Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Légzőrendszer / Torok készítmények / Antiszeptikumok, ATC kód: R02AA21

Hatásmechanizmus
Az oktenidin-dihidroklorid kationaktív vegyület, amely két kationos központjának köszönhetően erős felületaktív tulajdonságokkal rendelkezik.
Reakcióba lép a mikrobák sejtfalával, illetve a membrán összetevőivel, és a sejtfunkció károsodását idézi elő.
Az oktenidin-dihidroklorid antiszeptikus hatású, amely hatásos baktériumok, lipidburokkal rendelkező vírusok, valamint gombák ellen. A hatóanyag hatásos a száj- és garatnyálkahártya fertőzés kórokozóival szemben. A leggyakrabban garatgyulladást okozó kórokozók közé tartoznak a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok például Staphylococcusok, Pneumococcusok, Staphylococcus aureus és Pseudomonas aeruginosa. Patogén gombák és élesztőgombák, elsősorban a Candida albicans is szerepet játszhatnak a fertőzésben.

Az Octeangin szopogató tabletta antibakteriális és antifungális hatását in vitro igazolták:
Törzs
Behatási idő
A vizsgálati készítmény koncentrációja (0,1% Octeangin szopogató tabletta)
Csökkenési faktor (log)
Staphylococcus aureus
1 perc
80%
7,89

1 perc
40%
4,41
Enterococcus hirae
1 perc
80%
7,41

1 perc
40%
5,67
Pseudomonas aeruginosa
1 perc
80%
6,00

1 perc
40%
4,91
Candida albicans
5 perc
80%
4,08

15 perc
80%
6,20
Vizsgálati körülmények mindegyik vizsgálat esetén: 0,3% juh vörösvértest, 0,3% albumin; vizsgálati kritériumok: a Német Higiénés és Mikrobiológiai Társaság (DGHM) kémiai fertőtlenítők hatásosságának értékelésére használt szabványos in vitro módszerei

A lipidburokkal rendelkező vírusokkal szembeni virucid hatásosságot szarvasmarha vírusos hasmenését okozó vírus (BVDV) és vakciniavírus (VV) in vitro vizsgálataival igazolták. Az RKI (Robert Koch Intézet) hivatalos ajánlásai szerint ezek a vírusok helyettesítő modellek, a vizsgálati eredmények minden lipidburokkal rendelkező vírusra kiterjeszthetők. Az eredmény ? 4 log mértékű vírusszámcsökkenést mutat (tesztvírusok: CCL-81 ill. CCLV RIE 11 (az RKI 2008-as irányelve szerinti tiszta körülmények között végzett vizsgálat) 3 percig szobahőmérsékleten történt inkubálás után, 80%-os koncentrációnál. BVDV-vel és VV-vel, szennyezett körülmények között végzett vizsgálatban 3,85 log csökkenést mértek (tesztvírusok: CCL-81 ill. CCLV RIE 11) 5 percig szobahőmérsékleten történt inkubálás után, 80%-os koncentrációnál.

Az oktenidin-dihidroklorid in vitro hatásos volt a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) ellen egy szuszpenziós vizsgálatban. 36 MRSA-ra szűrt betegnél egy vagy két, egyenként 7 napos ciklusban alkalmaztak oktenidinalapú készítményeket. Teljes dekontaminációt 24 betegnél (67%) értek el. Helyileg alkalmazott oktenidin-dihidroklorid ismételt öt napos ciklusokban történt alkalmazása az MRSA 76%-os csökkenését igazolta.

Az oktenidin-dihidroklorid nem illékony vegyület, amely sem a bőrön sem az átmeneti epitheliumon keresztül nem szívódik fel, ezért tartós hatást fejt ki a bőrön vagy a nyálkahártyán, ami akár néhány óra eltelte után is kimutatható.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az Octeangin 2.6 mg szopogató tabletta in vivo antibakteriális hatásosságát 24 egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálatában mérték és értékelték. Szájnyálkahártya-kenetben lévő kolóniaképző egységek (CFU) számát mérték és hasonlították össze a közvetlenül az oktenidin expozíció előtt, valamint az expozíció vége után 1 perccel vett mintákban. Ez volt a vizsgálat elsődleges célja. A vizsgálat másodlagos célja, a 30 perccel az expozíciót követően mért baktériumszámok különbségének összehasonlítása volt, minden betegnél.
Az expozíció után 1 perccel mért értékek kiinduláshoz képesti különbségének összehasonlításával az abszolút baktériumszám nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg oktenidinexpozíciót követően (rel?1 oktenidin, 40,59%), mint placeboexpozíció után (rel?1 placebo, 19,32%).
A másodlagos kritériumot tekintve (30 perccel az expozíció után) az oktenidinexpozíció csökkenést mutatott (rel?30 oktenidin, 4,72%) a CFU-számban, míg placeboexpozíciót követően emelkedést észleltek (rel?30 placebo, 44,93%).
Egyértelműen igazolható volt, hogy a baktériumok száma nagyobb mértékben csökken az Octeangin szopogató tabletta alkalmazása után egészséges önkénteseknél, mint placebo alkalmazása után.

Az akut torokfájás kezelésében alkalmazott Octeangin 2.6 mg szopogató tabletta hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos, kettős vak, placebo- és aktív kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba bevont 740 beteg közül 87 fő 12-17 éves volt.
Az elsődleges célok a következők voltak: annak igazolása, hogy a klinikai választ adók aránya alapján az Octeangin 2.6 mg szopogató tabletta statisztikailag szignifikánsan felülmúlja a placebót és nem kevésbé hatékony, mint a kontrollként alkalmazott készítmény (15%-os non-inferioritási határ alapján).
A klinikai válasz meghatározása a következő volt: 4-es vagy 5-ös pontszám a fájdalom enyhülését értékelő Pain Relief Rating skálán mérve (a beteg értékelése alapján) a 3. viziten (a vizsgálat 3. vagy 4. napja) és 0-s vagy 1-es pontszám a mandula- és garatgyulladást értékelő (Tonsillo-Pharyngitis Score skálán mérve, a vizsgálóorvos értékelése alapján) a 3. viziten (a vizsgálat 3. vagy 4. napja).
A válaszadók aránya 57,0% volt az oktenidin-dihidrokloridot kapó csoportban, 54,0% az aktív kontrollt kapó csoportban és 43,6% a placebocsoportban. Az Octeangin és a placebo csoportban a válaszadók aránya között 13,3% volt a különbség (95%-os konfidencia intervallum: 4,6%; 23,25%). Az Octeangin-t és az aktív kontrollként alkalmazott készítményt kapóknál a válaszadók aránya között 3,0% különbség volt (95%-os konfidencia intervallum: -10,1%; 14,67%). A 12-17 évesek korcsoportjában a válaszadók aránya 48,8% volt az oktenidin-dihidrokloridot kapó csoportban, 50,0% az aktív kontrollként alkalmazott készítményt kapó csoportban és 37,5% a placebo csoportban. Sikerült elérni az elsődleges célokat. Az Octeangin biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult.

Gyermekek és serdülők
Az Octeangin 2.6 mg szopogató tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0-11 éves gyermekek esetében még nem igazolták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Nincsenek farmakokinetikai adatok az oktenidin-dihidroklorid humán orális alkalmazásáról. Preklinikai vizsgálatok alapján a hatóanyag feltételezhetően nem szívódik fel szisztémásan a gastrointestinalis traktusból.
Egereknél, patkányoknál és kutyáknál per os alkalmazást követően a 14C izotóppal jelölt oktenidin-dihidroklorid csak nagyon kis mennyiségben (0-6%) szívódott fel a gastrointestinalis traktus nyálkahártyáján keresztül. Rágcsálóknál és kutyáknál a hatóanyag majdnem teljesen (93%-ban) a széklettel ürül 8-72 óra alatt, a vizeletben minden esetben csak nyomokban (< 1%) volt kimutatható. Egereknél az okkluzív kötés alatt helyileg alkalmazott oktenidin-dihidroklorid nem szívódott fel 24 órás expozíció alatt. In vitro vizsgálatok alapján kizárható, hogy az oktenidin-dihidroklorid átjutna a méhlepényen.
Az oktenidin-dihidroklorid sem a hüvely nyálkahártyáján (nyulaknál), sem seben keresztül (embernél, patkányban) nem szívódott fel.
Mivel szisztémás felszívódás nem valószínű, az eloszlás, metabolizmus és kiválasztás nem releváns.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból, valamint reprodukcióra kifejtett toxikológiai, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény javasolt terápiás adagban történő alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az oktenidin-dihidrokloridot egyszeres dózisú toxicitás vizsgálatokban (nem GLP) tanulmányozták, patkányoknál 3160 mg/kg-ig terjedő per os dózisokkal és nyulaknál 800 mg/kg-ig terjedő per os dózisokkal. Mortalitást 794 ill. 800 mg/kg adagnál figyeltek meg, a tünetek főleg dyspnoe, ataxia, inaktivitás, csökkent motorikus aktivitás, orrváladékozás, a széklet megváltozása, anorexia, duodenalis hyperaemia és a gyomor hyperaemiája és fekélyesedése, valamint a gastrointestinalis traktus irritációja voltak.

Egy 5 hetes vizsgálatban, amelyben 5, 10 és 20 ml/kg per os dózisokban adtak 0,1%-os szájöblítőt patkányoknak, a NOAEL szintet 10 ml/kg-ban határozták meg a hímek testtömegének változása alapján. Egy 12 hónapos vizsgálatban azt figyelték meg, hogy a mortalitás dózisfüggő, a 2, 8 és 32 mg/ttkg-os adagolási csoportban az 56-ból 4, 15 illetve 30 állat hullott el.

5 hétig per os adagokat kapott kutyáknál alacsony (1 mg/ttkg) és közepes (6 mg/ttkg) dózisnál néhányszor (6-ból 2 állatnál) laza székletet figyeltek meg, míg a nagy dózisú (18 mg/ttkg) csoportban 6-ból 5 állatnál hányás és 6-ból 3 állatnál laza székletet jelentkezett. A kontroll állatoknál nem figyeltek meg hatásokat, ezért a hatás és a kezelés közötti összefüggést nem lehet kizárni. NOAEL-t nem lehetett megállapítani ennél a vizsgálatnál, és az 1 mg/kg-ot tekintik LOEL-nek. Egy 12 hónapos vizsgálatban kutyák szájon át 2, 6 és 18 mg/kg adagokat kaptak. A nagy dózisú csoportban a következő tüneteket figyelték meg: testtömegcsökkenés, hányás, nyáladzás és anorexia. Ebben a csoportban 1 hím és 4 nőstény pusztult el. A NOAEL 6 mg/ttkg volt.

Egy in vivo, emlős csontvelői vörösvértest-mikronukleusz vizsgálatban 32 mg/kg egyszeri per os dózissal kezelt hím és nőstény egereknél az oktenidin-dihidroklorid nem mutatott genotoxikus aktivitást.

Az oktenidin-dihidroklorid hatóanyaggal végzett állatkísérletek nem mutattak embriotoxikus vagy teratogén hatásokra utaló bizonyítékot, és nem állnak rendelkezésre terhes nőknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatok.

Humán toxikológiai adatok nem állnak rendelkezésre.

Környezeti kockázatbecslés
Az oktenidin-dihidroklorid nagyon tartósan megmarad vizes környezetben.