Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC-kód: L04AA33.
Hatásmechanizmus
A vedolizumab a bélre szelektív immunszuppresszív biológiai szer. Humanizált monoklonális antitest, mely specifikusan kötődik az ?4ß7-integrinhez, ami elsősorban a bélbe irányuló "homing" jelenséget mutató T-helper lymphocytákon expresszálódik. A vedolizumab a bizonyos lymphocytákon található ?4ß7-hez kötődve gátolja ezen sejtek adhézióját a mucosalis addressin sejtadhéziós molekula-1-hez (MadCAM-1), de nem gátolja a vascularis sejtadhéziós molekula-1-hez (VCAM-1). A MAdCAM-1-et főként a bél epithelialis sejtjei expresszálják, és kritikus szerepet játszik a T-lymphocytáknak a gastrointestinalis tractus szövetei felé irányuló homing mechanizmusában. A vedolizumab nem kötődik az ?4ß1 és ?Eß7 integrinekhez, valamint nem gátolja ezek működését.
Az ?4ß7-integrin a memória T-helper lymphocyták külön alpopulációján expresszálódik, melyek preferenciálisan a gastrointestinalis (GI) tractusba vándorolnak, és előidézik a GI tractus két immunmediált, krónikus gyulladással járó kórképére, a colitis ulcerosára és a Crohn-betegségre jellemző gyulladást. A vedolizumab colitis ulcerosás és Crohn-betegeknél csökkenti a gastrointestinalis gyulladást. Az ?4ß7 és a MAdCAM-1 közötti interakció gátlásával a vedolizumab nem emberszabású főemlősöknél gátolja a bél felé irányuló homing jelenséget mutató memória T-helper lymphocyták átvándorlását a vascularis epitheliumon keresztül a parenchymás szövetbe, valamint e sejtek számának reverzibilis megháromszorozódását idézte elő a perifériás vérben. A vedolizumab murin prekurzora enyhítette a gastrointestinalis gyulladást a colitis ulcerosa egyik állatmodelljében, a colitises gyapjasfejű tamarinban.
Egészséges egyéneknél, colitis ulcerosás betegeknél, illetve Crohn-betegeknél a vedolizumab nem emeli a neutrophil, basophil és eosinophil granulocyták, a B-helper és a cytotoxicus T-lymphocyták, az össz memória T-helper lymphocyták, a monocyták és a természetes ölősejtek számát, valamint nem okoz leukocytosist a perifériás vérben.
A sclerosis multiplex állatmodelljében, nem emberszabású főemlősökben előidézett kísérletes autoimmun encephalomyelitisben a vedolizumab nem befolyásolta a központi idegrendszeri immunsurveillance-t és gyulladást. A vedolizumab nem befolyásolta a bőr és az izom antigénprovokációra adott válaszát (lásd 4.4 pont). Ezzel szemben a vedolizumab egészséges önkénteseknél gátolta a gastrointestinalis antigénprovokációra létrejövő immunválaszt (lásd 4.4 pont).
Immunogenitás
Vedolizumab-ellenes antitestek jelenhetnek meg a vedolizumab-kezelés alatt, melyek közül a legtöbb neutralizáló. A vedolizumab-ellenes antitestek termelődését a vedolizumab-clearance emelkedése és kisebb mértékű klinikai remisszió kísérte.
Farmakodinámiás hatások
Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok során 2 és 10 mg/ttkg közötti dózisoknál a bél immunsurveillance mechanizmusában szerepet játszó keringő lymphocyták alpopulációin megtalálható ?4ß7-receptorok több mint 95%-os telítettségét figyelték meg a betegeknél.
A vedolizumab nem befolyásolta a CD4+ és CD8+ lymphocyták vándorlását a központi idegrendszerbe, amit igazolt az, hogy egészséges önkénteseknél a cerebrospinalis folyadékban a CD4+/CD8+ aránya nem változik vedolizumab beadása előtt és után. Ezek az adatok egybevágnak a nem emberszabású főemlősöknél végzett vizsgálatokkal, amelyek nem mutattak ki a központi idegrendszeri immunsurveillance-ra gyakorolt hatásokat.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Colitis ulcerosa - vedolizumab intravénás alkalmazáskor
Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában (6 és 12 közötti Mayo-pontszám ? 2-es endoszkópos alpontszámmal) szenvedő, felnőtt betegek kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben a 6. héten és az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (GEMINI 1). A bevont betegeknél legalább 1 hagyományos terápia, köztük kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy a TNF?-gátló infliximab alkalmazása sikertelennek bizonyult (a primer non-reszpondereket is beleértve). Oralis aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulátorok egyidejű stabil dózisának alkalmazása megengedett volt.
A 6. heti végpontok értékeléséhez 374 beteget randomizáltak kettős vak elrendezésben (3:2) a 0. héten és a 2. héten 300 mg vedolizumabbal vagy placebóval végzendő kezelésre. Az elsődleges végpont a
6. héten klinikai választ mutató betegek aránya volt (definíciója: ? 3-as Mayo-összpontszám és
? 30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, amit a rectalis vérzést jelző alpontszám ? 1 pontos csökkenése vagy a rectalis vérzés ? 1 pontos abszolút pontszáma kísér). A 2. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.
2. táblázat: A GEMINI 1 vizsgálat 6. heti hatásossági eredményei
Végpont
Klinikai válasz 26% 47%*
Klinikai remisszió§ 5% 17%† Nyálkahártya gyógyulás¶ 25% 41%‡
*p < 0,0001
†p ? 0,001 ‡p < 0,05
§Klinikai remisszió: a teljes Mayo pontszám ? 2 pont és egyik alpontszám sem nagyobb 1-nél ¶Nyálkahártya gyógyulás: ? 1 pontos Mayo endoszkópos alpontszám
A vedolizumab klinikai válaszra, remisszióra és a nyálkahártya gyógyulásra gyakorolt előnyös hatását figyelték meg a TNF?-gátlóval korábban nem kezelt és a TNF?-gátlóval korábban sikertelenül kezelt betegek esetében egyaránt.
A GEMINI 1 vizsgálatban a betegek 2 csoportja kapott vedolizumabot a 0. és a 2. héten: az 1. csoport betegeit randomizálták 300 mg vedolizumabbal, vagy placebóval végzett kettős vak elrendezésű kezelésre, a 2. csoport betegeit pedig nyílt elrendezésben kezelték 300 mg vedolizumabbal. A hatásosság 52. heti értékeléséhez az 1. és a 2. csoportból 373 olyan beteget randomizáltak kettős vak módszerrel (1:1:1) a következő, 6. héttől kezdődően végzett kezelések egyikére, akik vedolizumab-kezelésben részesültek, és akiknél klinikai választ értek el a 6. héten: 300 mg vedolizumab nyolchetente, 300 mg vedolizumab négyhetente vagy placebo négyhetente. A 6. héttől kezdődően azoknál a betegeknél, akiknél klinikai választ értek el, és kaptak kortikoszteroidokat, meg kellett kezdeni a kortikoszteroid-kezelés fokozatos leépítését. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt. A 3. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.
3. táblázat: A GEMINI 1 52. heti hatásossági eredményei
Végpont
Placebo
n=126*
iv. alkalmazott vedolizumab
nyolchetente
n=122
iv. alkalmazott vedolizumab
négyhetente
n=125
Klinikai remisszió
16%
42%†
45%†
Tartós klinikai válasz¶
24%
57%†
52%†
Nyálkahártya gyógyulás
20%
52%†
56%†
Tartós klinikai remisszió#M
9%
20%§
24%‡
Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió¦
14%
31%§
45%†
*A placebocsoportba tartoznak azok az alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten vedolizumabot kaptak, és a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. †p < 0,0001
‡p < 0,001
§p < 0,05
¶Tartós klinikai válasz: klinikai válasz a 6. és az 52. héten
#MTartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a 6. és az 52. héten
¦Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió: a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik a 6. héttől kezdődően abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A betegek száma n=72 volt a placebocsoportban, n=70 a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban és n=73 a négyhetenként vedolizumabbal kezelt csoportban.
A feltáró elemzések további adatokat szolgáltatnak a főbb vizsgált alpopulációkra vonatkozóan. A betegek körülbelül harmadánál volt sikertelen a korábbi TNF?-gátló terápia. E betegek közül a nyolchetente vedolizumabbal kezeltek 37%-ánál, a négyhetente vedolizumabbal kezeltek 35%-ánál és a placebót kapó betegek 5%-ánál értek el klinikai remissziót az 52. hétre. A korábbi TNF?-gátlóval sikertelenül kezelt, és a nyolchetente vedolizumabbal, négyhetente vedolizumabbal vagy placebóval kezelt populációban sorrendben javulást figyeltek meg a tartós klinikai válaszban (47%, 43%, 16%), a nyálkahártya gyógyulásban (42%, 48%, 8%), a tartós klinikai remisszióban (21%, 13%, 3%) és a kortikoszteroid-mentes klinikai remisszióban (23%, 32%, 4%).
A 6. héten választ nem mutató betegek a vizsgálatban maradtak és vedolizumabot kaptak négyhetente. A 10. és a 14. héten a részleges Mayo-pontszámok alapján a vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál (sorrendben 32%, illetve 39%-ánál) értek el klinikai választ, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 15%, illetve 21%-ánál).
Azon betegeknek, akiknél a nyolchetenkénti vedolizumab-kezelésnél megszűnt a terápiás válasz, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 25%-ánál sikerült klinikai remissziót elérni a 28. hétre és az 52. hétre.
Azon betegeknek, akiknél terápiás választ értek el miután a vedolizumabot kaptak a 0. héten és a 2. héten, majd placebóra randomizálták (6-52 héten át), megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 45%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre, és 36%-uknál az 52. hétre.
Ebben a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a vedolizumab-kezelésnek a részleges
Mayo-pontszám, a klinikai remisszió és a klinikai válasz alapján mért előnyei egészen a 196. hétig megmutatkoztak.
Az egészségfüggő életminőség (Health-related quality of life - HRQOL) mérése egy betegségspecifikus eszköz, a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) alapján, valamint az SF-36 és az EQ-5D generikus kérdőívek alapján történt. Egy feltáró elemzés azt mutatja, hogy klinikailag számottevő javulást figyeltek meg a vedolizumab-csoportokban, és a 6. hétre, és az EQ-5D és EQ-5D VAS pontszámok, a IBDQ valamennyi alskálája (béltünetek, szisztémás funkció, érzelmi funkció és társas funkció), valamint az SF-36 valamennyi alskálája, köztük a fizikális komponens összefoglalása (Physical Component Summary - PCS) és a mentális komponens összefoglalása (Mental Component Summary - MCS) alapján a 6. hétre és az 52. hétre bekövetkezett javulás szignifikánsan nagyobb mértékű volt a placebo-csoporthoz képest.
Colitis ulcerosa - vedolizumab subcutan alkalmazáskor
A subcutan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát a közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek (6 és 12 közötti Mayo-pontszám, ? 2-es endoszkópos alpontszámmal) kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (VISIBLE 1). A
VISIBLE 1 vizsgálatban, a bevont betegeknél (n=383) legalább 1 hagyományos terápia, köztük a kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy a TNF?-gátlók alkalmazása sikertelennek bizonyult (a primer non reszpondereket is beleértve). Az orálisan alkalmazott aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok egyidejű alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték.
A nyílt elrendezésű szakaszban, az intravénás vedolizumab-kezelés 6. hetében klinikai választ elért betegek alkalmasnak minősültek a randomizálásra. Az 52. hét végpontjainak értékeléséhez 216 (56,4%) beteget randomizáltak és kezeltek egy kettős vak elrendezésben (2:1:1) a következő kezelési sémák egyike szerint: 108 mg subcutan alkalmazott vedolizumab kéthetente, 300 mg intravénásan alkalmazott vedolizumab nyolchetente, vagy placebo.
A vedolizumab- és a placebocsoport betegeinek kiindulási demográfiai adatai hasonlók voltak. A kiindulási Mayo-pontszám 9 és 12 között (súlyos colitis ulcerosa) volt a teljes vizsgálati populáció kb.
62%-ánál, illetve 6 és 8 között volt (középsúlyos colitis ulcerosa) a teljes vizsgálati populáció kb.
38%-ánál.
A vizsgálat elsődleges végpontja a klinikai remisszió volt, amelynek definíciója szerint a Mayo összpontszám ? 2, és egyik alpontszám sem lehet nagyobb 1-nél az 52. héten azoknál a betegeknél, akik klinikai választ értek el az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett indukciós kezelés
6. hetében. A klinikai választ a Mayo összpontszám ? 3 ponttal való csökkenéseként és a kiinduláshoz viszonyított ? 30% os változásaként határozták meg, amit a rectalis vérzést jelző részpontszám ? 1 pontos csökkenése vagy a rectalis vérzés ? 2 pontos abszolút részpontszáma kísér, illetve egyik részpontszám sem > 1.
A 4. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.
4. táblázat A VISIBLE 1 hatásossági eredményei az 52. héten
Végponta
placebob
n = 56
sc. alkalmazott
vedolizumab
108 mg kéthetente n=106
iv. alkalmazott
vedolizumab
300 mg nyolchetente n=54
Kezelési különbség
pontértékelésec
(95%-os CI) sc. alkalmazott
vedolizumab vs. placebo
P-értékc
Klinikai remissziód
14,3%
46,2%
42,6%
32,3 (19,7; 45,0)
p < 0,001
Nyálkahártya gyógyuláse
21,4%
56,6%
53,7%
35,7 (22,1; 49,3)
p < 0,001
Tartós klinikai válaszf
28,6%
64,2%
72,2%
36,1 (21,2; 50,9)
p < 0,001
Tartós klinikai remisszióg
5,4%
15,1%
16,7%
9,7 (-6,6; 25,7)
p = 0,076 (NSZ)
Kortikoszteroid- mentes klinikai remisszióh
8,3%
28,9%
28,6%
20,6 (-4,5; 43,7)
p = 0,067 (NSZ)
aA végpontok abban a sorrendben vannak feltüntetve, amely sorrendben az állandó sorozatú vizsgálatot végezték az 1. Típusú hiba ellenőrzésére 5%-nál bA placebocsoportba tartoznak azok az alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten intravénásan alkalmazott vedolizumabot kaptak, és a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. cA kezelési különbségek és a végpontok p-értékeinek kiszámítása a Cochran-Mantel-Haenszel módszerrel történt. dKlinikai remisszió: A Mayo összpontszám ? 2 pont és egyik alpontszám sem nagyobb 1-nél az 52. héten.
eNyálkahártya gyógyulás: ? 1 pontos Mayo endoszkópos alpontszám
fTartós klinikai válasz: Klinikai válasz a 6. és 52. héten gTartós klinikai remisszió: Klinikai remisszió a 6. és 52. héten
hKortikoszteroid mentes klinikai remisszió: A vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A kiinduláskor kortikoszteroidot alkalmazó betegek száma n=24 volt a placebocsoportban, n=45 a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban és n=21 az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban NSZ = nem szignifikáns (kétoldali p-érték > 0,05)
Az elsődleges és másodlagos végpontokat azon betegek alcsoportjában elemezték, akiknél a TNF?-gátló kezelés (37%; n=80) korábban sikertelen volt, és azon a betegek alcsoportjában, akik korábban nem részesültek TNF?-gátló kezelésben (63%; n=136). A placebóval, illetve a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt alcsoportok vizsgálati alanyainak eredményeit az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat A VISIBLE 1 vizsgálat eredményei az 52. héten a korábbi TNF?-gátló kezelésre adott válasz alapján értékelve
Kezelés kéthetente egyszer Placebo
sc. Alkalmazott 108 mg vedolizumab
Sikertelenség a korábbi TNF?-gátló kezelés esetén
n=19
n=39
Klinikai remisszió
5,3%
33,3%
Nyálkahártya gyógyulás
5,3%
46,2%
Tartós klinikai válasz
15,8%
66,7%
Tartós klinikai remisszió
0%
2,6%
Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszióa
8,3%
27,3%
TNF?-gátlóval korábban nem kezelt betegek
n=37
n=67
Klinikai remisszió
18,9%
53,7%
Nyálkahártya gyógyulás
29,7%
62,7%
Tartós klinikai válasz
35,1%
62,7%
Tartós klinikai remisszió
8,1%
22,4%
Kortikoszteroid-mentes klinikai remissziób
8,3%
30,4%
a Azon betegek száma, akiknél korábban sikertelen volt a TNF?-gátló kezelés és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n=12 volt a placebocsoportban és n=22 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban b Azon betegek száma, akik korábban nem részesültek TNF?-gátló kezelésben és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n=12 volt a placebocsoportban és n=23 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban
Az egészségfüggő életminőség (Health related quality of life - HRQOL) mérése egy betegségspecifikus eszköz, a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) alapján, valamint az EuroQol-5 Dimenzió (EQ-5D, az EQ 5D VAS-t is ideértve), generikus kérdőívek alapján történt. A munkaképességet a Munkaképességre és Tevékenységcsökkenésre vonatkozó kérdőív (WPAI-UC) alapján értékelték. A subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb mértékű javulást értek el az IBDQ, EQ-5D és WPAI-UC pontszámokban az 52. héten, mint a placebót kapó betegek.
Azok a betegek, akik befejezték a VISIBLE 1 vizsgálatot, alkalmasnak minősültek egy jelenleg folyamatban lévő nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba való bevonásra a subcutan alkalmazott vedolizumab-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.
Azok a VISIBLE 1 vizsgálatba bevont betegek, akik nem értek el klinikai választ a 6. héten, egy harmadik 300 mg-os vedolizumab dózist kaptak intravénás infúzióban a 6. héten. Azok közül a betegek közül, aki 300 mg vedolizumabot kaptak intravénás infúzióban a 6. héten, 79,7% (114/143) ért el klinikai választ a 14. héten. Azok a betegek, akik klinikai választ értek el a 14. héten alkalmasak voltak egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett klinikai vizsgálatba történő beválasztásra, és 108 mg vedolizumabot kaptak subcutan, kéthetente. A klinikai remissziót, amelyet a Mayo részpontszám alapján értékeltek (standard mértékegység, mely a Mayo összpontszám 4 pontozott alskálájából 3-at tartalmaz: a széklet gyakoriságát, rectalis vérzést, illetve az orvos általános megítélését) ezen betegek 39,2%-a (40/102) érte el a 40. héten a subcutan alkalmazott vedolizumabra való átállításukat követően a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban.
Az intravénásan alkalmazott vedolizumab kezelési csoportba randomizált betegek a VISIBLE 1 vizsgálatban 300 mg vedolizumabot kaptak intravénásan a 0., a 2. és a 6. héten, majd azt követően nyolchetente az 52. hétig. Az 52. héten ezeket a betegeket bevonták a nyílt elrendezésű, kiterjesztett klinikai vizsgálatba, és 108 mg vedolizumabot kaptak subcutan, kéthetente. A részleges Mayopontszám alapján értékelt klinikai remissziót a betegek 77%-a érte el a subcutan alkalmazott vedolizumabra való átállításukat követően a 24. héten a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban.
Crohn-betegség - vedolizumab intravénás alkalmazásakor
Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben (a Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] 220 és 450 közötti pontszáma) szenvedő felnőttek kezelésében 2 vizsgálat (a GEMINI 2 és 3) során értékelték. A bevont betegeknél legalább egy hagyományos terápia, köztük kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy TNF?-gátló, sikertelen volt (a primer non-reszpondereket is beleértve). Oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és antibiotikumok egyidejű stabil dózisa megengedett volt.
A GEMINI 2 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, mely a hatásossági végpontokat értékelte a 6. héten és az 52. héten. A betegeket (n=368) kettős vak módszerrel randomizálták (3:2) vedolizumab 300 mg kétféle dózisának vagy placebónak a 0. és a
2. héten történő alkalmazására. A két elsődleges végpont a 6. héten klinikai remisszióban (definíciója: CDAI-pontszám ? 150) lévő betegek aránya, valamint a 6. héten fokozott klinikai választ (definíciója: a CDAI-pontszám ? 100 pontos csökkenése a kiinduláshoz képest) mutató betegek aránya volt (lásd a 6. táblázatot).
A GEMINI 2 vizsgálatban 2 olyan betegcsoport volt, akik vedolizumabot kaptak a 0. és a 2. héten: az 1. csoport betegeit randomizálták 300 mg vedolizumabbal, vagy placebóval végzett kettős vak kezelésre, a 2. csoport betegeit pedig nyílt elrendezésben kezelték 300 mg vedolizumabbal. A hatásosság 52. heti értékeléséhez az 1. és a 2. csoportból 461 olyan beteget randomizáltak kettős vak módszerrel (1:1:1) a következő, 6. héttől kezdődően végzett kezelések egyikére, akik vedolizumab-kezelésben részesültek, és akiknél a 6. hétre klinikai választ értek el
(definíciója: ? 70 pontos csökkenés a CDAI-pontszámban a kiindulási értékhez képest): 300 mg vedolizumab nyolchetente, 300 mg vedolizumab négyhetente vagy placebo négyhetente. A 6. héten klinikai választ mutató betegeknél meg kellett kezdeni a kortikoszteroid-kezelés fokozatos leépítését. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt (lásd a 7. táblázatot).
A GEMINI 3 vizsgálat egy második randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, mely a hatásosságot értékelte a 6. héten és a 10. héten a betegek azon alcsoportjában, akiknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia és sikertelen volt a TNF?-gátló terápia (beleértve a primer non-reszpondereket is), valamint a teljes populációban, melybe azon betegek is beletartoztak, akiknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia, és TNF?-gátló terápiában korábban nem részesültek. A betegeket (n=416), akik között körülbelül 75% volt a TNF?-gátlóval sikertelenül kezeltek aránya, kettős vak módszerrel randomizálták (1:1) a 0., 2. és 6. héten 300 mg vedolizumabbal vagy placebóval végzett kezelésre. Az elsődleges végpont a 6. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt a TNF?-gátlóval sikertelenül kezeltek alpopulációjában. Amint az a 6. táblázatból kiderül - bár az elsődleges végpont nem teljesült - a feltáró elemzések azt mutatják, hogy klinikailag jelentős eredményeket figyeltek meg.
6. táblázat: A GEMINI 2 és 3 hatásossági eredményei a 6. és a 10. héten
Vizsgálat végpontja
Placebo
iv. alkalmazott
vedolizumab
GEMINI 2 vizsgálat
Klinikai remisszió, 6. hét
Összesítve
7% (n = 148)
15%* (n = 220)
TNF?-gátló(k) sikertelensége
4% (n = 70)
11% (n = 105)
TNF?-gátló(k) kezelésben még nem részesült
9% (n = 76)
17% (n = 109)
Fokozott klinikai válasz, 6. hét
Összesítve
26% (n = 148)
31%† (n = 220)
TNF?-gátló(k) sikertelensége
23% (n = 70)
24% (n = 105)
TNF?-gátló(k) kezelésben még nem részesült
30% (n = 76)
42% (n = 109)
A szérum CRP változás a kiindulástól
a 6. hétre, medián érték
(mikrogramm/ml)
Összesen‡
-0,5 (n = 147)
-0,9 (n = 220)
GEMINI 3 vizsgálat
Klinikai remisszió, 6. hét
Összesítve‡
12% (n = 207)
19% (n = 209)
TNF?-gátló(k) sikertelensége¶
12% (n = 157)
15%§ (n = 158)
TNF?-gátló(k) kezelésben nem részesült
12% (n = 50)
31% (n = 51)
Klinikai remisszió, 10. hét Összesítve
13% (n = 207)
29% (n = 209)
TNF?-gátló(k) sikertelensége¶,‡
12% (n = 157)
27% (n = 158)
TNF?-gátló(k) kezelésben nem részesült
16% (n = 50)
35% (n = 51)
Tartós klinikai remisszió#M,¶
Összesítve
8% (n = 207)
15% (n = 209)
TNF?-gátló(k) sikertelensége¶,‡
8% (n = 157)
12% (n = 158)
TNF?-gátló(k) kezelésben nem részesült
Fokozott klinikai válasz a 6. héten
8% (n = 50)
26% (n = 51)
Összesítve^
23% (n = 207)
39% (n = 209)
TNF?-gátló(k) sikertelensége‡
22% (n = 157)
39% (n = 158)
TNF?-gátló(k) kezelésben nem részesült^
24% (n = 50)
39% (n = 51)
*p < 0,05
†statisztikailag nem szignifikáns
‡ előre meghatározott statisztikai vizsgálati eljárással feltárónak tekintendő másodlagos végpont
§statisztikailag nem szignifikáns, ezért a többi végpont statisztikai próbáját nem végezték el
¶n = 157 a placebo és n = 158 a vedolizumab esetében
#MTartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a 6. és a 10. héten
^Feltáró végpont
7. táblázat: A GEMINI II 52. heti hatásossági eredményei
Placebo n=153*
iv. alkalmazott vedolizumab nyolchetente n=154
iv. alkalmazott vedolizumab
négyhetente n=154
Klinikai remisszió
22%
39%†
36%‡
Fokozott klinikai válasz
30%
44%‡
45%‡
Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió§
16%
32%‡
29%‡
Tartós klinikai remisszió¶
14%
21%
16%
*A placebocsoportba tartoznak azok a vizsgálati alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten vedolizumabot kaptak, majd a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. †p < 0,001 ‡p < 0,05
§Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió: azok a betegek, akik a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmaztak, majd a 6. héttől kezdődően abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A betegek száma n=82 volt a placebocsoportban, n=82 a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban és n=80 a négyhetenként vedolizumabbal kezelt csoportban.
¶Tartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a vizsgálati vizitek ? 80%-án, beleértve az utolsó vizitet is (52. hét)
Feltáró elemzések vizsgálták az egyidejű kortikoszteroidok és immunmodulátorok hatását a vedoluzimabbal végzett remisszió indukcióra. A kombinációs kezelés - leginkább az egyidejű kortikoszteroiddal végzett - hatékonyabbnak bizonyult a Crohn-betegség remissziójának indukciójában, mint az önmagában vagy immunmodulátorokkal egyidejűleg adott vedolizumab, mely kisebb különbséget mutatott a remisszió arányában a placebóhoz viszonyítva. A GEMINI 2-ben a klinikai remissziós arány a 6. héten 10% volt (a placebóhoz viszonyított különbség 2%, 95%-os CI: - 6, 10) kortikoszteroidok nélkül alkalmazva szemben a 20%-kal kortikoszteroidokkal egyidejűleg alkalmazva (a placebóhoz viszonyított különbség 14%, 95%-os CI: -1, 29). A GEMINI 3-ban a releváns klinikai remissziós arány a 6. és 10. héten sorrendben 18% (a placebóhoz viszonyított különbség 3%, 95%-os CI: -7, 13) illetve 22% (a placebóhoz viszonyított különbség 8%, 95%-os CI: -3, 19) volt kortikoszteroidok nélkül alkalmazva szemben a 20% kal (a placebóhoz viszonyított különbség 11%, 95%-os CI: 2, 20) illetve 35% kal (a placebóhoz viszonyított különbség 23%, 95%-os CI: 12, 33), amikor kortikoszteroidokkal egyidejűleg alkalmazták. Ezen hatások az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásától függetlenül is észlelhetőek voltak.
A feltáró elemzések további adatokat szolgáltatnak a főbb vizsgált alpopulációkra vonatkozóan. A GEMINI 2 vizsgálatban a betegek körülbelül felénél történt korábbi sikertelen TNF?-gátló terápia. E betegek közül a nyolchetente vedolizumabbal kezeltek 28%-ánál, a négyhetente vedolizumabbal kezeltek 27%-ánál és a placebót kapó betegek 13%-ánál értek el klinikai remissziót az 52. hétre. Fokozott klinikai választ sorrendben a betegek 29%-ánál, 38%-ánál, illetve 21%-ánál, kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót pedig a betegek 24%-ánál, 16%-ánál, illetve 0%-ánál értek el.
A 6. héten a GEMINI 2-ben választ nem mutató betegek bent maradtak a vizsgálatban, és vedolizumabot kaptak négyhetente. A 10. és a 14. héten a vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál sorrendben, 16%-ánál illetve 22%-ánál értek el fokozott klinikai választ, mint placebóval kezeltek betegeknél, sorrendben 7%-ánál illetve 12%-ánál. Nem volt klinikailag számottevő különbség a két kezelési csoportban tapasztalt klinikai remisszió tekintetében ezekben az időpontokban. A
6. héten választ nem mutató, de a 10. hétre vagy a 14. hétre terápiás választ elérő betegeknél az 52. heti klinikai remisszió elemzései azt mutatják, hogy a non-reszponder Crohn-betegek számára előnyös lehet egy vedolizumab-dózis a 10. héten.
Azon betegeknek, akiknél a GEMINI 2-ben a nyolchetente végzett vedolizumab-kezelés mellett megszűnt a terápiás válasz, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kaptak vedolizumabot. Ezeknek a betegeknek 23%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre és 32%-uknál az 52. hétre.
Azon betegeknek, akiknél a vedolizumab 0. héten és 2. héten történt alkalmazását követően terápiás választ értek el, majd a randomizáció során a placebóval (6-52 héten át) kezeltek csoportjába kerültek, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 46%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre, és 41%-uknál az 52. hétre.
Ebben a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban klinikai remissziót és klinikai választ egészen a 196. hétig figyeltek meg.
Egy feltáró elemzés azt mutatta, hogy a GEMINI 2-ben klinikailag számottevő javulást figyeltek meg a négyhetenként vedolizumabbal kezelt, illetve a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban, és a placebóval összehasonlítva a kiindulástól az 52. hétig az EQ-5D és az EQ-5D VAS pontszámok, az IBDQ-összpontszám, valamint az IBDQ béltünetek és a szisztémás funkció alskáláján észlelt javulások szignifikánsan nagyobb mértékűek voltak.
Crohn-betegség - vedolizumab subcutan alkalmazásakor
A subcutan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát a közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek (220 és 450 közötti CDAI-pontszám) kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (VISIBLE 2). A VISIBLE 2 vizsgálatban, a bevont betegeknél (n=644) egy hagyományos terápiára nem megfelelő válasz alakult ki, megszűnt a terápiás válasz vagy nem tolerálták az adott terápiát, úgymint a kortikoszteroidokat, immunmodulátorokat és/vagy a TNF?-gátlókat (a primer non-reszpondereket is beleértve). Az orálisan alkalmazott aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok egyidejű alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték.
Azok a betegek, akik klinikai választ értek el a nyílt elrendezésű kezelésben az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal a 6. héten, alkalmasnak minősültek a randomizálásra. Az 52. heti végpontok értékeléséhez 409 (64%) beteget randomizáltak és kezeltek kettős vak elrendezésben (2:1) 108 mg subcutan alkalmazott vedolizumabbal (n=275) vagy subcutan alkalmazott placebóval (n=134) minden 2. héten.
A vedolizumab- és a placebocsoport betegeinek kiindulási demográfiai adatai hasonlók voltak. A kiindulási CDAI > 330 (súlyos Crohn-betegség) volt a teljes vizsgálati populáció kb. 41%-ánál és ? 330 (középsúlyos Crohn-betegség) a teljes vizsgálati populáció kb. 59%-ánál.
A 6. héttől kezdődően azoknak a betegeknek, akik klinikai választ értek el (definíciója: ? 70 pontos csökkenés a CDAI-pontszámban a kiindulási értékhez képest) és kortikoszteroidot kaptak, csökkenteniük kellett a kortikoszteroid dózisát. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remissziót (CDAI-pontszám ? 150) elérő betegek aránya volt. A másodlagos végpont a fokozott klinikai választ mutató betegek aránya volt (a CDAI-pontszám ? 100 pontos csökkenése a kiinduláshoz képest) az 52. héten, a kortikoszteroid-mentes remisszióban lévő betegek aránya (a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak) az 52. héten, illetve a korábban TNF?-gátló kezelésben nem részesült betegek aránya, akik klinikai remissziót értek el (CDAI-pontszám ? 150) az 52. héten. A 8. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.
8. táblázat A VISIBLE 2 hatásossági eredményei az 52. héten
Végpont*
Placebo† n=134
sc. alkalmazott
108 mg vedolizumab
kéthetente n=275
Becsült‡ kezelési különbség
(95%-os CI) sc.
alkalmazott
vedolizumab és placebo
P-érték‡
Klinikai remisszió§
34,3%
48,0%
13,7 (3,8; 23,7)
p=0,008
Fokozott klinikai válasz#M
44,8%
52,0%
7,3 (-3,0; 17,5)
p=0,167
(NSZ)
Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió**
18,2%
45,3%
27,1 (11,9; 42,3)
p=0,002‡‡
Klinikai remisszió korábban TNF?-gátlóval nem kezelt betegeknél††
42,9%
48,6%
4,3 (-11,6; 20,3)
p=0,591‡‡
*A végpontok abban a sorrendben vannak feltüntetve, amely sorrendben az állandó sorozatú vizsgálatot végezték az 1. típusú hiba ellenőrzésére 5%-nál
†A placebocsoportba tartoznak azok az alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten intravénás vedolizumabot kaptak, és a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek.
‡A kezelési különbségek és a végpontok p-értékeinek kiszámítása a Cochran-Mantel-Haenszel-módszerrel történt.
§Klinikai remisszió: CDAI-pontszám ? 150 az 52. héten
#MFokozott klinikai válasz: A CDAI-pontszám a kiindulástól számított ? 100 pontos csökkenése (0. hét), 52. hét **Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió: A vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A kiinduláskor kortikoszteroidot alkalmazó betegek száma n = 44 volt a placebocsoportban és n = 95 a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban.
†† Klinikai remisszió (CDAI-pontszám ? 150 az 52. héten) a korábban TNF?-gátlóval nem kezelt betegeknél (n = 63 placebo; n = 107 subcutan vedolizumab
‡‡ névleges p-érték
NSZ = nem szignifikáns (kétoldali p-érték > 0,05)
Az elsődleges és másodlagos végpontokat olyan betegek alcsoportjában értékelték, akik korábban nem részesültek TNF?-gátló kezelésben (42%; n=170), akiknél korábban a TNF?-gátló kezelés sikertelennek bizonyult (51%; n=210), illetve olyan betegeknél, akik korábban kaptak TNF?-gátló kezelést, és nem tapasztalták a kezelés sikertelenségét (7%; n=29). A placebóval, illetve a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt alcsoportok vizsgálati alanyainak eredményeit a 9. és 10. táblázat tartalmazza.
9. táblázat Hatásossági eredmények az 52. héten a TNF?-gátlókkal korábban nem kezelt betegeknél a VISIBLE 2 vizsgálatban
Végpont
Placebo n=63
sc. alkalmazott 108 mg vedolizumab
kéthetente
n=107
Kezelési különbségek
(95%-os CI) sc. alkalmazott
vedolizumab és placebo
Klinikai remisszió
42,9%
48,6%
4,3 (-11,6; 20,3)
Fokozott klinikai válasz
47,6%
54,2%
4,4 (-11,6; 20,3)
Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió**
18,2%
41,0%
22,8 (-3,2; 46,8)
** Azon betegek száma, akik korábban nem részesültek TNF?-gátló kezelésben és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n=22 volt a placebocsoportban, és n=39 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban
10. táblázat Hatásossági eredmények az 52. héten a TNF?-gátlókkal korábban sikertelenül kezelt betegeknél a VISIBLE 2 vizsgálatban
sc. alkalmazott 108 mg Kezelési különbségek vedolizumab (95%-os CI)
Placebo kéthetente sc. alkalmazott Végpont n = 59 n = 151 vedolizumab és placebo
Klinikai remisszió
28,8%
46,4%
17,6 (3,8; 31,4)
Fokozott klinikai válasz
45,8%
49,0%
3,2 (-11,8; 18,2)
Kortikoszteroid-mentes
**
15,0%
46,2%
31,2 (5,2; 54,5)
klinikai remisszió
** Azon betegek száma, akiknél korábban sikertelen volt a TNF?-gátló kezelés és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n=20 volt a placebocsoportban, és n=52 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabot kapó csoportban
A HRQOL értékelése az IBDQ betegségspecifikus kérdőív és az EQ-5D (beleértve az EQ-5D VAS-t) generikus kérdőív alapján történt. A munkaképességet a WPAI-CD alapján értékelték. A subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt betegek az IBDQ, EQ-5D és WPAI-CD pontszámok nagyobb mértékű javulását érták el az 52. héten, mint a placebót kapó betegek.
Azok a betegek, akik befejezték a VISIBLE 2 vizsgálatot, alkalmasnak minősültek egy jelenleg folyamatban lévő nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba való bevonásra a subcutan vedolizumab-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a vedolizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában és Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A vedolizumab egyszeri és ismételt dózisainak farmakokinetikáját egészséges egyének és közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták.
Felszívódás
Azoknál a betegeknél, akik 300 mg vedolizumabot kaptak intravénásan, 30 perces intravénás infúzióban a 0. és a 2. héten, a völgy-szérumkoncentráció átlaga 27,9 mikrogramm/ml (SD ± 15,51) volt a 6. héten colitis ulcerosa, illetve 26,8 mikrogramm/ml (SD ± 17,45) Crohn-betegség esetén. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett vizsgálatokban, a 6. héttől kezdődően a betegek 300 mg vedolizumabot kaptak intravénásan, nyolc- vagy négyhetente. Colitis ulcerosás betegeknél a völgy-szérumkoncentráció átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban, sorrendben 11,2 mikrogramm/ml
(SD ± 7,24) illetve 38,3 mikrogramm/ml (SD ± 24.43) volt. Crohn-betegeknél a völgy-szérumkoncentráció átlaga egyensúlyi állapotban, sorrendben 13,0 mikrogramm/ml (SD ± 9,08) illetve 34,8 mikrogramm/ml (SD ± 22,55) volt.
A colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben szenvedő, subcutan vedolizumabot a 6. héttől kapó betegekkel végzett vizsgálatokban, a betegek kéthetente 108 mg vedolizumabot kaptak subcutan. Az átlagos steady state szérum völgykoncentráció 35,8 mikrogramm/ml (SD ± 15,2) volt a colitis ulcerosában, illetve 31,4 mikrogramm/ml (SD ± 14,7) volt a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A vedolizumab biohasznosulása egyetlen 108 mg-os dózis subcutan beadását követően az egyetlen dózis intravénás beadásához képest hozzávetőlegesen 75% volt. A maximális szérumkoncentráció
elérésének medián ideje (tmax) 7 nap volt (3 és 14 nap között), az átlagos maximális szérumkoncentráció (Cmax) pedig 15,4 mikrogramm/ml volt (SD ± 3,2).
Eloszlás
Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a vedolizumab eloszlási térfogata körülbelül 5 liter. A vedolizumab plazmafehérjékhez való kötődését nem vizsgálták. A vedolizumab terápiásan alkalmazott monoklonális antitest, ezért várhatóan nem kötődik plazmafehérjékhez.
A vedolizumab intravénás alkalmazást követően nem jut át a vér-agy-gáton. Az egészséges vizsgálati alanyoknál, intravénásan alkalmazott 450 mg vedolizumabot nem mutatták ki cerebrospinalis folyadékból.
Elimináció
Az intravénás és szubkután alkalmazásból származó adatok alapján a populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a vedolizumab clearance-e körülbelül 0,162 l/nap (lineáris eliminációs útvonalon keresztül), és felezési ideje a szérumban 26 nap. A vedolizumab eliminációjának pontos útja nem ismert. Populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy az alacsony albuminszint, a nagyobb testtömeg és az anti-TNF gyógyszerekkel végzett korábbi kezelés fokozhatja ugyan a vedolizumab clearance-ét, ezek hatásának nagyságrendjét azonban nem tekintik klinikailag relevánsnak.
Linearitás
A vedolizumab 1 mikrogramm/ml-t meghaladó szérumkoncentrációk mellett lineáris farmakokinetikát mutatott.
Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor nem befolyásolja a vedolizumab clearance-ét colitis ulcerosás betegeknél és Crohn-betegeknél. Nem végeztek a szakmai szabályoknak megfelelő vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodás hatásának vizsgálatára a vedolizumab farmakokinetikája tekintetében.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A karcinogén hatás felmérésére nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a vedolizumabbal, mivel a monoklonális antitestekre farmakológiailag reszponzív modellek nem léteznek. Egy farmakológiailag reszponzív fajban (makákóknál) 13 és 26 hetes toxicitási vizsgálatokban nem volt jele cellularis hyperplasiának vagy szisztémás immunmodulációnak, amely potenciálisan tumorképződéssel járhatna. Továbbá in vitro nem észleltek az ?4ß7 integrint expresszáló humán tumorsejtvonal proliferációs sebességére vagy citotoxicitására gyakorolt hatást a vedolizumabnál.
Speciális termékenységi vizsgálatokat állatokban nem végeztek a vedolizumabbal. A makákóknál végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból nem vonható le végleges következtetés a hím reproduktív szerveket illetően. Tekintve, hogy a vedolizumab majomban és emberben nem kötődik a hím reproduktív szövethez, valamint a ß7 integrin-génkiütött hím egereknél ép fertilitás figyelhető meg, ezért a vedolizumab várhatóan nem befolyásolja a hímek termékenységét.
Vemhes makákóknak a gesztáció idejének nagyrészében vedolizumabot adva nem eredményezett teratogén hatást vagy az utódok prenatalis és 6 hónapos korig terjedő postnatalis fejlődésére gyakorolt hatást. A kéthetente 100 mg/ttkg vedolizumabbal kezelt 11 makákó közül 3-nál kis koncentrációban (< 300 mikrogramm/l) kimutatták a tejben a vedolizumabot a 28. postpartum napon, de egyetlen 10 mg/ttkg-os dózissal kezelt állatnál sem.
