Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Hüvelytabletta. Fehér, kerek, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "E" mélynyomású jelöléssel ellátva. A tabletta átmérője körülbelül 6 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mikrogramm ösztradiolt tartalmaz (ösztradiol-hemihidrát formájában) hüvelytablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: hipromellóz laktóz-monohidrát kukoricakeményítő magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz makrogol Javallat4.1 Terápiás javallatok Az ösztrogénhiány okozta hüvelyi atrophia kezelésére a menopausán már túl lévő nőknél (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Vagirux hysterectomián átesett, illetve intakt uterusszal rendelkező nőknél is alkalmazható. Adagolás A Vagirux-terápia megkezdése előtt a hüvelyfertőzéseket kezelni kell. A kezelés bármely tetszőleges napon elkezdhető. Kezdő adag Napi 1 hüvelytabletta 2 hétig. Fenntartó adag 1 hüvelytabletta hetente kétszer. A postmenopausalis tünetek kezelésének elkezdésére és folytatására a legalacsonyabb hatásos adagot kell alkalmazni, a lehető legrövidebb ideig (lásd még 4.4 pont). Nem ajánlott kiegészítő progesztagén alkalmazása olyan, hüvelyi alkalmazásra való, ösztrogéntartalmú készítmény mellé - ilyen a Vagirux is -, amelynél a szisztémás ösztrogénexpozíció a kezelés során a szokásos postmenopausalis tartományon belül marad (de lásd 4.4 pont "Endometrium hyperplasia és carcinoma). Ha a beteg elfelejtett alkalmazni egy adagot, azt azonnal pótolni kell, amint eszébe jut. Kétszeres adag alkalmazását kerülni kell. Az alkalmazás módja A Vagirux az applikátor segítségével intravaginalisan alkalmazandó, mint lokális ösztrogénterápia. A Vagirux alkalmazása: 1. Az applikátort ki kell venni a zárófóliából. 2. Az applikátort kézben fogva, a dugattyúját ellenállásig hátra kell húzni. Egy hüvelytablettát kell pontosan az applikátorcső tablettatartójába helyezni (kiszélesedő vég). 3. Az applikátort óvatosan addig kell a hüvelybe bevezetni, amíg enyhe ellenállás nem érezhető (8-10 cm). 4. A dugattyú ütközésig történő benyomásával kell a hüvelytablettát a hüvelybe juttatni. A tabletta a hüvely falához fog tapadni, nem esik ki a beteg felállásakor vagy mozgás hatására. 5. Minden használat után - még a következő alkalmazás előtt - az applikátort meg kell tisztítani. Enyhén szappanos vízzel kell a csövet és a dugattyút is megmosni, majd meleg csapvízzel alaposan leöblíteni. Mindkét alkatrészt levegőn, tiszta felületen kell megszárítani (pl. papírtörlőn). 6. Az applikátort a doboz teljes kiürüléséig (18 vagy 24 alkalmazás) kell használatban tartani, majd ezt követően a háztartási hulladékkal kell kidobni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő emlőrák; • ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő ösztrogénfüggő malignus tumor (pl. endometriumrák); • diagnosztizálatlan genitális vérzés; • kezeletlen endometrium hyperplasia; • korábbi vagy jelenleg fennálló vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia); • ismert thrombophiliás betegségek [pl. protein C-, protein S- vagy antithrombin-hiány (lásd 4.4 pont)]; • aktív vagy nemrég történt arterialis thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus); • akut vagy az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem térnek vissza a normál értékekre; • a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; • porphyria. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Postmenopausalis tünetek kezelésére a hormonpótló kezelés csak olyan tünetek esetén kezdhető el, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben, legalább évente, gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg a kezelés előnyei felülmúlják a kockázatokat. Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes és családi kórelőzményét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedence és az emlők vizsgálatát) ennek, illetve az ellenjavallatoknak és a használatra vonatkozó figyelmeztetéseknek a figyelembevételével kell végezni. Javasolt a kezelés alatt a vizsgálatokat rendszeres időközönként elvégezni, amelyek gyakoriságát és természetét egyénenként kell meghatározni. A nőket tanácsokkal kell ellátni, hogy milyenek azok az emlőben észlelt elváltozások, amelyekről be kell számolniuk kezelőorvosuknak vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembernek (lásd alább: "Emlőrák"). A vizsgálatokat - beleértve a megfelelő képalkotó eljárásokat, pl. a mammográfiát is - az egyén klinikai állapotának megfelelően módosított, jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni. A Vagirux farmakokinetikai profilja azt mutatja, hogy a kezelés alatt nagyon alacsony az ösztradiol szisztémás abszorpciója (lásd 5.2 pont), mindemellett - mivel egy hormonpótló készítményről van szó - a következőket figyelembe kell venni, különösen a gyógyszer hosszan tartó vagy ismételt alkalmazásakor. Ellenőrzést igénylő állapotok Ha az alább felsoroltak bármelyike fennáll, vagy már előzőleg előfordult és/vagy súlyosbodott terhesség, illetve egy előző hormonkezelés alatt, a beteget fokozott gondossággal kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok az ösztrogénkezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak: • leiomyoma (méhfibrómák) vagy endometriosis; • thromboemboliás elváltozások rizikófaktorainak megléte (lásd alább); • ösztrogénfüggő tumorok kockázati tényezői, pl. elsőfokú rokonnál emlőrák előfordulása; • magas vérnyomás; • májbetegségek (pl. máj-adenoma); • diabetes mellitus angiopathiával vagy anélkül; • cholelithiasis; • migrén vagy (súlyos) fejfájás; • szisztémás lupus erythematosus; • endometrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd alább); • epilepszia; • asztma; • otosclerosis. A Vagirux farmakokinetikai profilja azt mutatja, hogy a kezelés alatt nagyon alacsony az ösztradiol szisztémás abszorpciója (lásd 5.2 pont). Emiatt a fenti állapotok kiújulása vagy súlyosbodása kevésbé valószínű, mint szisztémás ösztrogénkezelésnél. A kezelés azonnali leállításának indokai A kezelést le kell állítani abban az esetben, ha ellenjavallatot fedeznek fel, valamint az alábbi esetekben: • sárgaság vagy a májfunkció romlása; • a vérnyomás jelentős emelkedése; • új keletű, migrén típusú fejfájás; • terhesség. Endometrium hyperplasia és carcinoma Azokat az intakt uterusszal rendelkező nőket, akiket korábban csak önmagában ösztrogénnel kezeltek, különösen gondosan kell kivizsgálni annak érdekében, hogy az endometrium esetleges hiperstimulációját vagy malignitását a Vagirux-terápia megkezdése előtt kizárják. Az intakt uterusszal rendelkező nőknél az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha szisztémásan, önmagában adagolnak ösztrogént huzamosabb időn keresztül. Nem ajánlott kiegészítő progesztagén alkalmazása olyan, hüvelyi alkalmazásra való ösztrogénkészítmény mellé - ilyen a Vagirux is - amelynél a szisztémás ösztrogénexpozíció a kezelés során a szokásos postmenopausalis tartományon belül marad. A 10 mikrogrammos ösztradiol-hüvelytablettával való kezelés alatt kismértékű szisztémás abszorpció néhány betegnél előfordulhat, különösen az első két hét naponta egyszeri alkalmazása során. Mindazonáltal az átlagos plazma-ösztradiolszint (Cave(0-24)) minden vizsgált napon, minden alanynál a szokásos postmenopausalis tartományon belül maradt (lásd 5.2 pont). Az ösztrogén lokális, hüvelyi alkalmazásának méhnyálkahártyára vonatkozó biztonságossága hosszútávú (több mint egy éves) vagy ismételt alkalmazás esetén bizonytalan. Ezért ismételt alkalmazás esetén legalább évente felül kell vizsgálni a kezelést, különös figyelmet fordítva az endometrium hyperplasia és carcinoma bármely tünetére. Általános szabályként megállapítható, hogy az ösztrogénpótló kezelést nem szabad egy évnél hosszabb időszakra rendelni, csak akkor, ha más fizikális vizsgálatot szintén végeznek, beleértve a nőgyógyászati vizsgálatot is. Amennyiben a kezelés alatt bármikor áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezik, az okot ki kell vizsgálni, beleértve az endometrium-biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében. A nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal, amennyiben áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezik a Vagirux-kezelés során. Az önmagában csak ösztrogénnel történő stimuláció premalignus vagy malignus transzformációhoz vezethet az endometriosis maradványgócaiban. Ezért elővigyázatossággal kell eljárni, amikor ezt a gyógyszert endometriosis miatt hysterectomizált nőknél alkalmazzák, különösen akkor, ha ismert residualis endometriosisuk van. Az alábbi kockázatok a szisztémás hormonpótló kezeléshez társulnak, és kisebb mértékűek olyan hüvelyi alkalmazásra való ösztrogénkészítmény mellett, amelynél a szisztémás ösztrogénexpozíció a kezelés során a szokásos postmenopausalis tartományon belül marad. Mindamellett ezeket tekintetbe kell venni a gyógyszer hosszan tartó vagy ismételt alkalmazásakor is. Emlőrák Egy nagy volumenű metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy a vaginalisan alkalmazott, kis dózisú ösztrogénnel kezelt, emlőrák szempontjából negatív anamnézisű nőknél nem növekszik az emlőrák kockázata. Nem ismert, hogy a vaginalisan alkalmazott, kis dózisú ösztrogének elősegítik-e az emlőrák kiújulását. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megnövekedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik szisztémás hormonpótló kezelésként ösztrogén-monoterápiát kapnak. Ez az enyhe kockázatnövekedés 5 éven belül jelentkezik, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken. Vénás thromboembolia A szisztémás hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) - mint pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia - kialakulásának 1,3-3-szoros kockázata társul. Az ilyen esetek előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.8 pont). Fokozott a VTE kockázata ismert thrombophiliában szenvedő betegeknél, és a hormonpótló kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. A hormonpótló kezelés ezért ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). A vénás thromboembolia általánosan ismert kockázati tényezői az ösztrogének alkalmazása, az idős kor, a sebészeti nagyműtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex > 30 kg/m2), a terhességi/gyermekágyi szakasz, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a visszértágulat lehetséges szerepéről a vénás thromboembolia kialakulásában. Mint minden, műtéten átesett beteg esetében, mérlegelni kell, hogy milyen megelőző intézkedésekre van szükség a műtétet követő VTE kialakulásának megelőzése érdekében. Ha a tervezett műtétet hosszantartó ágynyugalom követi, ajánlott a hormonpótló kezelést a műtét előtt 4-6 héttel átmenetileg leállítani. A kezelést csak akkor szabad ismét elkezdeni, ha a beteg teljes mobilizálása megtörtént. Azoknál a nőknél, akik személyes anamnézisében a VTE nem szerepel, de elsőfokú rokonuk anamnézisében fiatal korban thrombosis fordult elő, fel lehet ajánlani a kivizsgálást, miután annak korlátait gondosan elmagyarázták (vizsgálatokkal csak a thrombophiliás hiányok egy részét lehet kimutatni). A hormonpótló kezelés ellenjavallt, ha olyan thrombophiliás hiányt azonosítanak, ami a családtagoknál thrombosist okozott, vagy ha a hiány súlyos (pl. antithrombin-, protein S-, protein C-hiány vagy több hiány kombinációja). Azoknál a nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a hormonpótló kezelés alkalmazásának előny-kockázat arányát. Ha a terápia elkezdése után VTE alakulna ki, a kezelést abba kell hagyni. A betegnek meg kell mondani, hogy thromboemboliára utaló tünet észlelése esetén (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, légszomj) haladéktalanul lépjen kapcsolatba orvosával. Koszorúér-betegség A szisztémás ösztrogén-monoterápiát alkalmazó, hysterectomián átesett nőknél a véletlen besorolásos, kontrollos klinikai vizsgálatok adatai szerint a koszorúér-betegség kockázata nem fokozott. Ischaemiás stroke A szisztémás ösztrogén-monoterápia összefüggésben áll az ischaemiás stroke kockázatának legfeljebb 1,5-szeres növekedésével. A relatív kockázat nem változik az életkorral vagy a menopausa óta eltelt időtartammal. Mivel az ischaemiás stroke alapkockázata erősen függ az életkortól, a hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes kockázata az életkorral növekszik (lásd 4.8 pont). Egyéb állapotok Mivel az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért szív- vagy vesekárosodás esetén a beteget gondosan meg kell figyelni. A már meglévő hypertrigliceridaemiában szenvedő nők ösztrogén- vagy hormonpótló kezelése során szoros felügyelet szükséges, mert ösztrogénkezeléssel összefüggésben leírták, hogy ebben az állapotban a plazmatriglicerid-szint jelentős emelkedésének ritka esetei pancreatitishez vezettek. Az exogén ösztrogének kiválthatják vagy súlyosbíthatják az örökletes és nem örökletes (szerzett) angioödéma tüneteit. Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (Thyroid Binding Globulin - TBG) mennyiségét, ami megnöveli a teljes keringő pajzsmirigyhormon-mennyiséget (a fehérjéhez kötött jóddal (Protein-Bound Iodine - PBI) mérve), a T4-szintet (oszlopkromatográfiával vagy radioimmunoassay-jel mérve) vagy a T3-szintet (radioimmunoassay révén mérik). A T3-gyanta-felvétel csökkent, ami a megemelkedett TBG-t tükrözi. A szabad T4- és a szabad T3-szint nem változik. A szérumban megemelkedhet más kötőfehérjék szintje, pl. a kortikoidkötő globulin (Corticoid Binding Globulin - CBG) mennyiségének növekedése a keringő kortikoszteroidok, illetve a nemihormonkötő globulin (Sex-Hormon Binding Globulin - SHBG) mennyiségének növekedése a nemi hormonok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Más plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzinogén/renin-szubsztrát, alfa-1-antitripszin, cöruloplazmin). Lokális hüvelyi kezelésnél az ösztradiol minimális szisztémás abszorpciója (lásd 5.2 pont) valószínűleg kevésbé kifejezett hatást fejt ki a plazma kötőfehérjéire, mint a szisztémás hormonok. A hormonpótló kezelés alkalmazása nem javítja a kognitív funkciót. Rendelkezésre áll néhány bizonyíték a WHI-vizsgálatból azzal kapcsolatban, hogy a 65 évesnél idősebb nőknél kezdett folyamatos, kombinált vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés valószínűleg növeli a demencia kockázatát. Az intravaginalis applikátor enyhe lokális traumát okozhat, különösen a súlyos vaginalis atrophiában szenvedő nőknél. A korai menopausa kezelése során alkalmazott hormonpótló kezeléssel járó kockázatokról kevés bizonyíték áll rendelkezésre. A fiatalabb nőknél tapasztalható alacsonyabb abszolút kockázati szint miatt azonban az előnyök és kockázatok egyensúlya ezeknél a nőknél kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs ismert hatása. 4.9 Túladagolás A Vagirux hüvelytablettát intravaginalis alkalmazásra szánták; az ösztradiol dózisa nagyon alacsony. Túladagolás ezért nem valószínű, de ha előfordul, tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A hüvelyi alkalmazás és a minimális szisztémás felszívódás miatt nem valószínű, hogy a Vagirux hüvelytablettával történő kezeléssel kapcsolatban valamilyen klinikailag releváns gyógyszer-interakció jöjjön létre. Mindemellett a helyileg alkalmazott más hüvelyi kezeléseket figyelembe kell venni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Nemkívánatos hatások a klinikai vizsgálatok során Klinikai vizsgálatok során több mint 673 beteget kezeltek 10 mikrogramm ösztradioltartalmú hüvelytablettával, közülük több mint 497 beteget legfeljebb 52 hétig. Egy 6 hetes, Vagirux hüvelytablettával végzett klinikai vizsgálat - amibe összesen 430 beteget vontak be - megerősítette a kezdeti klinikai vizsgálatokból ismert mellékhatásprofilt. Ösztrogénfüggő nemkívánatos hatásokat, mint az emlőfájdalom, a perifériás ödéma és a postmenopausalis vérzést a 10 mikrogramm ösztradioltartalmú hüvelytablettával történő kezelés során (a placebóhoz hasonlóan) nagyon alacsony előfordulási gyakorisággal jelentettek. Ha viszont ilyen nemkívánatos hatások jelentkeznek, a legvalószínűbb, hogy csak a kezelés elején lépnek fel. A placebocsoporthoz viszonyítva a 10 mikrogramm ösztradioltartalmú hüvelytablettával kezelt csoportban gyakrabban megfigyelt, valószínűleg a kezeléshez kapcsolódó mellékhatások az alábbi táblázatban szerepelnek. Szervrendszer Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Fertőző betegségek és parazitafertőzések vulvovaginalis gombás fertőzés Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Érbetegségek és tünetek hőhullám magas vérnyomás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasfájás hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek vaginalis haemorrhagia, hüvelyfolyás vagy hüvelyi diszkomfort Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömeg-növekedés A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok A fent említett mellékhatásokon kívül az alábbiakban láthatók azok a spontán jelentett mellékhatások, amelyeket a 25 mikrogramm ösztradioltartalmú hüvelytablettával kezelt betegeknél jelentettek és a kezeléssel valószínűleg összefüggésbe hozhatók. Ezen spontán mellékhatások jelentési gyakorisága nagyon ritka (<1/10 000 betegévenként). • Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): emlőrák, endometrium carcinoma; • immunrendszeri betegségek és tünetek: generalizált túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció/sokk); • anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: folyadék-visszatartás; • pszichiátriai kórképek: insomnia; • idegrendszeri betegségek és tünetek: súlyosbodó migrén; • érbetegségek és tünetek: mélyvénás thrombosis; • emésztőrendszeri betegségek és tünetek: diarrhoea; • a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: urticaria, erythematosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, genitális pruritus; • a nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: endometrium hyperplasia, hüvelyi irritáció, hüvelyfájdalom, vaginismus, hüvelyfekély; • általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: gyógyszer-hatástalanság; • laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: testtömeg-növekedés, a vér ösztrogénszintjének emelkedése. A szisztémás ösztrogén/progesztagén-kezeléssel kapcsolatban egyéb mellékhatásokat is jelentettek. Mivel a kockázatbecsléseket a szisztémás expozíció alapján számolták, nem ismert, hogy ezek hogyan alkalmazhatók a lokális kezelésre: • epehólyag-betegség; • a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura; • várható demencia 65 éves kor felett (lásd 4.4 pont). A szisztémás hormonpótló kezeléssel összefüggő, gyógyszercsoportra jellemző tulajdonságok Az alábbi kockázatok a szisztémás hormonpótló kezeléshez társulnak, és kisebb mértékben vonatkoztathatók az olyan, hüvelyi alkalmazásra való ösztrogénkészítményekre, amelyeknél a szisztémás ösztrogénexpozíció a kezelés során a szokásos postmenopausalis tartományon belül marad. Petefészekrák A szisztémás hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kismértékben megnövekedett kockázatával hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). 52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik aktuálisan szisztémás hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR: 1,43, 95%-os CI: 1,31-1,56). Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50-54 év közötti nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva körülbelül 1 új esetet eredményez. Az 50-54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. A vénás thromboembolia kockázata A szisztémás hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (mint pl. mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia) kialakulásának 1,3-3-szoros, megnövekedett relatív kockázata társul. Egy ilyen eset előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.4 pont). A WHI-vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra. WHI-vizsgálatok - A VTE járulékos kockázata 5 éves alkalmazást követően Életkor-tartomány (év) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os CI További esetek 1000, hormonpótló kezelésben részesülőre számítva Orális ösztrogén-monoterápia* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) * Hysterectomizált nőkön végzett vizsgálat. Az ischaemiás stroke kockázata A szisztémás hormonpótló kezelés alkalmazása összefügg az ischaemiás stroke relatív kockázatának - legfeljebb 1,5-szeres - növekedésével. A haemorrhagiás stroke kockázata nem nagyobb a hormonpótló terápia alkalmazása során. Ez a relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, de az alapkockázat nagymértékben életkorfüggő, ezért a hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes stroke-kockázata az életkorral növekszik (lásd 4.4 pont). WHI-vizsgálatok (egyesített) - Az ischaemiás stroke többletkockázata* 5 éves alkalmazást követően Életkor-tartomány (év) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os CI 5 év alatt jelentkező további esetek 1000, hormonpótló kezelésben részesülőre számítva 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nem tettek különbséget az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Természetes és félszintetikus ösztrogének önmagukban, ATC kód: G03CA03 A hatóanyag, a szintetikus 17-ß-ösztradiol, amely kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Az endogén 17-ß-ösztradiol indukálja és fenntartja az elsődleges és másodlagos női nemi jelleget. A 17-ß-ösztradiol biológiai hatása egy sor specifikus ösztrogénreceptoron keresztül valósul meg. A szteroidreceptor-komplex a sejt DNS-éhez kötődik és specifikus fehérjék szintézisét indukálja. A hüvelyi epithelium érése ösztrogénfüggő. Az ösztrogének megnövelik a felszíni és az intermedier sejtek számát és csökkentik a bazális sejtek számát a hüvelyváladékban. Az ösztrogének a hüvely pH-értékét a normál tartományban tartják (4,5), ami pozitívan hat a normál baktériumflórára. A hüvelyi ösztrogénhiány tüneteinek kezelése: A hüvelyben alkalmazott ösztrogének a menopausán már túl lévő nőknél enyhítik az ösztrogénhiány okozta hüvelyi atrophia tüneteit. A 10 mikrogramm ösztrogéntartalmú hüvelytabletta hatásosságát és biztonságosságát a postmenopausalis hüvelyi atrophia tüneteinek kezelésénél egy 12 hónapos, kettős vak, véletlen besorolásos, párhuzamos csoportelrendezésű, placebokontrollos, többcentrumos klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A 12 hetes, 10 mikrogramm ösztrogéntartalmú hüvelytablettával történő kezelés után, a kiindulási értékekhez képest bekövetkezett változás alapján, - a placebokezeléssel összehasonlítva - szignifikáns javulás mutatkozott a három elsődleges végpontban: vaginalis maturációs index és érték (Vaginal Maturation Index and Value - VMI és VMV), a hüvelyi pH normalizálódása és a betegek által a legkellemetlenebbnek talált, mérsékelt/súlyos urogenitalis tünetek enyhülése. A 10 mikrogramm ösztrogéntartalmú hüvelytabletta endometrialis biztonságosságát a fent említett vizsgálatban és egy második, nyílt, többcentrumos vizsgálat során értékelték. Összesen 386 nő esetében végeztek endometrialis biopsziát az 52 hetes kezelés elején és végén. A hyperplasia- és/vagy carcinoma-incidencia aránya 0,52% (95%-os CI: 0,06%, 1,86%) volt, nem mutatva többletkockázatot. Egy 6 hetes, 10 mikrogramm ösztrogéntartalmú hüvelytablettával végzett, placebokontrollos vizsgálat megerősítette a vaginalis maturációs érték szignifikáns javulását és a hüvely pH-értékének helyreállását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az ösztrogének jól felszívódnak a bőrön, a nyálkahártyákon és a gastrointestinalis traktusban. Hüvelyi alkalmazást követően az ösztradiol felszívódik és elkerüli a first-pass metabolizmust. Az ösztradiol - 10 mikrogrammos hüvelytablettából történő - szisztémás felszívódásának értékelésére egy egycentrumos, véletlen besorolásos, nyílt, több adagot alkalmazó, párhuzamos csoportelrendezésű, 12 hétig tartó vizsgálatot végeztek. A betegeket véletlenszerűen, 1:1 arányban vagy a 10 mikrogramm ösztradioltartalmú hüvelytablettát, vagy a 25 mikrogramm ösztradioltartalmú hüvelytablettát alkalmazó csoportba sorolták be. Az ösztradiol (E2), az ösztron (E1) és az ösztron-szulfát (E1S) plazmaszintjét határozták meg. A plazma ösztradiol (E2)-szintjének AUC(0-24)-értéke majdnem arányosan nőtt a 10 mikrogramm és a 25 mikrogramm ösztradioltartalmú hüvelytabletta alkalmazása után. Az AUC(0-24)-paraméter a 10 mikrogramm ösztradiolt (E2-t) tartalmazó hüvelytabletta esetében a kiindulási értékhez képest magasabb szisztémás ösztradiolszintet jelzett az 1., a 14. és a 83. napon, ami statisztikailag szignifikáns volt az 1. és 14. napon (lásd 1. táblázat). Mindazonáltal az átlagos plazma-ösztradiol-koncentrációk (Cave(0-24)) végig, mindegyik értékelt napon a normális postmenopausalis tartományon belül maradtak az összes betegnél. A 82. és a 83. nap adatait a kiindulási értékekkel összehasonlítva az adatok azt mutatják, hogy az ösztradiol hosszú távon, szisztémásan nem akkumulálódik a heti kétszeri (fenntartó) kezelés esetén. 1. táblázat A plazma-ösztradiol-koncentrációk farmakokinetikai paraméterei: 10 mikrogramm ösztradioltartalmú hüvelytabletta AUC(0-24) pg?h/ml (geom. átlag) Cave(0-24) pg/ml (geom. átlag) -1. nap 75,65 3,15 1. nap 225,35 9,39 14. nap 157,47 6,56 82. nap 44,95 1,87 83. nap 111,41 4,64 A 10 mikrogramm ösztradioltartalmú hüvelytabletta 12 hétig tartó alkalmazását követően mért ösztron- és ösztron-szulfát-szintek nem haladják meg a kiindulási értékeket, azaz nem figyeltek meg ösztron- vagy ösztron-szulfát-felhalmozódást. Egy további, 14 napos, Vagirux 10 mikrogramm hüvelytablettával végzett vizsgálat megerősítette ezeket az eredményeket. Eloszlás Az exogén ösztrogének eloszlása hasonló az endogén ösztrogénekéhez. Az ösztrogének eloszlása a szervezetben széleskörű és általában nagyobb koncentrációban találhatók meg a nemi hormonok célszerveiben. Az ösztrogének a vérben nagyrészt a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG-hez) és az albuminhoz kötődve keringenek. Biotranszformáció Az exogén ösztrogének azonos módon metabolizálódnak, mint az endogén ösztrogének. A metabolikus átalakulás főként a májban történik. Az ösztradiol reverzibilisen ösztronná alakul és mindkettő ösztriollá alakulhat, ami a fő, vizeletbe kiválasztódó metabolit. A menopausán már túl lévő nőknél a keringő ösztrogének jelentős része szulfát-konjugátumként fordul elő, különösen ösztron-szulfátként, ami az aktívabb ösztrogének képzéséhez keringő tartalékot biztosít. Elimináció Az ösztradiol, az ösztron és az ösztriol a glükuronid- és szulfát-konjugátumokkal együtt a vizeletbe választódik ki. Különleges betegcsoportok A 10 mikrogramm ösztrogéntartalmú hüvelytablettával történő kezelés során az ösztradiol szisztémás abszorpciójának mértékét csak a 60-70 év közötti (átlagéletkor 65,4), menopausán már túl lévő nőknél vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A 17-ß-ösztradiol jól ismert vegyület. A nem klinikai vizsgálatok nem nyújtottak további releváns adatokat a klinikai biztonságossággal kapcsolatban azon felül, amiket az alkalmazási előírás más pontjai már tartalmaznak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Vagirux 10 mikrogramm hüvelytabletták PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban. Buborékcsomagolás és egy külön csomagolt applikátor, dobozban. Kiszerelések: 18 db vagy 24 db hüvelytabletta (és 1 db applikátor) dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A 17-ß-ösztradiol várhatóan veszélyt jelent a vízi élővilágra, különösen a halpopulációkra. Az applikátor tisztítására és kidobására vonatkozó utasításokat lásd a 4.2 pontban. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa a dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23727/01 18× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás, külön csomagolt applikátorral OGYI-T-23727/02 24× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás, külön csomagolt applikátorral 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. augusztus 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. április 16. 11 OGYÉI/16249/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség alatt a Vagirux alkalmazása nem javallott. Ha a Vagirux-kezelés alatt terhesség következik be, a kezelést azonnal meg kell szakítani. A tévedésből ösztrogéneknek kitett magzatokkal kapcsolatos legtöbb epidemiológiai vizsgálat eddigi eredményei nem utalnak teratogén vagy foetotoxicus hatásra. Szoptatás Szoptatás alatt a Vagirux alkalmazása nem javallott. | 
