,0#M
4,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=614)
8,64 -1,87#M#M
71,5#M
51,7‡‡
-2,90#M
-4,7#M#M
52 hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=612)
8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5
3 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=616)
8,63 -1,71‡
65,4‡
49,2‡
-2,70‡
-4,3‡
4,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=614)
8,64 -1,83‡‡
71,7‡‡
51,3‡‡
-2,92‡‡
-5,0‡‡
#M
p<0,05,
#M#M
p<0,001 az 1,5 mg dulaglutiddal szembeni szuperioritásra vonatkozóan, igazított p-értékek
általános elsőfajú hibára kontrollálva
‡
p<0,05,
‡‡
p<0,001 1,5 mg dulaglitiddal összehasonlítva.
Az eredmények a kezelés alatti hatásra vonatkoznak (az analízis ismételt méréses kevert modellen és
longitudinális logisztikus regresszión alapszik).
3. ábra A HbA1c (%) és a testtömeg (kg) átlagos változása a kiindulástól az 52. hétig
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulási gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén
0,07 esemény/betegév, a 3 mg dulaglutid esetén 0,05 esemény/betegév, a 4,5 mg dulaglutid esetén
0,07 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát az 1,5 mg dulaglutid esetén egy betegnél
jelentettek, a 3 mg dulaglutid esetén nem jelentettek, a 4,5 mg dulaglutid esetén pedig egy betegnél
jelentettek.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazás
Egy 52 hetes vizsgálatban a prandiális lispro inzulin kiegészítéseként adott 1,5 mg és 0,75 mg
Trulicity-t a titrált glargin inzulinnal hasonlították össze, hogy közepesen súlyos vagy súlyos, krónikus
vesebetegségben (eGFR [CKD-EPI szerint] <60 és ?15 ml/perc/1,73 m2
) szenvedő betegeknél a
glykaemiás kontrollra és a biztonságosságra gyakorolt hatást értékeljék. A betegek a randomizációval
abbahagyták a vizsgálat előtti inzulin-kezelésüket. A vizsgálat kezdetén a teljes átlagos eGFR
38 ml/perc/1,73 m2
volt, a betegek 30%-ának eGFR értéke <30 ml/perc/1,73 m2
volt.
A 26. héten sem az 1,5 mg Trulicity, sem a 0,75 mg Trulicity nem volt rosszabb (non-inferior volt) a
glargin inzulinhoz képest a HbA1c-szint csökkentését illetően, és ez a hatás az 52. hétig megmaradt.
Mindkét dulaglutid dózissal, valamint a glargin inzulinnal a betegek egyaránt hasonló százalékban
érték el a <8,0% HbA1c célértékeket a 26. héten és az 52. héten.
12. táblázat Egy 52 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát a glargin inzulinnal összehasonlító
vizsgálat eredményei (közepesen súlyos vagy súlyos, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél)
Kiindulási
HbA1c
HbA1c
átlagos
változása
HbA1c
célértéket
elérő
betegek
Éhomi
vércukorszint
változása
Testtömeg
változása
(%) (%) <8,0% (%) (mmol/l) (kg)
26. hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=192)
8,60 -1,19†
78,3 1,28#M#M
-2,81#M#M
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=190)
8,58 -1,12†
72,6 0,98#M#M
-2,02#M#M
glargin inzulin+
naponta egyszer
(n=194)
8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11
52. hét
1,5 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=192)
8,60 -1,10†
69,1 1,57#M#M
-2,66#M#M
0,75 mg dulaglutid
hetente egyszer
(n=190)
8,58 -1,10†
69,5 1,15#M#M
-1,71#M#M
glargin inzulin +
naponta egyszer
(n=194)
8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57
†
egyoldalas p-érték <0,025 a dulaglutid glargin inzulinnal szembeni non-inferioritására vonatkozóan
#M#M
p<0,001 dulaglutid kezelési csoport a glargin inzulinnal összehasonlítva
+
A glargin inzulin dózisait egy algoritmussal korrigálták, melyben az éhomi plazma glükózszint
célérték ?8,3 mmol/l volt.
A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulási gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén
4,44 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 4,34 esemény/betegév és a glargin inzulin esetén
9,62 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát az 1,5 mg dulaglutid esetén nem jelentettek, a
0,75 mg dulaglutid esetén hat, glargin inzulin esetén tizenhét esetben jelentettek. A dulaglutid
biztonságossági profilja vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt a többi, dulaglutiddal
végzett klinikai vizsgálatban megfigyeltekhez.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedé
