Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyógyszeres körömlakk. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A gyógyszeres körömlakk 78,22 mg terbinafinnak megfelelő terbinafin-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: A gyógyszeres körömlakk 616 mg (96 százalékos) etanolt tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása etanol (96%-os) hidroxipropil-kitozán tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A körmök dermatophytonok és/vagy más, terbinafinra érzékeny gombák által okozott enyhe, közepesen súlyos gombafertőzése. Az Exoterbyn felnőttek számára javallott. Figyelembe kell venni a gombaellenes szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A gyógyszeres körömlakk a kéz- és lábkörmök kezelésére szolgál. Adagolás A kezdeti 4 hetes, mindennapos kezelést követően az Exoterbyn-t hetente egyszer kell felvinni az érintett körmökre. A kezelés időtartama a kézkörmök esetében általában körülbelül 6 hónap, míg a lábkörmöknél körülbelül 9-12 hónap. Megfontolandó kiegészítő orális terápia azokban az esetekben, amikor nem megfelelő a lokális kezelésre adott válasz a kezelési időszak végén, továbbá súlyos körömfertőzésben, amikor egy vagy több kéz- és/vagy lábköröm és/vagy a mátrix is érintett. Ezekben a helyzetekben orvosi tanácsot kell kérni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az Exoterbyn biztonságosságát és hatásosságát 2 év és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó, rendelkezésre álló adatok a 4.8 és 5.1 pontokban kerülnek ismertetésre. Az alkalmazás módja Kizárólag külsőleges használatra (a körmökön történő alkalmazásra). Az Exoterbyn felvitele előtt el kell távolítani minden körömlakkot és egyéb kozmetikai készítményt a körmökről és a közvetlen környezetükben lévő bőrről. Az érintett területeket alaposan meg kell tisztítani és meg kell szárítani. Az applikátorral vékony rétegben kell felvinni az Exoterbyn-t az érintett körmök teljes felszínére, valamint egy 5 mm-es sávban a környező bőrre, és ha lehetséges a szabad körömszél alá, valamint a köröm alatti bőrre is. Körülbelül 30 másodpercet kell várni, amíg a lakk teljesen megszárad. A kezelt körmöket legalább 6 órán keresztül nem szabad lemosni vagy nedvességnek kitenni. Ennek megfelelően a gyógyszer felvitele este, lefekvés előtt és zuhanyozás vagy fürdés után ajánlott. Ezt követően a szokásos higiénés gyakorlatot lehet követni. Az Exoterbyn eltávolításához nincs szükség semmilyen oldószerre vagy recés eszközre (pl. körömreszelőre). Elegendő vízzel alaposan lemosni a körmöket. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az összes, az onychomycosis lokális kezelésére alkalmazott készítményhez hasonlóan itt is megfontolandó a szisztémás kiegészítő terápia azokban az esetekben, amikor 3 vagy több köröm érintett, a körömlemez több mint felén jelentkezik elváltozás, vagy a körömmátrix is érintett, továbbá, ha olyan hajlamosító tényezők vannak jelen, mint a diabetes és immunrendszeri betegségek. A terápia eredményességét befolyásolhatja a betegség jelenlétének időtartama, a körömlemez érintettségének mértéke és a körömvastagság. Az Exoterbyn kizárólag külsőleg alkalmazható. Azoknak a betegeknek, akiknek kórtörténetében diabetes, immunrendszeri betegség, perifériás vascularis betegség, sérült, fájdalmas vagy súlyosan károsodott körmök, olyan bőrbetegségek, mint pl. a psoriasis, vagy más, krónikus bőrbetegségek és sárga köröm szindróma (alsó végtagi oedema, légzési nehézség és a körmök sárga elszíneződése) szerepelnek, orvosi tanácsot kell kérniük a kezelés megkezdése előtt. El kell kerülni, hogy az érintett területeken kívül a lakk bármely más testrésszel érintkezésbe kerüljön, mielőtt teljesen meg nem szárad. Irritáció előfordulhat, ha a lakk véletlenül a szembe vagy a nyálkahártyára jut. Amennyiben véletlenül ezekre a területekre kerül, folyó vízzel alaposan le kell öblíteni. Nem vizsgálták, hogy a körömlakk vagy egyéb, körömápolásra szolgáló kozmetikum miként befolyásolja az Exoterbyn hatásosságát. Gyermekek és serdülők Az Exoterbyn-t nem szabad gyermekeknél, és 18 éves kor alatti serdülőknél alkalmazni, mivel erre a korcsoportra vonatkozóan nincsenek klinikai tapasztalatok. Ez a készítmény 616 mg alkoholt (etanol) tartalmaz milliliterenként. Sérült bőrfelületen égő érzést okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Exoterbyn nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az alkalmazás módjából adódóan a túladagolás nagyon valószínűtlen. Az Exoterbyn lokális felvitelét követően nem várható a túladagolás szisztémás jeleinek kialakulása. Amennyiben a gyógyszert véletlenül lenyelik, megfelelő tüneti kezelést kell indítani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor, a javasolt módon történő felvitel után a terbinafin szisztémás biohasznosulását elhanyagolhatónak tartják (lásd 5.2 pont), ezért szisztémás interakciók nem várhatók. Az érintett területeken nem szabad más gyógyszereket alkalmazni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Felnőttek Az Exoterbyn biztonságossági profilja felnőtteknél 2, enyhe és közepesen súlyos onychomycosisban szenvedő betegekkel végzett, randomizált, kettős vak, vivőanyag-kontrollos vizsgálatból (PM1331 és PM0731) származó, összevont adatokon alapul. Összesen 556 beteget kezeltek Exoterbyn-nel az ajánlott adagolás szerint, 454 beteget pedig a vivőanyaggal. A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás az alkalmazás helyén jelentkező erythema (0,9% az Exoterbyn-karon; a vivőanyag-karon nem jelentették erythema eseteit). Az erythema minden esetben enyhe és átmeneti volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat összefoglalja azokat a mellékhatásokat, amelyekről az onychomycosisban szenvedő, Exoterbyn-nel kezelt betegek beszámoltak. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Az onychomycosisban szenvedő, Exoterbyn-nel kezelt betegeknél jelentkező mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori erythema, bőrirritáció Gyermekek és serdülők Az Exoterbyn biztonságosságát 20, enyhe és közepesen súlyos onychomycosisban szenvedő, 2-17 éves kor közötti gyermek, illetve serdülő betegnél vizsgálták, akik egy nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (PM Ped-004) vettek részt. A gyermek és serdülő betegeknél leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás az alkalmazás helyére lokalizálódó bőrirritáció volt, amit tizenhat, 2 - 11 éves korú gyermek közül 3-nál (18,8%) tapasztaltak. A négy, 12 - 17 év közötti gyermeknél és serdülőnél nem jelentettek nemkívánatos eseményeket. Gyermekeknél a bőrirritáció esetei enyhék és átmenetiek voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Gombaellenes szerek bőrgyógyászati alkalmazásra; egyéb, lokális alkalmazású gombaellenes szerek. ATC kód: D01AE15 Hatásmechanizmus Az Exoterbyn a terbinafin egy eredeti, szabadalmaztatott gyógyszerformája, amelyben hidroxipropil-kitozán juttatja a hatóanyagot a körmökre. A terbinafin egy gombás fertőzés elleni, széles hatásspektrumú allilamin-származék, amely hatékony a dermatophytonok, mint a Trichophyton (pl. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis, és Epidermophyton floccosum által okozott gombás fertőzésekben. A terbinafin már alacsony koncentrációban fungicid hatású a dermatophytonokkal és penészgombákkal szemben. Sarjadzógombák elleni aktivitása - a fajtól függően - fungicid (pl. Pityrosporum orbiculare, más néven Malassezia furfur) vagy fungisztatikus. A terbinafin specifikusan a gombák szterol-bioszintézisének korai fázisát gátolja. Ez az ergoszterol hiányához, valamint a szkvalének intracelluláris felhalmozódásához vezet, ami a gombasejtek pusztulását okozza. A terbinafin a szkvalén-epoxidázt gátolja a gomba sejtmembránjában. A szkvalén-epoxidáz enzim nem kapcsolódik a citokróm P450-rendszerhez. A terbinafin nem befolyásolja a hormonok és egyéb vegyületek metabolizmusát. A klinikai vizsgálatokból származó információk: Klinikai hatásosság Felnőtt populáció PM1331 vizsgálat Enyhe vagy közepesen súlyos onychomycosis: Az PM1331 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, vivőanyag- és aktív referencia-kontrollos, III. fázisú vizsgálat, az Exoterbyn-kezelést hasonlította össze az aktív referenciaként alkalmazott lokális vivőanyaggal, valamint 5%-os amorolfinnal. Az Exoterbyn-t vagy a vivőanyagot az első 4 héten át naponta egyszer, majd további 44 hétig hetente egyszer, összességében tehát 48 héten keresztül alkalmazták. Az amorolfint 48 héten keresztül, hetente egyszer alkalmazták, és eltérő termékkarakterisztikája, valamint eltávolításának módja miatt nyílt elrendezésben vizsgálták. Összesen 953 beteget randomizáltak és láttak el vizsgálati gyógyszerrel (beválasztás szerinti populáció): 406 beteg került az Exoterbyn-karra, 410 a vivőanyag karra, és 137 az aktív referencia anyag (5%-os amorolfin) karra. A hatásossági végpontokat az utánkövetés végén (60. hét) értékelték. Minden értékelést egy kijelölt nagylábujj körmön végeztek el. A hatásossági végpontok közé az alábbiak tartoztak: * Teljes gyógyulási arány: Ez negatív KOH mikroszkópos eredményből, negatív dermatophyta tenyésztésből és reziduális klinikai tünet hiányából (a köröm teljesen tiszta) tevődött össze. * Válaszadók aránya: Ez negatív KOH mikroszkópos eredményből, negatív dermatophyta tenyésztésből és ? 10%-os reziduális érintettségből tevődött össze. * Mikológiai gyógyulási arány: Ez negatív KOH mikroszkópos eredményből, és negatív dermatophyta tenyésztésből tevődött össze. A 2. táblázat az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontokat foglalja össze. 2. táblázat: PM1331: Elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontok a 60. héten (ITT populáció) Végpont Exoterbyn (N = 406) Vivőanyag (N = 410) Amorolfin (N = 137) Esélyhányados (95%-os CI) Exoterbyn vs. vivőanyag Exoterbyn vs. amorolfin Teljes gyógyulási arány 5,67% 2,20% 2,92% 2,68 (1,22; 5,86)* 2,00 (0,68; 5,88) Kezelésre reagálók aránya 6,65% 3,41% 3,65% 2,02 (1,04; 3,90)* 1,88 (0,71; 4,98) Mikológiai gyógyulási arány 20,44% 12,20% 18,98% 1,85 (1,26; 2,71)** 1,10 (0,67; 1,79) CI = konfidencia intervallum; ITT = beválasztás szerinti (Intent-to-treat). Logisztikus regresszió modell, amibe beletartozik a kezelésre vonatkozó faktor (a kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján [last observation carried forward] végzett elemzés). * p < 0,05, ** p<0,025 Gyermekek és serdülők Az Exoterbyn biztonságosságát és hatásosságát 2 éves kor alatti gyermekeknél nem állapították meg. A 2-17 éves korcsoportra vonatkozóan az Exoterbyn tolerálhatóságát és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, 20 gyermekgyógyászati betegnél (16 gyermek 2-11 éves kor közötti, 4 serdülő pedig 12-17 éves kor közötti volt), akik a lábujj körmök enyhe és közepesen súlyos onychomycosisában szenvedtek (PM Ped-004 vizsgálat). Az elsődleges végpont a lokális tolerálhatóság volt az alkalmazás helyén, a vizsgálat teljes ideje alatt. A teljes kezelési időszak alatt 3 gyermeknél 6 esetben fordult elő enyhe bőrirritáció. A bőrirritációs események rendeződtek és nem vezettek a kezelés leállításához. A hatásosság tekintetében, 12 gyermekből 2 (16,7%) és 4 serdülőből 2 (50%) ért el teljes gyógyulást az utánkövetés során (ITT populáció). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A terbinafin gyógyszeres körömlakk kimutatottan jól áthatol a keratinon. Azzal, hogy fungicid koncentrációt ér el a fertőzés helyén, a hatóanyag gátolja a szkvalén-epoxidázt, aminek eredménye a fungisztatikus és fungicid hatás (lásd 5.1 pont). Mivel lokális alkalmazáskor csupán korlátozott nagyságú területet szabad kezelni, az Exoterbyn-kezelést követően a szisztémás keringésbe jutó terbinafin mennyisége elhanyagolható. Dinamikus egyensúlyi állapotban (± standard deviáció [SD]) a terbinafin átlagos plazmakoncentrációja az Exoterbyn hetente egyszeri alkalmazása után (197 ± 134 pg/ml) több mint 3 nagyságrenddel kisebb, mint ami a terbinafin orális alkalmazását követően mérhető. Az Exoterbyn tartós (legfeljebb 52 hét) alkalmazását követően semmi nem utalt a gyógyszer szervezetben történő felhalmozódására. Az Exoterbyn hetente egyszeri alkalmazása után (9245 ± 6325 mikrogramm/g), dinamikus egyensúlyi állapotban (± SD) az átlagos terbinafin-koncentráció a körömben több mint 3 nagyságrenddel nagyobb (legfeljebb 11 000-szeres) volt, mint ami a terbinafin orális alkalmazását követően elérhető (1,01 mikrogramm/g). Az Exoterbyn lokális alkalmazása mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban a körömben a koncentráció szintén nagyságrendekkel volt magasabb, mint a dermatophytákra vonatkozó minimális gátló koncentráció (minimum inhibitory concentration, MIC) (? 500 000 MIC). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a terbinafin orális alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az Exoterbyn vonatkozó, hozzáférhető preklinikai adatok a bőrt érintő minimális irritációs potenciált mutatnak. Szenzitizációs vizsgálatok kimutatták, hogy az Exoterbyn nem rendelkezik allergén potenciállal. A 10%-os Exoterbyn fototoxikus potenciálját mesterséges napfénnyel vizsgálták, és nem figyeltek meg fototoxikus hatásokat. Állatokkal végzett dermális (szemiokkluzív kötéssel végzett) toxicitás vizsgálatokban nem találtak gyógyszer-indukálta szisztémás hatást a 10%-os vagy 15%-os Exoterbyn esetében, ugyanakkor nem vagy csupán enyhe helyi irritáció (erythema, varasodás, hámlás) jeleit észlelték az alkalmazás helyén. Az Exoterbyn (5%, 10% és 15% terbinafin) mind 4 hetes, mind 9 hónapos, napi, dermális alkalmazása után a terbinafin plazmaszintjei alacsony szisztémás terbinafin-expozíciót jeleztek, kimutatható dózisfüggés nélkül. Környezeti kockázatbecslés vizsgálatok azt igazolták, hogy a terbinafin-hidroklorid kockázatot jelenthet a vízi élőhelyekre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Gyógyszeres körömlakk átlátszó, III-as típusú üvegpalackba töltve, egy alacsony sűrűségű polietilén (LDPE) applikátorral. Az applikátor része egy rövid, LDPE spatula, ami a lecsavarható kupakhoz van rögzítve. A lecsavarható kupak a spatula nyeleként és a palack lezárására is szolgál. Kiszerelések: 3,3 ml, 6,6 ml. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ez a gyógyszer környezeti kockázatot jelenthet (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A készítmény kiszáradásának elkerülése érdekében a palackot tartsa jól lezárva. A fénytől való védelem érdekében a palackot tartsa a dobozában. Ez a gyógyszer gyúlékony. Hőtől és nyílt lángtól távol tartandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Első felbontás után: 6 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23769/01 3,3 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. október 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. február 19. 8 OGYÉI/76341/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terbinafin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek hozzáférhető adatok. Az állatkísérletek nem utalnak semmilyen, a terhességre gyakorolt vagy a magzat egészségét érintő káros hatásokra (lásd 5.3 pont). Az Exoterbyn csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha feltétlenül szükséges. Szoptatás A terbinafin kiválasztódik az anyatejbe. Lokális alkalmazást követően csupán alacsony szisztémás expozíció várható. A terbinafin kizárólag akkor alkalmazható szoptató anyánál, ha a várható előnyök felülmúlják a csecsemőt érintő kockázatot. Továbbá, nem szabad engedni, hogy a csecsemő bármilyen kezelt területtel érintkezésbe kerüljön. Termékenység Állatkísérletekben a terbinafin semmilyen, termékenységre gyakorolt hatását nem tapasztalták (lásd 5.3 pont). | 
