Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A Lenalidomide Stada-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában gyakorlott orvosnak kell felügyelnie.
Az alábbiakban szereplő valamennyi javallatra vonatkozóan:
- A dózist a klinikai és laboratóriumi leletek alapján kell módosítani (lásd 4.4 pont).
- A kezelés során és annak újrakezdésekor dózismódosítás ajánlott a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia, a neutropenia, illetve a lenalidomidnak tulajdonított egyéb, 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezeléséhez.
- Neutropenia esetén mérlegelni kell növekedési faktorok alkalmazását a betegek kezelése során.
- Ha kevesebb, mint 12 óra telt el egy adag kihagyása óta, akkor a beteg még beveheti azt az adagot. Ha több mint 12 óra telt el azóta, hogy a beteg az előírt időben kihagyott egy adagot, akkor ezt a beteg már nem veheti be, hanem a következő napon kell a szokott időben bevennie az esedékes adagot.
Adagolás
Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex (NDMM/newly diagnosed multiple myeloma)
* Lenalidomid és dexametazon kombináció alkalmazása a betegség progressziójáig a transzplantációra nem alkalmas betegeknél
Nem szabad lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az abszolút neutrophil szám (Absolute Neutrophil Count, ANC) 1,0 × 109/l alatti, és/vagy a thrombocytaszám 50 × 109/l alatti érték.
Javasolt dózis
A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján.
A dexametazon javasolt dózisa naponta egyszer 40 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A betegek a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig folytathatják a lenalidomid- és dexametazon-terápiát.
* Dóziscsökkentési lépések
Lenalidomida
Dexametazona
Kezdő dózis
25 mg
40 mg
-1. dózisszint
20 mg
20 mg
-2. dózisszint
15 mg
12 mg
-3. dózisszint
10 mg
8 mg
-4. dózisszint
5 mg
4 mg
-5. dózisszint
2,5 mgb
nem alkalmazható
a A dóziscsökkentés a két készítmény esetében külön-kölön végezhető.
b Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg-os kapszula elérhető.
* Thrombocytopenia
Ha a thrombocytaszám
Javasolt kezelés
leesik 25 × 109/l alá
Állítsa le a lenalidomid-kezelést a ciklus fennmaradó részére.a
visszatér ? 50 × 109/l értékre
Eggyel alacsonyabb dózisszintet alkalmazzon, amikor a következő ciklusban folytatja az adagolást.
a Amennyiben a ciklus 15. napja után dóziskorlátozó toxicitás (DLT/dose limiting toxicity) jelentkezik, a lenalidomid adagolását meg kell szakítani legalább az aktuális 28 napos ciklus fennmaradó részére.
* Abszolút neutrophil szám (Absolute Neutrophil Count, ANC) - neutropenia
Ha az ANC
Javasolt kezelésa
először esik 0,5 × 109/l alá
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
visszatér ? 1 × 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen megfigyelt toxicitás
Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő dózissal, napi egyszeri adagolással.
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg
Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
Hematológiai toxicitás esetén a lenalidomid dózisa akkor vezethető be újra a következő magasabb dózisszintre (a kezdő adagig), ha a csontvelő működése javult (legalább két egymást követő cikluson keresztül nem áll fenn hematológiai toxicitás: ANC ? 1,5 × 109/l, emellett a thrombocytaszám ? 100 × 109/l az új ciklus kezdetén).
* Lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban, majd lenalidomid és dexametazon alkalmazása a betegség progressziójáig, transzplantációra nem alkalmas betegeknél
Kezdő kezelés: lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban
Tilos megkezdeni a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazását, ha az ANC 1,0 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 50 × 109/l alatt van.
A lenalidomid ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 25 mg szájon át mindegyik 21 napos ciklus 1.-14. napján, bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban. A bortezomibot subcutan injekcióban kell beadni (1,3 mg/testfelület m2) hetente kétszer, mindegyik 21 napos ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. A lenalidomiddal együtt alkalmazott gyógyszerek adagjára, adagolási rendjére és dózismódosításaira vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó Alkalmazási előírások 5.1 pontjában.
Legfeljebb nyolc 21 napos kezelési ciklus (24 hetes kezdő kezelés) ajánlott.
Folyamatos kezelés: lenalidomid dexametazonnal kombinációban a betegség progressziójáig
Folytatni kell a naponta egyszer 25 mg lenalidomid szájon át történő alkalmazását dexametazonnal kombinációban az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.
* Dóziscsökkentési lépések
Lenalidomida
Kezdő dózis
25 mg
-1. dózisszint
20 mg
-2. dózisszint
15 mg
-3. dózisszint
10 mg
-4. dózisszint
5 mg
-5. dózisszint
2,5 mgb
a A dóziscsökkentés az összes készítmény esetében egymástól függetlenül végezhető
b Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg-os kapszula elérhető.
* TThrombocytopenia
Ha a thrombocyta szám
Javasolt kezelés
leesik 30 × 109/l alá
visszatér ? 50 × 109/l értékre
Állítsa le a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik
visszatér ? 50 × 109/l értékre
Állítsa le a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
* AAbszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC
Javasolt kezelésa
először esik 0,5 × 109/l alá
visszatér ? 1 × 109/l értékre, és a neutropenia az egyetlen észlelt toxicitás
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő dózis napi egyszeri adagolásával.
Visszatér ? 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg
Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
* A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása, majd ezt követő lenalidomid fenntartó kezelés transzplantációra nem alkalmas betegeknél
Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,5 × 109/l alatt, és/vagy a thrombocytaszám 75 × 109/l alatt van.
Javasolt dózis
A javasolt kezdő dózis naponta egyszer 10 mg per os lenalidomid az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján, legfeljebb 9 cikluson át; 0,18 mg/kg melfalán per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1.-4. napján; 2 mg/kg prednizon per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1.-4. napján. Azokat a betegeket, akik befejezik a 9 ciklust, illetve akiknél intolerancia miatt nem lehet elvégezni a kombinációs kezelést, lenalidomid-monoterápiával kell kezelni a következők szerint: naponta egyszer 10 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján, a betegség progressziójáig adva.
* Dóziscsökkentési lépések
Lenalidomid
Melfalán
Prednizon
Kezdő dózis
10 mga
0,18 mg/kg
2 mg/kg
-1. dózisszint
7,5 mgb
0,14 mg/kg
1 mg/kg
-2. dózisszint
5 mg
0,10 mg/kg
0,5 mg/kg
-3. dózisszint
2,5 mgc
Nem alkalmazható
0,25 mg/kg
a Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
b Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg-os kapszula elérhető.
c Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg-os kapszula elérhető.
* Thrombocytopenia
Ha a thrombocytaszám
Javasolt kezelés
először esik 25 × 109/l alá
visszatér ? 25 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid és a melfalán alkalmazását az -1. dózisszinten.
minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik
visszatér ? 30 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2. vagy -3. dóziszint), napi egyszeri adagolással.
* Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC
Javasolt kezelésa
először esik 0,5 × 109/l alá
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen megfigyelt toxicitás
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő dózissal, napi egyszeri adagolással.
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg
Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
* Lenalidomid fenntartó kezelés autológ őssejt-transzplantáción (ASCT/autologous stem cell transplantation) átesett betegeknél
ASCT-t követően a lenalidomid fenntartó kezelést a vérkép megfelelő rendeződése után kell megkezdeni, azoknál a betegeknél, akiknél nincs igazolható progresszió. Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,0 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocytaszám 75 × 109/l alatti érték.
Javasolt dózis
A lenalidomid javasolt kezdő adagja naponta egyszer 10 mg per os, folyamatosan adagolva (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján) a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig. A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után az adag naponta egyszer per os 15 mg-ra emelhető, amennyiben a beteg tolerálja.
* Dóziscsökkentési lépések
Kezdő dózis (10 mg)
Dózisemelés esetén (15 mg)a
-1. dózisszint
5 mg
10 mg
-2. dózisszint
5 mg (a 28 napos ciklusok 1-21. napján)
5 mg
-3. dózisszint
Nem alkalmazható
5 mg (a 28 napos ciklusok 1-21. napján)
Ne csökkentse az adagot 5 mg alá (a 28 napos ciklusok 1-21. napján)
a A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után a dózis naponta egyszer per os 15 mg-ra emelhető, amennyiben a beteg tolerálja.
* Thrombocytopenia
Ha a thrombocytaszám
Javasolt kezelés
leesik 30 × 109/l alá
visszatér ? 30 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
minden további alkalommal, amikor 30 × 109/l alá esik
visszatér ? 30 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
* Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC
Javasolt kezelésa
leesik 0,5 × 109/l alá
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
a Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a kezelőorvos belátása szerint, a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex
A lenalidomid-kezelést nem szabad elkezdeni, ha az ANC kevesebb, mint 1,0 × 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám kevesebb, mint 75 × 109/l, vagy a csontvelő plazmasejt-infiltrációjától függően a vérlemezkék száma kevesebb mint 30 × 109/l.
Javasolt dózis
A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1.-21. napján. A dexametazon javasolt adagja naponta egyszer, per os alkalmazott 40 mg, a ciklus 1.-4., 9.-12., és 17.-20. napján a kezelés első négy, 28 napos ciklusa alatt, majd ezt követően a 28 napos ciklusok során naponta egyszer 40 mg, a ciklus 1.-4. napján.
A kezelést elrendelő orvosnak a beteg állapotának és a betegség státuszának figyelembe vételével gondosan mérlegelnie kell az alkalmazott dexametazon dózist.
* Dóziscsökkentési lépések
Kezdő dózis
25 mg
-1. dózisszint
15 mg
-2. dózisszint
10 mg
-3. dózisszint
5 mg
Thrombocytopenia
Ha a thrombocytaszám
Javasolt kezelés
először esik 30 × 109/l alá
visszatér ? 30 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid alkalmazását a -1. dózisszinten.
minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
visszatér ? 30 × 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2. vagy -3. dózisszint), napi egyszeri adagolással. Ne alkalmazzon 5 mg-nál kisebb napi adagot.
* Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC
Javasolt kezelésa
először esik 0,5 × 109/l alá
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen megfigyelt toxicitás
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő adaggal, napi egyszeri adagolással.
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg
Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
minden további alkalommal, ha 0,5 ×109/l alá esik
visszatér ? 0,5 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1., -2. vagy -3. dózisszint), napi egyszeri adagolással. Ne alkalmazzon 5 mg alatti napi adagot.
a Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a kezelőorvos belátása szerint, a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
Myelodysplasiás szindrómák (Myelodysplastic syndromes; MDS)
Amennyiben az ANC 0,5 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 25 × 109/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni.
Ajánlott adag
A lenalidomid ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 10 mg per os, az ismétlődő 28 napos ciklusok
1-21. napján.
* Dóziscsökkentési lépések
Kezdő dózis
naponta egyszer 10 mg a 28 napos ciklusok 1-21. napján
-1. dózisszint
naponta egyszer 5,0 mg a 28 napos ciklusok 1-28 napján
-2. dózisszint
naponta egyszer 2,5 mg a 28 napos ciklusok 1-28. napjána
-3. dózisszint
másnaponta egyszer 2,5 mg a 28 napos ciklusok 1-28. napjána
a Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg-os kapszula elérhető.
Thrombocytopenia
Ha a thrombocytaszám
Javasolt kezelés
25 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Legalább 7 nap során legalább 2 alkalommal ? 25 × 109/l - < 50 × 109/l-re rendeződik vagy a thrombocyta szám bármikor ? 50 × 109/l-re rendeződik
Folytassa a lenalidomid-kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinten (-1., -2. vagy -3. dózisszint)
* Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC
Javasolt kezelés
0,5 × 109/l alá esik
? 0,5 × 109/l-re rendeződik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Folytassa a lenalidomid-kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinten (-1., -2. vagy -3. dózisszint)
A lenalidomid abbahagyása
Abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésétől számított 4 hónapon belül nem jelentkezik legalább minor erythroid reakció, amelyet a transzfúziós igény legalább 50%-os csökkenése, vagy - amennyiben a beteg nem részesül transzfúzióban - a hemoglobinszint 1 g/dl-es emelkedése jelez.
Köpenysejtes lymphoma (Mantle cell lymphoma; MCL)
Ajánlott adag
A lenalidomid javasolt kezdő adagja ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg.
* Dóziscsökkentési lépések
Kezdő dózis
25 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-1. dózisszint
20 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponkénta
-2. dózisszint
15 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-3. dózisszint
10 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-4. dózisszint
5 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-5. dózisszint
2,5 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponkénta
5 mg másnaponta az 1-21. napon, 28 naponként
a Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg-os kapszula elérhető.
Thrombocytopenia
Ha a thrombocytaszám
Javasolt kezelés
50 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Visszatér ? 60 × 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint).
Minden további alkalommal, ha 50 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Visszatér ? 60 × 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3., -4. vagy -5. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a -5. dózisszint alá.
* Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC
Javasolt kezelés
Legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (? 38,5°C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Visszatér ? 1 × 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint).
Minden további alkalommal, ha 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (? 38,5°C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ? 1 × 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3., -4. vagy - 5. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a -5. dózisszint alá.
Folliculáris lymphoma (FL)
Amennyiben az ANC 1 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 50 × 109/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni, kivéve, ha azt a csontvelő lymphomás infiltrációja okozza.
Javasolt dózis
A lenalidomid javasolt kezdő adagja az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján naponta egyszer, per os alkalmazott 20 mg, legfeljebb 12 kezelési cikluson keresztül. A rituximab javasolt kezdő adagja az 1. ciklusban minden héten (1., 8., 15. és 22. nap) és minden 28 napos ciklus 1. napján a 2. ciklustól
az 5. ciklusig intravénásan alkalmazott (iv.) 375 mg/m2.
* Dóziscsökkentési lépések
Kezdő dózis
20 mg naponta egyszer az 1-21. napon,
28 naponként
-1. dózisszint
15 mg naponta egyszer az 1-21. napon,
28 naponként
-2. dózisszint
10 mg naponta egyszer az 1-21. napon,
28 naponként
-3. dózisszint
5 mg naponta egyszer az 1-21. napon,
28 naponként
A rituximab-toxicitás miatti dózismódosítással kapcsolatban lásd a megfelelő alkalmazási előírást.
* Thrombocytopenia
Ha a thrombocyta szám
Javasolt kezelés
leesik 50 × 109/l alá
visszatér ? 50 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint).
minden további alkalommal, ha 50 × 109/l alá esik
visszatér ? 50 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a -3. dózisszint alá.
* Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Javasolt kezelésa
legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (? 38,5°C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
visszatér a ? 1,0 x 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint).
minden további alkalommal, ha legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (? 38,5°C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik
visszatér a ? 1,0 x 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a -3. dózisszint alá.
a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF)
Köpenysejtes lymphoma (MCL) vagy folliculáris lymphoma (FL)
Tumorlízis szindróma (TLS)
Az első ciklus első hetében - vagy hosszabb ideig, ha klinikailag indokolt - minden betegnek TLS profilaxisban kell részesülnie (allopurinol, razburikáz vagy azzal ekvivalens kezelés az intézményi irányelveknek megfelelően), és biztosítani kell a megfelelő hidratáltságot (per os). A TLS monitorozása érdekében a betegeknél az első ciklus alatt, valamint klinikailag indokolt esetben hetente vérkémiai vizsgálatot kell végezni.
Laboratóriumi TLS vagy 1. súlyossági fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelés változatlanul folytatható (fenntartó dózis), vagy a kezelőorvos megítélése alapján egy dózisszinttel csökkentve folytatható. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A hyperuricaemia mérséklésére razburikáz-kezelésre lehet szükség.
A beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye.
2.-4. súlyossági fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelést meg kell szakítani, és hetente vagy klinikailag indokolt gyakorisággal vérkémiai vizsgálatot kell végezni. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A razburikáz-kezelés és a beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye. A TLS 0. súlyossági fokra történő rendeződésekor a lenalidomid-kezelés a kezelőorvos megítélése alapján az eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható (lásd 4.4 pont).
Tumorfellángolási reakció
A kezelőorvos megítélése alapján a lenalidomid-kezelés 1. vagy 2. súlyossági fokú tumorfellángolási reakciót (tumour flare reaction, TFR) mutató betegeknél megszakítás, illetve módosítás nélkül folytatható. A kezelőorvos megítélése alapján nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), rövid hatástartamú kortikoszteroidok és/vagy kábító fájdalomcsillapítók alkalmazhatóak. A 3. vagy 4. súlyossági fokú TFR-t mutató betegeknél fel kell függeszteni a lenalidomid-kezelést és NSAID-, kortikoszteroid- és/vagy kábító fájdalomcsillapító kezelést kell elkezdeni. A lenalidomid-kezelés a ciklus hátralévő részében ugyanazon a dózisszinten újrakezdhető, ha a TFR legfeljebb 1. súlyossági fokúra rendeződik. A betegek a tünetek csillapítása érdekében az 1. és 2. súlyossági fokú TFR kezelésére vonatkozó iránymutatás szerint kezelhetők (lásd 4.4 pont).
Minden javallatra vonatkozóan
A lenalidomiddal összefüggőnek tulajdonított további, 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitások esetén abba kell hagyni a kezelést, és - az orvos döntésétől függően - eggyel alacsonyabb dózisszinten kell újrakezdeni, amikor a toxicitás legfeljebb 2. súlyossági fokúra rendeződött.
2. vagy 3. súlyossági fokú bőrkiütés esetén fontolóra kell venni a lenalidomid-kezelés megszakítását vagy abbahagyását. Feltétlenül abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, 4. súlyossági fokú kiütés, exfoliatív vagy hólyagos kiütés, illetve Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) gyanúja esetén, és nem szabad azt újrakezdeni ezen reakciók elmúlása után sem.
Különleges betegcsoportok
* Gyermekek és serdülők
A Lenalidomide Stada gyermekek és serdülők esetében - születéstől 18 éves korig - nem alkalmazható a biztonságossággal kapcsolatos aggályok miatt (lásd 5.1 pont).
* Idősek
A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok ismertetése az 5.2 pontban található. A lenalidomidot a klinikai vizsgálatok során legfeljebb 91 éves korig alkalmazták myeloma multiplexes betegek, 95 éves korig alkalmazták myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek, illetve 88 éves korig alkalmazták köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelésére (lásd 5.1 pont).
Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, elővigyázatosan kell eljárni az adag kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.
Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas betegeknél
A 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeket gondosan ki kell vizsgálni, mielőtt a kezelés mellett döntenének (lásd 4.4 pont).
Dexametazon és lenalidomid kombinációjával kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetében a dexametazon kezdő adagja napi egyszer 20 mg mindegyik 28 napos kezelési ciklus 1., 8., 15. és 22. napján.
Nem javasolt dózismódosítás a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetében.
Azoknál, a 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeknél, akik lenalidomidot kaptak, magasabb volt a súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások incidenciája.
A 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegek kevésbé tolerálták a lenalidomid kombinációs terápiát, mint a fiatalabb populáció. Ezek a betegek a 75 év alatti betegekhez képest nagyobb gyakorisággal hagyták abba a kezelést intolerancia (3. vagy 4. súlyossági fokú mellékhatások és súlyos mellékhatások) miatt.
Myeloma multiplex: már legalább egy korábbi terápián átesett betegek
A lenalidomid/dexametazon- és placebo/dexametazon-csoportok között nem volt jelentős különbség a 65 éves és annál idősebb myeloma multiplexben szenvedő betegek arányát illetően. Az idősebb és a fiatalabb betegek között összességében nem mutatkozott különbség a kezelés biztonságosságát és hatásosságát illetően, habár nem zárható ki nagyobb prediszpozíció az idős betegeknél.
Myelodysplasiás szindrómák
A lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65 év feletti, illetve a fiatalabb betegek között.
Köpenysejtes lymphoma
A lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65 éves vagy idősebb, illetve 65 évnél fiatalabb betegek között.
Folliculáris lymphoma
Lenalidomid és rituximab kombinációjával kezelt, folliculáris lymphomában szenvedő betegek esetében a 65 éves és annál idősebb betegeknél észlelt mellékhatások összesített gyakorisága hasonló a 65 év alattiaknál tapasztalthoz. A két korcsoport között nem figyeltek meg különbséget a hatásosságban.
* Vesekárosodásban szenvedő betegek
A lenalidomid elsősorban a vesén keresztül választódik ki; súlyosabb fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent lehet a kezeléssel szembeni tolerancia (lásd 4.4 pont). Körültekintően kell eljárni az adag kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.
Enyhe vesekárosodásban és myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban, köpenysejtes lymphomában vagy folliculáris lymphomában szenvedő betegnél nincs szükség az adag módosítására.
Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén az alábbi adagmódosítás javasolt a kezelés kezdetén és a kezelés során mindvégig. Végstádiumú vesebetegséggel kapcsolatosan (ESRD/End Stage Renal Disease) (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance (CrCl), dialízist igénylő állapot) nincs III. fázisú vizsgálatokból származó tapasztalat.
Myeloma multiplex
Veseműködés (CrCl)
Adagmódosítás
Közepesen súlyos vesekárosodás
(30 ? CrCl < 50 ml/perc)
Naponta egyszer 10 mg1
Súlyos vesekárosodás
(CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)
Naponta egyszer 7,5 mg2
Minden másnap 15 mg
Végstádiumú vesebetegség (ESRD)
(CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)
Naponta egyszer 5 mg. Az adagot dialízis-napokon, a dialízis után kell alkalmazni.
1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja.
2 Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg-os kapszula kapható.
Myelodysplasiás szindrómák
Veseműködés (CrCl)
Adagmódosítás
Közepesen súlyos vesekárosodás
(30 ? CrCl < 50 ml/perc)
Kezdő dózis
5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
-1. dózisszint*
2,5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
-2. dózisszint*
másnaponta 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
Súlyos vesekárosodás
(CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)
Kezdő dózis
2,5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
-1. dózisszint*
másnaponta 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
-2. dózisszint*
hetente kétszer 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
Végstádiumú vesebetegség (ESRD)
(CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)
Azokon a napokon, amikor dialízist végeznek, a dózist a dialízis elvégzése után kell alkalmazni.
Kezdő dózis
2,5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
-1. dózisszint*
másnaponta 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
-2. dózisszint*
hetente kétszer 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
* Ajánlott dóziscsökkentési lépések a kezelés során és a kezelés újrakezdésekor 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia vagy thrombocytopenia, illetve egyéb, a lenalidomid alkalmazásával összefüggésben állónak ítélt 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezelése érdekében, a fentiekben leírtak szerint.
Köpenysejtes lymphoma
Veseműködés (CrCl)
Adagmódosítás (az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1.-21. napján)
Közepes fokú vesekárosodás
(30 ? CrCl < 50 ml/perc)
10 mg naponta egyszer1
Súlyos vesekárosodás
CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)
7,5 mg naponta egyszer2
másnaponta 15 mg
Végstádiumú vesebetegség (End Stage Renal Disease, ESRD)
(CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)
5 mg naponta egyszer. Az adagot dialízis-napokon a dialízis után kell alkalmazni.
1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja.
2 Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg-os kapszula kapható.
Folliculáris lymphoma
Veseműködés (CrCl)
Adagmódosítás (az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1.-21. napján)
Közepes fokú vesekárosodás
(30 ? CrCl < 60 ml/perc)
10 mg naponta egyszer1,2
Súlyos vesekárosodás
CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)
Nem áll rendelkezésre adat3
Végstádiumú vesebetegség (End Stage Renal Disease, ESRD)
(CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)
Nem áll rendelkezésre adat3
1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg tolerálja a kezelést.
2 10 mg-os kezdő adaggal kezelt betegeknél lenalidomidnak tulajdonított 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia vagy thrombocytopenia esetén vagy egyéb 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás esetén alkalmazott dóziscsökkentéskor a dózis nem csökkenthető másnaponta 5 mg vagy napi egyszer 2,5 mg alá.
3 A súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból.
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés megkezdése után a további dózismódosításokat a beteg egyedi toleranciája alapján, a fent leírtak szerint kell végezni.
* Májkárosodásban szenvedő betegek
A lenalidomidot hivatalosan nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nincsenek specifikus dózisajánlások.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Lenalidomide Stada kapszulákat a beütemezett napokon, hozzávetőleg ugyanabban az időpontban kell bevenni, szájon át. A kapszulákat nem szabad felnyitni, összetörni vagy megrágni. A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, étellel együtt vagy anélkül.
A kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát.
Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Amennyiben a lenalidomidot más gyógyszerekkel kombinációban adják, a kezelés megkezdése előtt tanulmányozni kell az adott gyógyszerek Alkalmazási előírását is.
Figyelmeztetések terhesség esetén
A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a terhesség alatt alkalmazzák a lenalidomidot, a lenalidomid teratogén hatása embernél is várható.
A terhességmegelőző program követelményeit minden betegnek be kell tartania, hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.
A fogamzóképtelennek nyilvánítás feltételei nőknél
Egy nőbeteg vagy egy férfibeteg nő partnere fogamzóképesnek tekinthető, hacsak nem teljesül rá az alábbi követelmények közül legalább egy:
- 50 éves vagy idősebb kor, és a természetes amenorrhea legalább 1 éve tart (daganatkezelést követő vagy szoptatás idején fennálló amenorrhea nem zárja ki a beteg fogamzóképességét).
- nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség.
- előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia.
- XY genotípus, Turner-szindróma, uterus agenesia.
Tanácsadás
A fogamzóképes nők számára a lenalidomid ellenjavallt, hacsak a nő nem felel meg az alábbi követelmények mindegyikének:
- A beteg megérti a születendő magzatot érintő várható teratogén kockázatot.
- A beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség, amit el kell kezdeni 4 héttel a kezelést megelőzően, majd folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követő további 4 héten át.
- A fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheájuk van.
- A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy betartsa a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat.
- A beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak szükségességét, hogy haladéktalanul kezelőorvoshoz kell fordulnia, ha fennáll a terhesség lehetősége.
- A beteg megérti, hogy a lenalidomid-kezelést a gyógyszer kiadása után azonnal el kell kezdeni, a negatív terhességi teszteredményt követően.
- A beteg megérti annak szükségességét és elfogadja, hogy 4 hetente terhességi tesztet kell végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén.
- A beteg megerősíti, hogy megértette a lenalidomid alkalmazásával kapcsolatos veszélyeket és a szükséges elővigyázatossági intézkedéseket.
Lenalidomidot szedő férfi betegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyítják, hogy a kezelés során a lenalidomid nagyon alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a szer alkalmazásának abbahagyása után 3 nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2 pont). Óvintézkedésként - valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél - minden lenalidomidot szedő férfi betegnek meg kell felelnie az alábbi követelményeknek:
- Megérti a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba.
- Megérti a gumióvszer használatának szükségességét, ha a kezelés alatt, illetve a kezelés megszakítását és/vagy abbahagyását követő 1 héten belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert (még akkor is, ha a férfi vasectomián esett át).
- Megérti, hogy amennyiben női partnere teherbe esik, mialatt Lenalidomide Stada-t szed, vagy röviddel azután, hogy abbahagyta a Lenalidomide Stada szedését, azonnal tájékoztatnia kell erről a kezelőorvosát, és hogy javasolt a női partnert vizsgálat és tanácsadás céljából, a teratologiában szakképesítéssel vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni.
A kezelést elrendelő kezelőorvosnak fogamzóképes nők esetén biztosítania kell az alábbiakat:
- A beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását, hogy azokat kielégítően megértette.
- A beteg elfogadja a fenti követelményeket.
Fogamzásgátlás
Fogamzóképes nőknek egy hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtti 4 hétben, a kezelés alatt, és a lenalidomid-kezelés befejezését követően 4 hétig, valamint az adagolás felfüggesztése során is, kivéve, ha a beteg elkötelezi magát az abszolút és folyamatos önmegtartóztatás mellett, és ezt havonta megerősíti. Ha a beteg nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, akkor egy megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a beteg elkezdhesse a fogamzásgátlást.
Megfelelő fogamzásgátlás érhető el például az alábbi módszerekkel:
- implantátum,
- levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszer (IUS/intrauterine system),
- medroxiprogeszteron-acetát depo,
- tubasterilizáció,
- szexuális kapcsolat kizárólag vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2 negatív sperma-vizsgálattal kell igazolni,
- csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (azaz dezogesztrel).
A vénás thromboembolia megnövekedett kockázata miatt, a lenalidomidot kombinációs kezelés részeként szedő, myeloma multiplexes betegeknél, valamint kisebb mértékben a myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő, lenalidomid-monoterápiában részesülő betegeknél nem javasolt a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása (lásd még 4.5 pont). Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékony módszerek egyikére. A vénás thromboembolia veszélye a kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követő 4-6 héten még fennáll. A dexametazonnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátló szteroidok hatásosságát (lásd 4.5 pont).
Az implantátumok és a levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszerek növelik az eszköz felhelyezésénél a fertőzések és a szabálytalan hüvelyi vérzés kockázatát. Meg kell fontolni profilaktikus antibiotikumok alkalmazását, különösen neutropeniás betegek esetén.
A réz méhen belüli fogamzásgátló eszközök használata általában nem javasolt az eszköz felhelyezésénél fennálló lehetséges fertőzésveszély és a menstruációs vérveszteség miatt, amely a neutropeniás és a thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti.
Terhességi teszt
Fogamzóképes nőknél a helyi gyakorlatnak megfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni az alábbiakban ismertetettek szerint. Ez a követelmény vonatkozik azokra a fogamzóképes nőkre is, akik teljes mértékű és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a kezelés felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot a fogamzóképes nők számára a kezelés felírásától számított 7 napon belül ki kell adni.
A kezelés megkezdése előtt
Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni a lenalidomid felírásakor, vagy az ezt megelőző 3 napban, ha a beteg előzőleg hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazott legalább 4 héten át. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes, amikor elkezdi a lenalidomid-kezelést.
A beteg utánkövetése és a kezelés befejezése
Négyhetente orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni 4. hetet is, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. Ezeket a terhességi teszteket a gyógyszer rendelésének napján vagy az azt megelőző 3 napban kell elvégezni.
További óvintézkedések
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezeket a gyógyszereket soha nem adhatják oda más személyeknek, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba biztonságos megsemmisítés céljából.
A lenalidomid-kezelés alatt és annak befejezését követő 1 héten át a betegek nem adhatnak vért.
Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor.
A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6 pont).
Oktatóanyag, a felírás és a kiadhatóság korlátozása
Annak érdekében, hogy a magzati lenalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékozató anyagot biztosít egészségügyi szakemberek számára, hogy megerősítse a figyelmeztetést a lenalidomid várható teratogén hatását illetően, a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátlással kapcsolatos tanácsokat nyújt, és útmutatóval szolgál a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak a terhességmegelőző programban foglaltak szerint tájékoztatnia kell a férfi- és nőbetegeket a várható teratogén kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktató brosúrával, betegkártyával és/vagy az adott országban bevezetett betegkártya rendszernek megfelelően ezekkel egyenértékű anyagokkal. Az egyes illetékes nemzeti hatóságokkal együttműködve országosan irányított forgalmazási rendszer került bevezetésre. Az irányított forgalmazási rendszer magába foglalja betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű, a gyógyszerfelírás és/vagy kiadás ellenőrzésére szolgáló eszköz használatát, illetve a javallatra vonatkozó részletes adatok gyűjtését az indikáción kívüli alkalmazás adott ország területén történő szoros ellenőrzése érdekében. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzésének, a vény felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosilag ellenőrzött negatív terhességi teszteredmény után, a gyógyszer felírását követő 7 napon belül kell kiadni. Fogamzóképes nőknek a gyógyszer felírása legfeljebb 4 hétre kiterjedő kezelési időtartamra és a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2 pont), más betegeknek maximálisan 12 hétre kiterjedő kezelési időtartamra lehetséges.
Egyéb különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Myocardialis infarctus
A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek, valamint az első 12 hónapon belül, dexametazonnal történő együttes alkalmazása esetén. Azokat a betegeket, akiknél ismert kockázati tényezők - például korábbi thrombosis - vannak jelen, gondosan ellenőrizni kell, és meg kell próbálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) megfelelő intézkedésekkel a minimálisra csökkenteni.
Vénás és artériás thromboemboliás események
Myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a vénás thromboembolia (elsősorban a mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) fokozott kockázatával jár, továbbá ezt kisebb mértékben észlelték a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazása kapcsán.
Myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid-monoterápia esetében alacsonyabb a vénás thromboembolia (elsősorban mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) kockázata, mint a kombinációban adott lenalidomiddal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegek esetében (lásd 4.5 és 4.8 pont).
A myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés az artériás thromboembolia (ATE) (elsősorban a myocardialis infarctus és a cerebrovascularis történés) fokozott kockázatával jár, amelyet a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása esetén kisebb mértékben figyeltek meg. Az ATE kockázata lenalidomid monoterápiával kezelt myeloma multiplexes betegeknél alacsonyabb, mint a kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél.
Ennek megfelelően gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél a thrombosis ismert kockázati tényezői - például korábbi thrombosis - állnak fenn. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni az összes befolyásolható kockázati tényező (többek között a dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimálisra csökkentését. Az eritropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő thromboemboliás események is növelhetik a thrombosis kockázatát ezeknél a betegeknél. Ezért az eritropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) csak elővigyázatosan alkalmazhatóak a lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt, myeloma multiplexes betegeknél. 12 g/dl fölötti hemoglobin-koncentráció esetén abba kell hagyni az eritropoetikus szerek alkalmazását.
A betegnek és a kezelőorvosnak figyelnie kell a thromboembolia jeleit és tüneteit. A betegeket figyelmeztetni kell, arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben olyan tüneteik jelentkeznek, mint a légszomj, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzadás. Profilaktikus antitrombotikus gyógyszereket kell elrendelni különösképpen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. A beteg kockázati tényezőinek gondos értékelése után, egyedileg kell dönteni az antitrombotikus profilaktikus kezelésről.
Ha a beteg bármilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, akkor a kezelést abba kell hagyni, és standard antikoaguláns kezelést kell kezdeni. Amint a betegnél beállították az antikoaguláns terápiát, és kezelték a thromboemboliás esemény minden esetleges szövődményét, a lenalidomid-kezelés az előny és a kockázat értékelésétől függően az eredeti dózissal újrakezdhető. A betegnek a lenalidomid-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát.
Pulmonalis hypertonia
Lenalidomiddal kezelt betegeknél pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be, ezen esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. A lenalidomid-terápia megkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket.
Neutropenia és thrombocytopenia
A lenalidomid legjelentősebb dóziskorlátozó toxicitásai magukba foglalják a neutropeniát és a thrombocytopeniát. A cytopeniák kialakulásának ellenőrzése céljából a kezelés megkezdésekor, a lenalidomid-kezelés első 8 hetében hetente, valamint ezt követően havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni, melybe beletartozik a fehérvérsejtszám és a minőségi vérkép, a vérlemezkeszám-, a hemoglobin- és a hematokrit meghatározása. Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a 3. és a 4. ciklusban 2 hetente, azután pedig minden ciklus elején kell végezni az ellenőrzést. Szükséges lehet az adag csökkentése (lásd 4.2 pont).
Neutropenia esetén, a beteg kezelése során az orvosnak fontolóra kell vennie növekedési faktorok alkalmazását.
A beteget utasítani kell arra, hogy azonnal számoljon be a lázas epizódokról.
Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta jelekre és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisokra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzéshajlam fokozására hajlamos gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok).
Lenalidomid és egyéb mieloszuppresszív szerek együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges.
* Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek
A CALGB 100104 vizsgálatban tapasztalt mellékhatások között voltak a nagy dózisú melfalán- és ASCT-kezelés (HDM/ASCT) után jelentett események és a fenntartó kezelés időszakában történt események. Egy második elemzésben a fenntartó kezelés kezdete után bekövetkezett eseményeket azonosították. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt mellékhatásokat tanulmányozták.
A lenalidomid fenntartó kezelést újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (NDMM/newly diagnosed multiple myeloma) szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő 2 vizsgálatban 4. súlyossági fokú neutropeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban).
A kezelésből eredő mellékhatásként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal jelentettek a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).
A lenalidomid fenntartó kezelést NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő vizsgálatokban 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005-02 vizsgálatban). Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta jelekre és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisokra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzési hajlam fokozására képes gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok).
- Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, transzplantációra nem alkalmas betegek
A SWOG S0777 vizsgálatban alacsonyabb gyakorisággal figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát a bortezomibbal és dexametazonnal kominációban alkalmazott lenalidomid- (RVd) karon, mint az Rd komparátor karon (2,7% vs. 5,9%). 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd és az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%). A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).
3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát nagyobb gyakorisággal figyeltek meg az RVd-karon, mint az Rd komparátor-karon (17,2 % vs. 9,4%)
- Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek
A kis dózisú dexametazonnal kombinált lenalidomid-karokon kisebb mértékben figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát, mint a komparátor-karon (8,5% az Rd- [folyamatos kezelés] és Rd18- [18, négyhetes ciklusokban végzett kezelés] karon, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 15%-os gyakorisággal, lásd 4.8 pont). A 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódok megfeleltek a komparátor-karon megfigyelteknek (0,6% az Rd- és Rd18-karon lenalidomid/dexametazon kombinációval kezelt betegeknél, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 0,7%-os gyakorisággal, lásd 4.8 pont).
3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát ritkábban figyeltek meg az Rd és Rd18-karon, mint a komparátor-karon (8,1% a lenalidomid vs. 11% a komparátor-kar).
* Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek
A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (34,1% a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomiddal kezelt betegeknél [MPR+R], valamint a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval kezelt betegeknél [MPR+p], szemben a MPp+p-karon kezelt betegeknél észlelt 7,8%-os gyakorisággal; lásd 4.8 pont). 4. súlyossági fokú lázas neutropenia epizódjait ritkán figyelték meg (az MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél 1,7%-os, ezzel szemben az MPp+p-vel kezelteknél 0,0%-os gyakorisággal; lásd 4.8 pont).
A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, ezzel szemben 13,7% az MPp+p-vel kezelt betegeknél; lásd 4.8 pont).
* Myeloma multiplex: legalább már egy korábbi terápiában részesült betegek
A legalább egy korábbi terápiával már kezelt, myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek és 0,6% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont). Ritkán 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont).
Myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (9,9% és 1,4% a lenalidomid/dexametazonnal kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placebo/dexametazonnal kezelt betegek esetében; lásd 4.8 pont).
* Myelodysplasiás szindrómák
Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegeknél a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia és thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 4.8 pont).
* Köpenysejtes lymphoma
Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár a kontroll-kar betegeihez képest (lásd 4.8 pont).
* Folliculáris lymphoma
Folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával volt összefüggésben, mint a placebo/rituximab kar betegeinél. A lázas neutropenia és a 3., illetve 4. súlyossági fokú thrombocytopenia gyakoribb volt a lenalidomid/rituximab karon (lásd 4.8 pont).
Pajzsmirigy-betegségek
Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A kezelés megkezdésekor és a későbbiekben rendszeresen javasolt ellenőrizni a pajzsmirigyműködést.
Perifériás neuropathia
A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz, mely utóbbiról ismert, hogy súlyos perifériás neuropathiát okoz.
Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex esetén a dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid-kezelés, illetve lenalidomid-monoterápia vagy hosszú távú lenalidomid-terápia mellett nem figyelték meg a perifériás neuropathia fokozott előfordulását.
A lenalidomid intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása myeloma multiplexes betegeknél a perifériás neuropathia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár. A gyakoriság kisebb volt a bortezomib subcutan alkalmazása mellett. A további információkat illetően lásd a 4.8 pontot és a bortezomib Alkalmazási előírását.
Tumorfellángolási reakció és tumorlízis-szindróma
Mivel a lenalidomid antineoplasztikus hatással rendelkezik, szövődményként tumorlízis-szindróma (TLS) léphet fel. Beszámoltak TLS és tumorfellángolási reakció (tumour flare reaction, TFR) esetekről, beleértve halálos kimenetelűeket is (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket fenyegeti a TLS és a TFR, akiknél a kezelést megelőzően nagy a daganatos elváltozás. Ilyen betegeknél óvatosan kell eljárni a lenalidomid-kezelés bevezetésekor. Ezeket a betegeket folyamatosan monitorozni kell, különösen az első ciklus és a dózisemelés időszakában, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.
* Köpenysejtes lymphoma
Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakor magas a köpenysejtes lymphomára vonatkozó Nemzetközi Prognosztikai Index (mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI), illetve a kezelés megkezdésekor nagy méretű a daganatos elváltozás (legalább egy elváltozás legnagyobb átmérője ? 7 cm). A tumorfellángolási reakció a betegség progresszióját (PD) utánozhatja. Az MCL-002 és MCL-001 vizsgálatban részt vevő azon betegeket, akik 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR-t tapasztaltak, kortikoszteroidokkal, nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8 pont).
* Folliculáris lymphoma
Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. A tumorfellángolás utánozhatja a betegség progresszióját. Az 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR-t tapasztaló betegeket kortikoszteroidokkal, nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító
