Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fehér vagy halványsárga liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare S.L.U. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Zercepac 60 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 60 mg trasztuzumabot tartalmaz injekciós üvegenként, amely egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet emlős sejtszuszpenzió kultúrával (kínai hörcsög ovárium) állítanak elő, majd affinitás, ill. ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat is. Zercepac 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 150 mg trasztuzumabot tartalmaz injekciós üvegenként, amely egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet emlős sejtszuszpenzió kultúrával (kínai hörcsög ovárium) állítanak elő, majd affinitás, ill. ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat is. Zercepac 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 420 mg trasztuzumabot tartalmaz injekciós üvegenként, amely egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet emlős sejtszuszpenzió kultúrával (kínai hörcsög ovárium) állítanak elő, majd affinitás, ill. ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat is. Az elkészített Zercepac oldat 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-hisztidin ?,?-trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 Javallat4.1 Terápiás javallatok Emlőkarcinóma Metasztatikus emlőkarcinóma A Zercepac HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában (Metastatic Breast Cancer, MBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott: - monoterápiában olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus betegségük miatt már legalább 2 kemoterápiás protokoll szerinti kezelésben részesültek. A megelőző kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxán készítményt, kivéve, ha a betegek ezekkel a szerekkel nem kezelhetők. Hormonreceptor-pozitív betegek esetén a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegek nem kezelhetők ezekkel a szerekkel. - paklitaxellel kombinálva azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel. - docetaxellel kombinálva azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus betegségük kezelésére. - egy aromatáz-inhibitorral kombinálva azon hormonreceptor-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzás betegek kezelésére, akik korábban trasztuzumab-terápiában nem részesültek. Korai emlőkarcinóma A Zercepac korai emlőkarcinómában (Early Breast Cancer, EBC) szenvedő, HER2-pozitív felnőtt betegek kezelésére javallott: - a műtétet, kemoterápiát (neoadjuváns vagy adjuváns) és (adott esetben) radioterápiát követően (lásd 5.1 pont). - doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó adjuváns kemoterápiát követően, paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva. - docetaxelt és karboplatint tartalmazó adjuváns kemoterápiával kombinálva. - neoadjuváns kemoterápiával kombinálva, amelyet adjuváns Zercepac-kezelés követ, lokálisan előrehaladott betegség (beleértve a gyulladásos betegséget is) vagy 2 cm-nél nagyobb átmérőjű tumor esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Zercepac csak olyan metasztatikus vagy korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adható, akiknél a tumor vagy fokozott HER2-expressziót mutat vagy akik daganatában egy pontos és validált vizsgálati eljárással a HER2 gén amplifikációja mutatható ki (lásd 4.4 és 5.1 pont). Metasztatikus gyomorkarcinóma A Zercepac kapecitabinnal vagy 5-fluorouracillal és ciszplatinnal kombinálva javallt HER2-pozitív, metasztatikus gyomor- vagy gastroesophagealis junkció adenokarcinómájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik korábban még nem kaptak daganatellenes kezelést metasztatikus betegségükre. A Zercepac csak olyan, metasztatikus gyomorkarcinómában (Metastatic Gastric Cancer, MGC) szenvedő betegeknek adható, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, amely IHC 2+ intenzitású, SISH vagy FISH eredménnyel megerősítve, vagy IHC 3+ intenzitású. Pontos és validált vizsgálati módszereket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A HER2 vizsgálata kötelező a terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Zercepac-kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont), és a készítményt csak egészségügyi szakember adhatja be. Az intravénás Zercepac nem alkalmas a szubkután beadásra, és kizárólag intravénás infúzió formájában alkalmazható. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Zercepac (trasztuzumab), nem pedig egyéb, trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab-emtanzin vagy trasztuzumab-deruxtekán). Adagolás Metasztatikus emlőkarcinóma Háromheti adagolási rend Az ajánlott kezdő, telítő dózis 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó dózis 6 mg/ttkg, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő dózis beadása után elkezdve. Heti adagolási rend A Zercepac ajánlott kezdő, telítő dózisa 4 mg/ttkg. Az ajánlott heti fenntartó dózis 2 mg/ttkg Zercepac, egy héttel a telítő dózis után elkezdve. Alkalmazás paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva A pivotális vizsgálatokban (H0648g, M77001) a paklitaxelt vagy docetaxelt az első dózis trasztuzumab beadása utáni napon (a dózist lásd a paklitaxel vagy docetaxel alkalmazási előírásában) adták és közvetlenül a további trasztuzumab dózisok beadása után alkalmazták, ha az előző trasztuzumab dózist a beteg jól tolerálta. Alkalmazás egy aromatáz-inhibitorral kombinálva A pivotális vizsgálatban (BO16216) a trasztuzumabot és az anasztrozolt az 1. naptól adták. Nem volt megkötés a trasztuzumab és az anasztrozol egymáshoz viszonyított beadásának időzítésére vonatkozóan (az adagolásra vonatkozóan lásd az anasztrozol vagy más aromatáz-inhibitorok alkalmazási előírását). Korai emlőkarcinóma Három heti és heti adagolási rend A három heti adagolási rendben a Zercepac ajánlott kezdő, telítő dózisa 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó dózis 6 mg/ttkg Zercepac, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő dózis beadása után elkezdve. A heti adagolási rendben (kezdő telítő dózis 4 mg/ttkg, melyet hetente egyszer 2 mg/ttkg dózis követ) doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó kemoterápiát követően, paklitaxellel kombinálva. A kemoterápiás kombinációs adagolást lásd az 5.1 pontban. Metasztatikus gyomorkarcinóma Három heti adagolási rend Az ajánlott kezdő, telítő dózis 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó dózis 6 mg/ttkg, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő dózis után elkezdve. Emlőkarcinóma és gyomorkarcinóma A kezelés időtartama A metasztatikus emlőkarcinómában vagy metasztatikus gyomorkarcinómában szenvedő betegeket a betegség progressziójáig kell Zercepac-kal kezelni. A korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket egy évig vagy a betegség kiújulásáig kell Zercepac-kal kezelni, attól függően, hogy melyik következik be előbb? az egy évnél hosszabb kezelés korai emlőkarcinómában nem ajánlott (lásd 5.1 pont). Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a gyógyszer dózisát nem csökkentették. A betegek folytathatják a terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is, de gondosan figyelemmel kell kísérni őket, az ez idő alatt kialakuló neutropenia szövődményeinek észlelése érdekében. A paklitaxel, a docetaxel vagy az aromatáz-inhibitorok dóziscsökkentésével vagy beadásának elhalasztásával kapcsolatos információkat lásd a készítmények alkalmazási előírásában. Ha a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken, és így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy ha tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a Zercepac-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Kihagyott dózisok Ha egy betegnél a Zercepac dózis beadása legfeljebb egy hetet késett, a Zercepac szokásos fenntartó dózisát (heti adagolási rend esetén 2 mg/ttkg; három heti adagolási rend esetén 6 mg/ttkg) kell beadni a lehető legrövidebb időn belül. Nem szabad a következő tervezett ciklusig várni. A további fenntartó dózisokat 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a heti, illetve a három heti adagolási rend szerint. Ha egy betegnél egy hétnél hosszabb ideig késett a Zercepac dózis beadása, amint lehetséges, újra a telítő dózist kell beadni kb. 90 perc alatt (heti adagolási rend esetén 4 mg/ttkg; három heti adagolási rend esetén 8 mg/ttkg). A további, fenntartó Zercepac dózisokat, azaz heti adagolási rendnél a 2 mg/ttkg-os dózist 7 nap múlva; a három heti adagolási rendnél 6 mg/ttkg-os dózist 21 nap múlva kell beadni. Különleges betegcsoportok Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat időseknél és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben az életkor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab eloszlását. Gyermekek és serdülők A Zercepac-nak gyermekek és serdülők esetében nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Zercepac kizárólag intarvénásan alkalmazható. Telítő dózisát 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Nem szabad intravénás lökés vagy bolus formájában adni. A Zercepac intravénás infúziót olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki felkészült az anafilaxia ellátására, és elsősegély készletnek rendelkezésre kell állnia. A betegeket az első infúzió beadásának elkezdése után legalább hat órán át, majd a további infúziók elkezdése után két órán át meg kell figyelni, hogy láz és hidegrázás, vagy más, az infúzió által kiváltott tünet kialakul-e náluk (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az infúzió beadásának megszakítása vagy az infúzió sebességének csökkentése segíthet ezen tünetek enyhítésében. A tünetek csökkenése után az infúzió beadása tovább folytatható. Ha a kezdő, telítő dózist a beteg jól tolerálta, a további dózisokat már 30 perces infúzióban is be lehet adni. A Zercepac intravénás alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával, a trasztuzumabbal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával és rágcsáló eredetű fehérjékkel szembeni túlérzékenység. • Súlyos nyugalmi dyspnoe, mely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként jelentkezik, vagy amely kiegészítő oxigén-terápiát igényel. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A HER2 vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások megfelelő validációja biztosított (lásd 5.1 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az ismételt kezeléssel kapcsolatosan olyan betegeknél, akik korábban adjuváns Zercepac-kezelésben részesültek. Kardiális diszfunkció Általános szempontok A Zercepac-kal kezelt betegeknél fokozott a pangásos szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Assotiation] II-IV-es stádium) vagy a tünetmentes kardiális diszfunkció kialakulásának kockázata. Ezek az események olyan betegeknél fordultak elő, akik trasztuzumab-kezelést kaptak önmagában vagy paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva, különösen antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. Ezek az események közepesen súlyosak vagy súlyosak lehetnek, és halálhoz is vezethetnek (lásd 4.8 pont). Ezen túlmenően elővigyázatosnak kell lenni a fokozott kardiális kockázatú, pl. magas vérnyomásban, dokumentált koszorúér-betegségben, szívelégtelenségben szenvedő, 55%-nál kisebb balkamrai ejekciós frakció (LVEF) értékkel rendelkező vagy idősebb betegek kezelésekor. Minden betegnél, akiknél Zercepac-kezelést terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg antraciklinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, a kezelés megkezdése előtt el kell végezni a szívműködés vizsgálatát, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, az EKG, az echokardiogram és/vagy a MUGA (multiple gated acquisition) vagy mágneses rezonancia vizsgálatot. A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. A szívműködés vizsgálatát - a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon - a kezelés során 3 havonta, majd a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a Zercepac utolsó dózisától számított 24 hónapon keresztül. Gondos kockázat-előny elemzést kell végezni mielőtt a Zercepac-kezelés megkezdése mellett döntenek. Az összes rendelkezésre álló adat populációs farmakokinetikai analízise alapján a trasztuzumab még 7 hónappal a Zercepac-kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik a Zercepac-kezelés abbahagyása után kapnak antraciklint, ugyancsak fokozott lehet a szívműködési zavar kockázata. Ezért, amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak kerülnie kell az antraciklin alapú terápiát a Zercepac-kezelés abbahagyása után legalább 7 hónapig. Ha antraciklineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondosan monitorozni kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtti alapvető vizsgálatok alapján kardiovaszkuláris komplikációk lehetségesek, megfontolandó a szakmai szabályoknak megfelelő kardiológiai vizsgálat elvégzése. A kezelés során a szívműködés további ellenőrzése minden betegnél szükséges (pl. 12 hetente). A rendszeres ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (pl. 6-8 hetente). Ha a balkamra-funkció tovább csökken, ugyanakkor a beteg továbbra is tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha a Zercepac-kezeléstől nem következett be klinikai javulás. A Zercepac-kezelés folytatásának vagy újrakezdésének biztonságosságát nem vizsgálták prospektív módon szívműködési zavart mutató betegeknél. Ha az LVEF százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken és így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a Zercepac-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a Zercepac-kezelés során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, akkor a pangásos szívelégtelenségben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. A legtöbb beteg, akinél a pivotális vizsgálatokban pangásos szívelégtelenség vagy tünetmentes kardiális diszfunkció alakult ki, a szokásos, pangásos szívelégtelenségben alkalmazott gyógyszeres kezelés hatására - mely egy angiotenzinkonvertáló-enzim- (ACE-) gátlóból vagy angiotenzinreceptor-blokkolóból (ARB) és egy béta-blokkolóból állt - javulást mutatott. A legtöbb olyan beteg, akinek kardiális tünetei voltak és a trasztuzumab-kezeléstől igazoltan klinikai előnye származott, a kezelést további klinikai kardiális események kialakulása nélkül folytatta. Metasztatikus emlőkarcinóma A Zercepac és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban a metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során. A Zercepac-kezeléssel összefüggő szívműködési zavar kockázata azoknál a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél is fennáll, akik a Zercepac-kezelést megelőzően kaptak antraciklint, bár a kockázat kisebb, mint a Zercepac és az antraciklinek egyidejű alkalmazása esetén. Korai emlőkarcinóma Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a szívműködés vizsgálatát - a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon - a kezelés során 3 havonta, illetve a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a Zercepac utolsó dózisától számított 24 hónapon keresztül. Azoknál a betegeknél, akik antraciklin-tartalmú kemoterápiát kapnak, további ellenőrzés javasolt, amit évente kell elvégezni a Zercepac utolsó dózisától számított 5 éven át, illetve még tovább, amennyiben az LVEF folyamatos csökkenése figyelhető meg. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében myocardialis infarctus, gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris szerepel, ill. akiknek a vizsgálatba történő beválasztásakor vagy azt megelőzően pangásos szívelégtelenségük (NYHA II-IV stádium), 55%-nál kisebb LVEF-értékük, más típusú cardiomyopathiájuk, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavaruk, klinikailag jelentős szívbillentyű-betegségük, nem megfelelően beállított hypertensiójuk (szokásos gyógyszeres kezeléssel megfelelően beállított hypertensio esetén beválasztható) és haemodinamikai eltérést okozó pericardialis folyadékgyülemük volt, ki voltak zárva a trasztuzumab korai emlőkarcinómában végzett adjuváns és neoadjuváns pivotális vizsgálataiból, ezért a kezelés ilyen betegeknél nem ajánlható. Adjuváns kezelés A Zercepac és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az adjuváns kezelés során. Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a tünetekkel járó és a tünetmentes kardiális események nagyobb incidenciáját figyelték meg, amikor a trasztuzumabot antraciklin tartalmú kemoterápia után adták, szemben az antraciklint nem tartalmazó, docetaxelt és karboplatint tartalmazó protokollokkal történő alkalmazással, és ezek kifejezettebbek voltak abban az esetben, ha a trasztuzumabot taxánokkal egyidejűleg alkalmazták, mint ha a trasztuzumabot a taxánokat követően adagolták. Az alkalmazott protokolltól függetlenül a legtöbb, tünetekkel járó kardiális esemény az első 18 hónapon belül alakult ki. A 3 elvégzett pivotális vizsgálat egyikében, melyben 5,5 éves (medián érték) követési időtartam adatai álltak rendelkezésre (BCIRG006), a tünetekkel járó kardiális vagy LVEF események kumulatív arányának folyamatos növekedését (legfeljebb 2,37%) figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg trasztuzumabbal és taxánnal kezeltek antraciklin terápiát követően, szemben a két komparátor karon tapasztalt közel 1%-kal (antraciklin plusz ciklofoszfamid, majd taxán, ill. taxán, karboplatin és trasztuzumab). A kardiális események szempontjából azonosított rizikófaktorok a négy nagy adjuváns vizsgálatban a következők voltak: életkor (>50 év), alacsony LVEF (<55%) a vizsgálat megkezdésekor, a paklitaxelkezelés megkezdése előtt vagy azt követően, az LVEF 10-15 százalékpontos csökkenése, valamint antihipertenzívumok korábbi vagy egyidejű alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezése után kapták, a kardiális diszfunkció kockázata összefüggést mutatott a trasztuzumab-kezelés előtt kapott antraciklin nagyobb kumulatív dózisával, valamint a 25 kg/m2-t meghaladó testtömegindexszel (BMI). Neoadjuváns-adjuváns kezelés Korai emlőkarcinómában szenvedő és neoadjuváns-adjuváns kezelésre alkalmas betegeknél Zercepac-ot csak akkor szabad antraciklinekkel együtt alkalmazni, ha a beteg korábban nem kapott kemoterápiát, és ekkor is csak kis dózisú antraciklin-protokollok alkalmazhatók, azaz doxorubicin 180 mg/m2 vagy epirubicin 360 mg/m2 maximális kumulatív dózissal. Amennyiben a beteg neoadjuváns kezelésként kis dózisú antraciklineket és Zercepac-ot kapott egyidejűleg és a teljes kezelést megkapta, a műtét után további citotoxikus kemoterápia nem adható. Ettől eltérő esetben a további citotoxikus kemoterápia szükségességéről az adott beteg egyedi tényezői alapján kell dönteni. A trasztuzumab és kis dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásáról jelenleg csak két vizsgálat tapasztalatai állnak rendelkezésre (MO16432 és BO22227). Az MO16432 pivotális vizsgálatban a trasztuzumabot neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták, mely három ciklus doxorubicint (kumulatív dózis 180 mg/m2) tartalmazott. A tünetekkel járó szívműködési zavar incidenciája 1,7% volt a trasztuzumab-karon. A BO22227 pivotális vizsgálatban, melyben a trasztuzumabot 4 ciklus epirubicin-tartalmú (kumulatív dózis 300 mg/m2) neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták, 70 hónapot meghaladó medián követési időnél a pangásos szívelégtelenség incidenciája 0,3% volt az intravénás trasztuzumab-karon. 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott a klinikai tapasztalat. Infúziós reakciók és hiperszenzitivitás A trasztuzumab infúzió következtében fellépő súlyos infúziós reakciókat jelentettek, amelyek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotonia, zihálás, hypertonia, bronchospasmus, supraventricularis tachyarrhythmia, csökkent oxigénszaturáció, anafilaxia, respiratorikus distressz, urticaria és angiooedema (lásd 4.8 pont). Az ilyen reakciók kialakulásának kockázata premedikáció alkalmazásával csökkenthető. Ezen események többsége az első infúzió elkezdésekor, vagy az azt követő 2,5 órán belül jelentkezik. Ha infúziós reakció jelentkezik, az infúzió beadását abba kell hagyni, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, és a beteget minden észlelt tünet megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Ezek a tünetek analgetikummal/antipiretikummal (pl. meperidin vagy paracetamol) vagy antihisztaminnal (pl. difenhidramin) kezelhetők. A betegek többségénél a tünetek megszűntek és tovább kapták a trasztuzumab-infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték szupportív terápiával, pl. oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezen reakciók klinikai lefolyása halálos kimenetellel végződhet. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a fatális infúziós reakció kockázata. Ezeket a betegeket ezért nem szabad Zercepac-kal kezelni (lásd 4.3 pont). Kezdeti javulás után klinikai rosszabbodást és gyors klinikai romlással járó, késői reakciókat szintén jelentettek. A halál az infúzió beadása után órákon vagy legfeljebb egy héten belül bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek és a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a trasztuzumab-infúzió beadásának megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak orvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Pulmonalis események Súlyos pulmonalis eseményeket jelentettek a trasztuzumab alkalmazásával kapcsolatban a forgalomba hozatal után (lásd 4.8 pont). Ezek az események esetenként halálos kimenetelűek voltak. Ezen kívül intersticiális tüdőbetegség eseteiről, köztük tüdő infiltrátumok, akut respiratorikus distresszszindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema, és légzési elégtelenség fellépéséről is beszámoltak. A kockázati tényezők között olyan korábban vagy egyidejűleg alkalmazott, más daganatellenes kezelések szerepelnek, amelyekről ismert, hogy összefüggésben állnak az intersticiális tüdőbetegséggel, így pl. taxánok, gemcitabin, vinorelbin és radioterápia. Ezek az események az infúzióval kapcsolatos reakció részeként is felléphetnek, de később is jelentkezhetnek. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, a pulmonalis történések fokozott kockázata állhat fenn. Ezeket a betegeket ezért nem szabad Zercepac-kal kezelni (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni pneumonitis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akik egyidejű taxán-kezelésben is részesülnek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Zercepac csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). A Zercepac-kal történő kezelés során szédülés és aluszékonyság fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik infúzió okozta tüneteket észlelnek (lásd 4.4 pont), a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. 10 mg/ttkg-nál nagyobb Zercepac dózist önmagában nem adtak a klinikai vizsgálatokban. Egy metasztatikus gyomorkarcinómás betegeknél végzett klinikai vizsgálatban a 8 mg/ttkg telítő dózist követően a háromhetenkénti 10 mg/ttkg fenntartó dózist tanulmányozták. Eddig a dózisig a betegek a gyógyszert jól tolerálták. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szakmai szabályoknak megfelelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a Zercepac és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között klinikailag jelentős interakciókat nem figyeltek meg. A trasztuzumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő nőknél végzett BO15935 és M77004 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok szerint a paklitaxel és doxorubicin (illetve ezek fő metabolitjai, a 6-?-hidroxi-paklitaxel /POH/ és a doxorubicinol /DOL/) expozícióját nem befolyásolta a trasztuzumab jelenléte (8 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg iv. telítő dózist követően 6 mg/ttkg 3 hetente egyszeri vagy 2 mg/ttkg hetente egyszeri iv. adagolást tekintve). A trasztuzumab hatására azonban megnövekedhet az egyik doxorubicin-metabolit, a 7-dezoxi-13dihidro-doxorubicin (D7D) teljes expozíciója. A D7D bioaktivitása valamint a D7D-szint emelkedésének klinikai jelentősége nem volt tisztázott. HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő japán nőknél trasztuzumabbal (4 mg/ttkg iv. telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg iv.) és docetaxellel (60 mg/m2 iv.) végzett, JP16003 számú, egykarú vizsgálatból származó adatok szerint a trasztuzumab egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a docetaxel egyszeri dózisára jellemző farmakokinetikát. A JP19959 vizsgálat a BO18255 (ToGa) vizsgálat egyik alvizsgálata volt, amelyben a trasztuzumabbal kombinációban, illetve anélkül adott kapecitabin és ciszplatin farmakokinetikáját vizsgálták előrehaladott gyomorkarcinómában szenvedő japán férfiaknál és nőknél. Ezen alvizsgálat eredményei szerint a kapecitabin bioaktív metabolitjainak (pl. 5-FU) expozícióját nem befolyásolta a ciszplatin vagy a ciszplatin plusz trasztuzumab egyidejű alkalmazása. Magának a kapecitabinnak azonban megemelkedett a koncentrációja és megnövekedett a felezési ideje, ha trasztuzumabbal kombinációban alkalmazták. Az adatok arra is utalnak, hogy a ciszplatin farmakokinetikáját nem befolyásolja a kapecitabin, vagy a kapecitabin plusz trasztuzumab egyidejű alkalmazása. HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a trasztuzumab nem befolyásolta a karboplatin farmakokinetikáját. Daganatellenes szerek hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára Trasztuzumab monoterápia (4 mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg iv.) szimulációs szérumkoncentrációit HER2 pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, japán nőknél ténylegesen mért vérszintekkel (JP16003 vizsgálat) összehasonlítva nem találtak bizonyítékot arra, hogy a docetaxel egyidejű alkalmazása hatással lenne a trasztuzumab farmakokinetikájára. Trasztuzumabbal és paklitaxellel egyidejűleg kezelt betegeknél végzett két II. fázisú (BO15935 és M77004) és egy III. fázisú (H0648g) vizsgálatból származó farmakokinetikai eredményeket összehasonlították két olyan II. fázisú vizsgálat (W016229 és MO16982) farmakokinetikai eredményeivel, amelyekben a nők HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére trasztuzumab-monoterápiában részesültek. Az egyéni, illetve az átlagos legalacsonyabb trasztuzumabkoncentrációk vizsgálatonként és vizsgálatokon belül is változóak voltak, azonban a paklitaxel egyidejű alkalmazásának nem volt egyértelmű hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára. A trasztuzumabbal, paklitaxellel és doxorubicinnel egyidejűleg kezelt, HER2-pozitív emlőkarcinómában szenvedő nőknél végzett M77004 vizsgálatból származó, trasztuzumab farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azokból a vizsgálatokból származó trasztuzumab farmakokinetikai adataival, amelyekben a trasztuzumabot monoterápiaként (H0649g) vagy antraciklinnel és ciklofoszfamiddal vagy paklitaxellel (H0648g vizsgálat) kombinálva adták, azt mutatta, hogy a doxorubicin és a paklitaxel nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. A H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok arra utaltak, hogy a karboplatin nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. Az egyidejűleg alkalmazott anasztrozol nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. Glükóz-oldattal nem hígítható, mert a fehérje kiválik. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A trasztuzumab alkalmazása során eddig jelentett legsúlyosabb és/vagy gyakori mellékhatások között szerepelt szívműködési zavar, az infúziós reakciók, haematotoxicitás (különösen neutropenia), a fertőzések és a pulmonális mellékhatások. A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a részben a következő gyakorisági kategóriákat alkalmazták: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat az inravénás trasztuzumab önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása során, a pivotális klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. Minden felsorolt mellékhatás a pivotális klinikai vizsgálatokban megfigyelt legmagasabb százalékérték szerint kerül feltüntetésre. Továbbá az 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatásokat is. 1. táblázat: A monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva alkalmazott intravénás trasztuzumab kapcsán a pivotális klinikai vizsgálatokban (n = 8386) és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés Nagyon gyakori Nasopharyngitis Nagyon gyakori Neutropeniás sepsis Gyakori Cystitis Gyakori Influenza Gyakori Sinusitis Gyakori Bőrfertőzés Gyakori Rhinitis Gyakori Felsőlégúti fertőzés Gyakori Húgyúti fertőzés Gyakori Pharyngitis Gyakori Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Malignus neoplasia progressziója Nem ismert Neoplasia progressziója Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia Nagyon gyakori Anaemia Nagyon gyakori Neutropenia Nagyon gyakori Csökkent fehérvérsejtszám/leukopenia Nagyon gyakori Thrombocytopenia Nagyon gyakori Hypoprothrombinaemia Nem ismert Immun thrombocytopenia Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Gyakori +Anafilaxiás reakció Ritka +Anafilaxiás sokk Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Testtömegcsökkenés/Testtömegvesztés Nagyon gyakori Anorexia Nagyon gyakori Tumorlízis-szindróma Nem ismert Hyperkalaemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Depresszió Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek 1Tremor Nagyon gyakori Szédülés Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Paraesthesia Nagyon gyakori Dysgeusia Nagyon gyakori Perifériás neuropathia Gyakori Izom-hypertonia Gyakori Aluszékonyság Gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis Nagyon gyakori Fokozott könnyezés Nagyon gyakori Szemszárazság Gyakori Papillooedema Nem ismert Retinabevérzés Nem ismert A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Süketség Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek 1Csökkent vérnyomás Nagyon gyakori 1Emelkedett vérnyomás Nagyon gyakori 1Szabálytalan szívverés Nagyon gyakori 1Pitvari flutter Nagyon gyakori Csökkent ejekciós frakció* Nagyon gyakori +Szívelégtelenség (pangásos) Gyakori +1 Supraventricularis tachyarrhythmia Gyakori Cardiomyopathia Gyakori 1Palpitáció Gyakori Pericardialis folyadékgyülem Nem gyakori Cardiogen sokk Nem ismert Galoppritmus Nem ismert Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakori +1Hypotonia Gyakori Vasodilatatio Gyakori Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek +1Dyspnoea Nagyon gyakori Köhögés Nagyon gyakori Epistaxis Nagyon gyakori Rhinorrhoea Nagyon gyakori +Pneumonia Gyakori Asthma Gyakori Tüdőbetegség Gyakori +Pleuralis folyadékgyülem Gyakori +1Ziháló légzés Nem gyakori Pneumonitis Nem gyakori +Pulmonalis fibrosis Nem ismert +Respiratorikus distressz Nem ismert +Légzési elégtelenség Nem ismert +Tüdő infiltrátum Nem ismert +Akut tüdőödéma Nem ismert +Akut respiratoricus distressz-szindróma Nem ismert +Bronchospasmus Nem ismert +Hypoxia Nem ismert Csökkent oxigénszaturáció Nem ismert Gégeödéma Nem ismert Orthopnoe Nem ismert Tüdőödéma Nem ismert Intersticialis tüdőbetegség Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Hányás Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori 1Ajakduzzadás Nagyon gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Dyspepsia Nagyon gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Stomatitis Nagyon gyakori Aranyeres csomók Gyakori Szájszárazság Gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatocellularis károsodás Gyakori Hepatitis Gyakori Nyomásérzékeny máj Gyakori Sárgaság Ritka Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Erythema Nagyon gyakori Kiütés Nagyon gyakori 1Arcduzzadás Nagyon gyakori Alopecia Nagyon gyakori Körömelváltozás Nagyon gyakori Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Nagyon gyakori Acne Gyakori Bőrszárazság Gyakori Ecchymosis Gyakori Hyperhydrosis Gyakori Maculopapularis kiütés Gyakori Pruritus Gyakori Onychoclasis Gyakori Dermatitis Gyakori Urticaria Nem gyakori Angiooedema Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Nagyon gyakori 1Izomfeszülés Nagyon gyakori Myalgia Nagyon gyakori Arthritis Gyakori Hátfájás Gyakori Csontfájdalom Gyakori Izomgörcsök Gyakori Nyakfájás Gyakori Végtagfájdalom Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vese rendellenesség Gyakori Membranosus glomerulonephritis Nem ismert Glomerulonephropathia Nem ismert Veseelégtelenség Nem ismert A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Oligohydramnion Nem ismert Renalis hypoplasia Nem ismert Pulmonalis hypoplasia Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Emlőgyulladás/mastitis Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Nagyon gyakori Mellkasi fájdalom Nagyon gyakori Hidegrázás Nagyon gyakori Fáradtság Nagyon gyakori Influenzaszerű tünetek Nagyon gyakori Infúziós reakciók Nagyon gyakori Fájdalom Nagyon gyakori Láz Nagyon gyakori Nyálkahártya-gyulladás Nagyon gyakori Perifériás ödéma Nagyon gyakori Rossz közérzet Gyakori Oedema Gyakori Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Zúzódás Gyakori + Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet halálos kimenetelűként is jelentettek. 1 Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet nagyrészt infúziós reakciókkal összefüggésben jelentettek. Ezekre vonatkozóan specifikus százalékarányok nem állnak rendelkezésre. *Antraciklineket követő kombinációs terápia során és taxánokkal kombinálva észlelték Kiválasztott mellékhatások leírása Kardiális diszfunkció A pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV-es stádium) egy, a trasztuzumab alkalmazásával összefüggő, gyakori mellékhatás, melyek között halálos kimenetelű is előfordult (lásd 4.4 pont). Trasztuzumabbal kezelt betegeknél a kardiális diszfunkció okozta olyan jeleket és tüneteket figyeltek meg, mint pl. dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, tüdőödéma, S3 galoppritmus vagy csökkent kamrai ejekciós frakció (lásd 4.4 pont). Három pivotális klinikai vizsgálatban, ahol adjuváns kezelésként trasztuzumabot adtak kemoterápiával kombinálva, a 3/4-es fokozatú kardiális diszfunkció (különösen a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség) gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik csak kemoterápiát kaptak (tehát nem kaptak trasztuzumabot) és azoknál, akik trasztuzumabot egy taxánt követően kaptak (0,3-0,4%). Az arány azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akik trasztuzumabot és taxánt egyidejűleg kaptak (2,0%). Neoadjuváns kezelés esetén a trasztuzumab és kis dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásával jelenleg korlátozott a tapasztalat (lásd 4.4 pont). Ha az intravénás trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezését követően adták, 12 hónapos (medián érték) követési idő után NYHA III-IV-es stádiumú szívelégtelenséget tapasztaltak a betegek 0,6%-ánál az egy éves kezelési karon. A BO16348 vizsgálatban, 8 éves medián időtartamú követés után a súlyos pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV-es stádium) gyakorisága az 1 éves trasztuzumab-kezelési karon 0,8%, míg az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció aránya 4,6% volt. A súlyos pangásos szívelégtelenség a trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 71,4%-ánál volt egyértelműen reverzibilis (a reverzibilitás definíció szerint az esemény után legalább két, egymást követő alkalommal mért 50%-os vagy azt meghaladó LVEF értéket jelentett). Az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció a trasztuzumabbal kezelt betegek 79,5%-ánál bizonyult reverzibilisnek. A kardiális diszfunkcióval összefüggő események mintegy 17%-a következett be a trasztuzumab-kezelés befejezése után. A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél végzett pivotális vizsgálatokban intravénás trasztuzumab és paklitaxel kombináció alkalmazásakor a kardiális diszfunkció incidenciája 9% és 12% között változott, míg csak paklitaxel adásakor az incidencia 1% - 4% között volt. Monoterápiában az arány 6% - 9% volt. A kardiális diszfunkció legmagasabb arányát azoknál a betegeknél észlelték, akik a trasztuzumabot antraciklinnel/ciklofoszfamiddal együtt kapták (27%), mely jelentősen magasabb volt, mint csak az antraciklin/ciklofoszfamid alkalmazásakor (7% - 10%). Egy ezt követő vizsgálatban, ahol a kardiális funkciót prospektíven monitorozták, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség incidenciája 2,2% volt a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, szemben a csak docetaxellel kezelt betegeknél tapasztalt 0%-kal. A legtöbb betegnél (79%), akiknél kardiális diszfunkció jelentkezett ezekben a vizsgálatokban, a pangásos szívelégtelenség standard terápiáját követően javulást figyeltek meg. Infúziós reakciók, allergiaszerű reakciók és túlérzékenység A becslések szerint a trasztuzumabbal kezelt betegek körülbelül 40%-a tapasztal valamilyen, infúzóval összefüggő reakciót. Azonban az infúziós reakciók nagy része enyhe vagy közepes intenzitású (NCICTC skála rendszer), és a kezelés korai szakaszában szokott előfordulni, pl. az első, második és harmadik infúzió alatt, és kevésbé gyakori a további infúziók során. Az infúziós reakciók: hidegrázás, láz, dyspnoea, hypotonia, zihálás, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigén-szaturáció, respiratorikus distressz, bőrkiütés, hányinger, hányás és fejfájás (lásd 4.4 pont). Az infúziós reakciók aránya (valamennyi súlyossági fokozatot beleértve) eltérő volt az egyes vizsgálatokban az indikációtól, az adatgyűjtés módszerétől, ill. attól függően, hogy a trasztuzumabot kemoterápiával együtt vagy monoterápiaként adták. Súlyos anafilaxiás reakció, amely azonnali további beavatkozást igényel, általában a trasztuzumab első vagy második infúziója alatt történik (lásd 4.4 pont), melyek között halálos kimenetelű is előfordult. Anafilaktoid reakciót izolált esetekben figyeltek meg. Haematotoxicitás Lázas neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és neutropenia nagyon gyakran fordult elő. A hypoprothrombinaemia előfordulásának gyakorisága nem ismert. A neutropenia kialakulásának kockázata kissé magasabb lehet, amikor a trasztuzumabot docetaxellel kombinálva, antraciklin terápiát követően alkalmazzák. Pulmonalis események A trasztuzumab alkalmazásával összefüggésben súlyos pulmonalis mellékhatások fordulnak elő, melyek között halálos kimenetelű eset is előfordult. Ilyenek többek között, de nem kizárólagosan: pulmonalis infiltrátumok, akut respiratorikus distressz szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség (lásd 4.4 pont). Az EU kockázatkezelési tervben szereplő, kockázat-minimalizálásra irányuló intézkedések részletei a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban (4.4 pont) találhatók. Immunogenitás A korai emlőkarcinóma neoadjuváns-adjuváns vizsgálatában (BO22227) 70 hónapot (medián érték) meghaladó követési időnél az intravénás trasztuzumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (30/296) jelentek meg trasztuzumab-ellenes antitestek. Az intravénás trasztuzumab-karon 30 beteg közül 2-nél mutattak ki a kezelés megkezdése után vett mintákból neutralizáló trasztuzumab-ellenes antitesteket. Ezen antitestek klinikai jelentősége nem ismert. A trasztuzumab-ellenes antitestek megjelenése nem volt hatással az intravénásan alkalmazott trasztuzumab farmakokinetikájára, hatásosságára (a patológiai teljes válasz [pCR] alapján meghatározva), az eseménymentes túlélésre [EFS]) és a biztonságosságára (az alkalmazás során fellépő reakciók alapján meghatározva). Nem állnak rendelkezésre a trasztuzumabra vonatkozó immunogenitási adatok gyomorkarcinóma esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01FD01 A Zercepac hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. A trasztuzumab rekombináns, humanizált IgG1 monoklonális antitest a kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőkarcinómák 20 - 30%-ában figyelhető meg. A gyomorkarcinómában a HER2-pozitivitás arányának immunhisztokémiai módszerrel (IHC) és fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) történő vizsgálatai azt mutatták, hogy a HER2-pozitivitás aránya széles tartományban, IHC esetén 6,8% és 34% között és FISH esetén 7,1% és 42,6% között változik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott HER2-expressziót mutató emlőkarcinómás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris domain-je (ECD, p105) leválhat és bejut a véráramba, és mérhető a szérum mintákban. Hatásmechanizmus A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a szub-domain IV-hez, a HER2 extracelluláris domain egyik juxta-membrán régiójához. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligand-független HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris domain-jének proteolítikus leválását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen, a trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokban, gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitest-függő, sejt-mediált citotoxicitás (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekben hatott, azokkal a daganatos sejtekkel összevetve, melyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak. A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása emlőkarcinómában A Zercepac csak olyan betegeknek adható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva, fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkok fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációs (CISH) vizsgálata alapján kell megállapítani. Zercepac-kezelést azok a betegek kaphatnak, akiknek tumora IHC módszerrel meghatározva háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy akiknél a FISH vagy CISH vizsgálat eredménye pozitív. Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 2. táblázatban található: 2. táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez emlőkarcinómában Pontszám A festődés jellege Fokozott HER2 expresszió értékelése nulla (0) Nem látható festődés vagy membránfestődés a tumorsejtek <10%-ánál látható. Negatív egykeresztes (1+) Halvány, alig észlelhető membránfestődés látható a tumorsejtek >10%-ánál. A sejtek membránjának csak egy része festődik. Negatív kétkeresztes (2+) Gyenge - közepes körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek >10%-ánál. Kérdéses háromkeresztes (3+) Erős, körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek >10%-ánál. Pozitív Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként kettő vagy annál több, vagy ha 17-es kromoszóma kontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható. Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópia-száma sejtmagonként meghaladja az 5-öt. A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 tesztelésre vonatkozó hivatalos ajánlások is alkalmazhatók. Bármely más HER2 protein vagy gén expressziójának vizsgálatára alkalmazható módszer esetében, a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol az aktuális tudományos ismereteknek megfelelő, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió kimutatásához és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+) ill. erősen (megfelel a 3+) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére. Fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása gyomorkarcinómában A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatásához kizárólag pontos és validált módszereket szabad alkalmazni. Első vizsgálati módszerként az immunhisztokémia (IHC) javasolt, ill. amennyiben a HER2 génamplifikáció státusz ismeretére is szükség van, akkor ezüst kiváláson alapuló in situ hibridizációt (SISH, silver-enhanced in situ hybridization) vagy FISH módszert kell alkalmazni. Ugyanakkor a SISH módszer a tumor hisztológia és morfológia párhuzamos értékelésére is alkalmazható. A vizsgálati módszerek validálása, valamint a pontos és reprodukálható eredmények nyerése érdekében a HER2 vizsgálatokat képzett személyzettel működő laboratóriumban kell végezni. A mérések kivitelezéséhez és az eredmények értelmezéséhez szükséges teljes útmutató a HER2tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található. A ToGA (BO18255) vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akiknek a daganatát az IHC3+ vagy FISH pozitivitás alapján HER2 pozitívnak határozták meg. A klinikai vizsgálat eredményei alapján az előnyös hatások azokra a betegekre korlátozódtak, akiknek a tumora a legmagasabb szintű, fokozott HER2 fehérje expressziót mutatta, amely IHC módszerrel meghatározva 3+ intenzitású vagy IHC módszerrel meghatározva 2+ intenzitású, és pozitív FISH eredményt mutat. Egy módszer-összehasonlító vizsgálatban (D008548 vizsgálat) a HER2 génamplifikáció kimutatására alkalmazott SISH és FISH módszerek nagyfokú konkordanciáját (>95%) figyelték meg gyomorkarcinómás betegeknél. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni; a HER2 génamplifikációt fixált tumor blokkok in-situ hibridizációjával, SISH vagy FISH módszerrel kell kimutatni. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 3. táblázatban található: 3. táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez gyomorkarcinómában Pontszám Műtéti preparátum - a festődés jellege Biopsziás minta - a festődés jellege A fokozott HER2 expresszió értékelése 0 Nincs festődés vagy a tumorsejtek kevesebb, mint 10%-ánál van membránfestődés Nincs festődés, illetve nincs membránfestődés egyetlen tumorsejtben sem Negatív 1+ A tumorsejtek legalább 10%ánál halvány/alig észrevehető membránfestődés; a sejtek festődése csak a membránjuk egy részén történik meg Tumorsejt-csoportok halvány vagy alig észrevehető membránfestődése az érintett tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Negatív 2+ Enyhe, közepes fokú körkörös, bazolaterális vagy laterális membránfestődés a tumorsejtek legalább 10%ánál. Tumorsejt-csoportok enyhe, közepes fokú körkörös, bazolaterális vagy laterális membránfestődése az érintett tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Kérdéses 3+ Erős körkörös, bazolaterális vagy laterális membránfestődés a tumorsejtek legalább 10%ánál. Tumorsejt-csoportok erős, körkörös, bazolaterális vagy laterális membránfestődése az érintett tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Pozitív Általánosságban a SISH-t vagy FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként nagyobb vagy egyenlő 2vel. Klinikai hatásosság és biztonságosság Metasztatikus emlőkarcinóma A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumabot monoterápiaként olyan metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adták, akiknek tumora fokozott a HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metasztatikus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás protokoll szerinti kezelés nem bizonyult eredményesnek (trasztuzumab önmagában). A trasztuzumabot paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket korábban antraciklin-alapú, adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxelt (175 mg/m2, 3 óra alatt infundálva) kaptak trasztuzumabbal vagy anélkül. A docetaxel pivotális vizsgálatában, ahol a docetaxelt önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva adagolták (100 mg/m2, 1 óra alatt infundálva), a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin-alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték trasztuzumabbal. A trasztuzumab-paklitaxel kombináció hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin-kezelést. A trasztuzumab-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem. A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, mellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a trasztuzumab monoterápiát és trasztuzumab-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő pivotális klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag immunhisztokémiai festése volt, amely során rágcsáló eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben egy 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ festődést mutatott; 0 és 1+ festődés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott háromkeresztes, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértéken (3+) mutató betegeknél. A docetaxel pivotális vizsgálatában, ahol önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a fluoreszcencia in-situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ának volt a betegsége IHC3+ és a bevont betegek 95%-ának volt a betegsége IHC3+ és/vagy FISH-pozitív. Hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A monoterápia és kombinációs terápia vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze: 4. táblázat: Monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia Trasztuzumab1 n = 172 Trasztuzumab és Paklitaxel2 n = 68 Paklitaxel2 n = 77 Trasztuzuma b és Docetaxel3 n = 92 Docetaxel3 n = 94 Válaszarány (95%-os CI) 18% (13-25) 49% (36-61) 17% (9-27) 61% (50-71) 34% (25-45) A válasz időtartamának medián értéke (hónapok) (95%-os CI) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3-15,0) 5,7 (4,6-7,6) Medián TTP (hónapok) (95%-os CI) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Medián túlélés (hónapok) (95%-os CI) 16,4 (12,3-ne) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8) TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő),"ne": nem értékelhető vagy még nem érték el. 1. H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport 2. H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport 3. M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport ("intent-to-treat"), 24 hónapos eredmények Trasztuzumab és anasztrozol kombinációs kezelés A trasztuzumab és anasztrozol kombinációt metasztatikus emlőkarcinóma első vonalbeli kezelésére HER2-t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél vizsgálták. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a trasztuzumab és anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% szemben a 6,7%-kal), klinikai haszonráta (42,7% szemben a 27,9%-kal), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A válaszadásig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A teljes túlélés medián értéke 4,6 hónappal nőtt a kombinációs csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, azonban a csak anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét trasztuzumab-tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után. 3 hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze: 5. táblázat: Nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia Trasztuzumab 1 n = 105 Trasztuzumab 2 n = 72 Trasztuzumab és Paklitaxel3 n = 32 Trasztuzumab és Docetaxel4 n = 110 Válaszarány (95%-os CI) 24% (15 - 35) 27% (14 - 43) 59% (41-76) 73% (63-81) A válasz időtartamának medián értéke (hónapok) (tartomány) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1) Medián TTP (hónapok) (95%os CI) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-ne) 13,6 (11-16) Medián túlélés (hónapok) (95%os CI) ne ne ne 47,3 (32-ne) TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő);"ne": nem értékelhető, vagy még nem érték el. 1. WO16229 vizsgálat: telítő dózis 8 mg/ttkg, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva 2. MO16982 vizsgálat: telítő dózis 6 mg/ttkg 3 hétig hetente, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva 3. BO15935 vizsgálat 4. MO16419 vizsgálat A progresszió helyei A máj állapotában bekövetkező romlás gyakorisága szignifikánsan csökkent a trasztuzumab és paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél, a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% szemben a 45,7%-kal; p = 0,004). A trasztuzumab és paklitaxel-kezelésben részesülő betegek közül többnél következett be romlás a központi idegrendszer állapotában, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% szemben a 6,5%-kal; p = 0,377). Korai emlőkarcinóma (adjuváns kezelés) A korai emlőkarcinóma definíció szerint: nem metasztatikus, primer, invazív emlőkarcinóma. Adjuváns kezelés tekintetében a trasztuzumabot 4 nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban tanulmányozták: - A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a műtétet, hagyományos kemoterápiát és radioterápiát (amennyiben szükséges) követően összehasonlítsák a háromhetente adott trasztuzumabbal végzett egy, illetve kétéves kezelést az obszervációval. Továbbá összehasonlították a kétéves trasztuzumab-kezelést az egyéves trasztuzumab-kezeléssel. A trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 8 mg/ttkg-os telítő dózist, majd ezt követően 3 hetente 6 mg/ttkg fenntartó dózist kaptak egy vagy két éven át. - Az összevont analízis alapjait képező NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja a doxorubicin és ciklofoszfamid (AC) kemoterápiát követő paklitaxellel kombinált trasztuzumabkezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC›P (paklitaxel) kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott trasztuzumab hatását is vizsgálták a műtétet követően HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél. - A BCIRG 006 vizsgálat célja a trasztuzumab-kezelés docetaxellel való kombinálásának tanulmányozása volt, vagy AC kemoterápiát követően vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban műtéten átesett, HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél. A korai emlőkarcinóma kritériumai a HERA vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenokarcinóma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1 cm. Az NSABP B-31 | 
