Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Rózsaszín, korong alakú, domború felületű, egyik oldalán kisméretű lyukkal ellátott filmtabletta "Adalat 30" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 30 mg mikronizált nifedipin retard filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 23,9 mg nátrium-kloridot tartalmaz retard filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: magnézium sztearát, hipromellóz (5 cP), polietilén oxid, vörös vas oxid (E 172), nátrium klorid. Filmbevonat: makrogol 3350, cellulóz acetát, hidroxipropilcellulóz, titán dioxid (E 171), hipromellóz (3 cP), propilénglikol, vörös vas oxid (E 172), hipromellóz (5 cP). Jelző festék: Opacode S 1 17823 (fekete vas oxid /E 172/ tartalmú). Javallat4.1 Terápiás javallatok " Szívkoszorúér-megbetegedések kezelése: krónikus stabil angina pectoris (effort angina). " Magas vérnyomás kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Adagolás A kezelést az egyedi igényeknek megfelelően kell végezni. Az alapdózist fokozatosan, az egyes betegek klinikai állapotától függően kell bevezetni. Ha az orvos másképpen nem rendeli, szokásos adagja felnőtteknek: Szívkoszorúér megbetegedés: krónikus stabil angina pectoris: Adalat GITS 30 mg tabletta napi egyszer (1×30 mg/nap) Magas vérnyomás: Adalat GITS 30 mg tabletta napi egyszer (1×30 mg/nap) A terápiát általában napi egyszer 30 mg dózissal kell kezdeni. A betegség súlyosságától és a beteg által adott választól függően a dózist fokozatosan, maximálisan napi egyszer 120 mg adagra lehet növelni. CYP 3A4-inhibitorokkal vagy -induktorokkal való egyidejű alkalmazása esetén a nifedipin adagjának módosítására, vagy a nifedipin elhagyására lehet szükség (lásd 4.5 pont). A kezelés időtartama: A kezelőorvos határozza meg. Az adagolás módja: Az Adalat GITS 30 mg tablettákat egészben, kevés folyadékkal, az étkezések idejétől függetlenül kell bevenni. A grépfrútlé fogyasztását kerülni kell (lásd 4.5 pont). További információk különleges betegcsoportokról Gyermekek és serdülők A nifedipin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 pontban található. Idősek (65 év felettiek) A farmakokinetikai adatok alapján a 65 évesnél idősebb betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe, közepes vagy súlyos májműködési zavarban gondos monitorozásra és az adag csökkentésére lehet szükség. Súlyos májműködési zavarban szenvedő beteg esetében nem vizsgálták a nifedipin farmakokinetikáját (lásd "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések" és 5.2 pont "Farmakokinetikai tulajdonságok"). Veseelégtelenségben szenvedő betegek A farmakokinetikai adatok alapján a veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. A tablettákat nem szabad elrágni vagy eltörni! Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok " A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 6.1 pont). " Az Adalat nem alkalmazható cardiovascularis shock esetén. " Az Adalat nem alkalmazható Kock tasakkal élő betegeknél (proctocolectomiát követő ileostoma műtét után). " Nifedipint nem szabad rifampicinnel együtt alkalmazni, mert a szükséges nifedipin plazmakoncentráció nem érhető el az enzimindukció miatt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Amennyiben a beteg vérnyomása nagyon alacsony (súlyos hypotensio 90 Hgmm-nél alacsonyabb szisztolés értékkel), továbbá a tüneteket okozó szívelégtelenség és súlyos aortastenosis esetében nagyon körültekintően kell eljárni. A nifedipin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve abban a klinikai esetben, ha a nő kifejezetten nifedipin-kezelésre szorul. A nifedipin kizárólag azon súlyos hypertensioban szenvedő nőbetegeknél alkalmazható, akik nem reagáltak a szokásos terápiára (lásd 4.6 pont). Körültekintő vérnyomás monitorozás szükséges abban az esetben is, ha nifedipin és iv. magnézium szulfát kombinációjára van szükség, mert túlzott vérnyomásesés léphet fel, ami mind az anyára, mind a magzatra káros hatással lehet. A nifedipin alkalmazása nem javasolt szoptatás alatt, mert átjut az anyatejbe és a kis mennyiségű nifedipin orális felszívódásának hatása nem ismert (lásd 4.6 pont). Az egyéb, nem deformálódó gyógyszerekhez hasonlóan körültekintően kell eljárni abban az esetben, ha az Adalat GITS 30 mg tablettát súlyos gyomor bélrendszeri szűkületben szenvedő betegek kezelésére alkalmazzák, mert bélelzáródási tüneteket okozhat. Nagyon ritkán sebészeti beavatkozást igénylő bezoárok fordulhatnak elő. Egyedi esetekben bélelzáródás tüneteit jelentették olyan betegek esetében is, akiknél gyomor bélrendszeri rendellenességek meglétéről nem tudtak. Bárium feltöltéses röntgenvizsgálat esetében az Adalat GITS 30 mg tabletta álpozitív eredményt adhat (pl. polipnak értelmezett telődési hiány). Enyhe, közepes és súlyos májműködési zavarban gondos monitorozásra és az adag csökkentésére lehet szükség. Súlyos májműködési zavarban szenvedő beteg esetében nem vizsgálták a nifedipin farmakokinetikáját (lásd 4.2 pont "Adagolás és alkalmazás" és 5.2 pont "Farmakokinetikai tulajdonságok"). Ezért a nifedipin elővigyázatossággal alkalmazandó súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek esetében. A nifedipin a citokróm P450 3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódik. Azok a gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy gátolják, vagy serkentik ennek az enzimrendszernek a működését, befolyásolhatják a first pass metabolizmust, vagy a nifedipin clearance-ét (lásd 4.5 pont). Ennek megfelelően a citokróm P450 3A4 enzimrendszer inhibitorai megemelhetik a nifedipin plazmakoncentrációját, például: - makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin), - HIV-proteáz inhibitorok (pl. ritonavir), - azol típusú gombaellenes szerek (pl. ketokonazol), - nefazodon és fluoxetin antidepresszánsok, - kinuprisztin/dalfoprisztin, - valproinsav, - cimetidin. Ezekkel a gyógyszerekkel történő együttes kezelés esetén a vérnyomást ellenőrizni kell, és szükség esetén mérlegelni kell a nifedipin adagjának csökkentését. A különleges betegcsoportokat érintő további információkkal kapcsolatban lásd 4.2 pont. A segédanyagokkal kapcsolatos információk A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A napi maximális dózisra (120 mg/nap nifedipin) történő adagemelés esetén a napi nátriumbevitel elérheti a 2 mmol/nap adagot. Csökkentett nátriumtartalmú diétán lévő betegeknél ezt figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gyógyszerre adott reakciók, amelyek erőssége egyénenként eltérőek, az autóvezetési és a gépkezelési képességeket ronthatják. Ez elsősorban a terápia kezdetekor, a dózismódosítás esetén és alkohol fogyasztásakor jellemző. 4.9 Túladagolás Tünetek Súlyos nifedipin túladagolás esetében a következő tünetek jelentkezhetnek: Egészen kómáig súlyosbodó tudatzavar, vérnyomásesés, tachycardia/bradycardia, hyperglykaemia, metabolikus acidózis, hypoxia, cardiogen shock pulmonalis ödémával. A túladagolás ellátása A kezelés tekintetében a hatóanyag eltávolítása és a stabil cardiovascularis viszonyok helyreállítása elsődleges fontosságú. Per os alkalmazás esetében alapos gyomormosást kell végezni, szükség esetén a vékonybél irrigálásával együtt. Olyan hosszú hatású készítmények, mint az Adalat GITS 30 mg tabletta által okozott mérgezések esetében a hatóanyag eltávolítását a lehető legalaposabban, még a vékonybélben is el kell végezni, a hatóanyag - máskülönben elkerülhetetlen - további felszívódásának megakadályozása érdekében. Hemodialízis végzése szükségtelen, mivel a nifedipin nem dializálható, plazmaferezis viszont ajánlott (magas plazmaprotein kötés, viszonylag alacsony megoszlási volumen). A bradycardiás szívritmuszavarok tünetileg béta szimpatomimetikummal kezelhetőek, életet veszélyeztető bradycardiás szívritmus zavarok jelentkezésekor pedig ideiglenes pacemaker használat javasolható. Cardiogen shock és artériás vasodilatatio által okozott hypotensio kalciummal orvosolható (l0 20 ml 10% os kalcium glükonát oldat lassan, iv. adagolva és szükség esetén megismételve). Ennek eredményeképpen a szérum kalciumszint a normálérték legfelső határát vagy annál kissé magasabb értéket érhet el. Ha kalciummal csak elégtelen mértékű vérnyomás emelkedés érhető el, további érösszehúzó szimpatomimetikumok, pl. dopamin vagy norepinefrin használata indokolt. Ezeknek a szereknek az adagját kizárólag az elért hatás határozza meg. Kiegészítő folyadék vagy volumen adását körültekintően kell végezni a szív túlterhelésének veszélye miatt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nifedipint befolyásoló gyógyszerek: A nifedipin metabolizációja a bélnyálkahártyában és a májban található citokróm P450 3A4 enzimrendszeren keresztül történik. Az ezen enzimrendszert gátló vagy serkentő szerek megváltoztathatják a nifedipin first pass metabolizmusát (per os adagolás esetében) vagy a clearance értékét is (lásd 4.4 pont). A kölcsönhatások mértékét és időtartamát figyelembe kell venni, ha a nifedipint az alábbi gyógyszerekkel együtt alkalmazzák. Rifampicin A rifampicin jelentősen serkenti a citokróm P450 3A4 rendszert. Rifampicinnel való együttadás esetében a nifedipin biológiai hasznosulása határozottan csökken, ezáltal hatásossága gyengül. A nifedipinnek rifampicinnel való együttadása ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A citokróm P450 3A4 alábbi gyenge vagy közepes gátlóinak együttadása esetén a vérnyomás monitorozása szükséges és a nifedipin dózis csökkentése válhat szükségessé (lásd. 4.2 pont). Makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin) Nifedipin és makrolid antibiotikumok kölcsönhatását nem vizsgálták. Egyes makrolid antibiotikumokról ismert, hogy gátolják más szerek citokróm P450 3A4 rendszeren keresztül történő metabolizmusát. Ezért a két szer együttadásakor a nifedipin plazmakoncentráció növekedésének a lehetősége nem zárható ki (lásd 4.4 pont). A makrolid antibiotikumokkal szerkezetileg rokon azitromicin nem gátolja a CYP 3A4 izoenzimet. HIV proteáz inhibitorok (pl. ritonavir) Nifedipin és bizonyos HIV proteáz-inhibitorok kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. Az ebbe a csoportba tartozó szerekről ismert, hogy gátolják a citokróm P450 3A4 rendszert. Emellett kimutatták, hogy a gyógyszercsoport in vitro gátolja a nifedipin citokróm P450 3A4 enzimrendszer által mediált lebomlását is. Ezért nifedipinnel együtt alkalmazva nem zárható ki, hogy a nifedipin plazmakoncentrációja jelentősen megnövekszik a lelassult first pass metabolizmus következtében, és nem zárható ki az elimináció lelassulása sem (lásd 4.4 pont). Azol típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol) Nifedipin és bizonyos azol típusú antimikotikumok kölcsönhatásával foglalkozó formális interakciós vizsgálatot még nem végeztek. Az ebbe a csoportba tartozó szerekről ismert, hogy a citokróm P450 3A4 rendszert gátolják. Nifedipinnel való per os együttadás során a csökkent first pass metabolizáció miatt a nifedipin szisztémás biológiai hasznosulásában történő jelentős emelkedés nem zárható ki (lásd 4.4 pont). Fluoxetin Nifedipin és fluoxetin kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. A fluoxetinről ismert, hogy in vitro gátolja a nifedipin citokróm P450 3A4 rendszer által mediált metabolizmusát. Nifedipinnel való per os együttadás során nem zárható ki a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedése (lásd 4.4 pont). Nefazodon Nifedipin és nefazodon kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. A nefazodonról ismert, hogy gátolja más gyógyszerek citokróm P450 3A4 enzimrendszeren történő lebomlását. Ezért nem zárható ki, hogy a nifedipin plazmakoncentrációja megemelkedik, ha a két gyógyszert együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Kinuprisztin/Dalfoprisztin Nifedipin és kinuprisztin/dalfoprisztin együttes alkalmazása a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd 4.4 pont). Valproinsav Nifedipin és valproinsav lehetséges kölcsönhatásával foglalkozó formális vizsgálatot nem végeztek. Mivel a valproinsav a hasonló szerkezetű kalciumcsatorna blokkoló nimodipin plazmakoncentrációját enziminhibícióval növeli, a nifedipin plazmakoncentrációjának növekedése, és ezáltal hatásosságának fokozódása nem zárható ki (lásd 4.4 pont) Cimetidin Mivel a cimetidin a citokróm P450 3A4 rendszert gátolja, ezzel a nifedipin plazmakoncentrációt növeli és a vérnyomáscsökkentő hatást fokozhatja (lásd 4.4 pont). További vizsgálatok Cizaprid Cizaprid és nifedipin együttes adása a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. A citokróm P450 3A4 rendszert indukáló antiepileptikumok, pl. fenitoin, karbamazepin, és fenobarbitál A fenitoin serkenti a citokróm P450 3A4 rendszert. Fenitoinnal való egyidejű adagolás esetén a nifedipin biohasznosulása mérséklődik, ezáltal hatásossága csökken. A két szer együttadása esetében a nifedipinre adott klinikai választ monitorozni kell, és szükség esetén megfontolandó a nifedipin dózisának megemelése. Amennyiben a két szer együttadása miatt a nifedipin adagjának emelésére kerül sor, a fenitoin-kezelés megszüntetésekor a nifedipin adag csökkentésének lehetőségét meg kell fontolni. Nifedipin és karbamazepin vagy fenobarbitál lehetséges kölcsönhatásával foglalkozó formális vizsgálatot nem végeztek. Mivel mindkét szer a hasonló szerkezetű kalciumcsatorna blokkoló nimodipin plazmakoncentrációját enzimindukcióval csökkenti, a nifedipin plazmakoncentrációjának csökkenése, és ezáltal hatásosságának mérséklődése nem zárható ki. A nifedipin hatása egyéb gyógyszerekre: Vérnyomáscsökkentő szerek: A nifedipin a következő, együttesen alkalmazott antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatja: - vizelethajtók, - béta blokkolók, - ACE gátlók, - angiotenzin 1 (AT1) receptor antagonisták, - egyéb kalciumantagonisták, - alfa adrenerg gátlószerek, - PDE5 gátlók, - alfa metildopa. Nifedipin és béta blokkolók együttadásakor a beteget gondosan monitorozni kell, mivel izolált esetekben megtörténhet, hogy a szívelégtelenség súlyosbodik. Digoxin Nifedipin és digoxin együttes adása a digoxin csökkent clearance éhez vezethet, ami növeli a digoxin plazmakoncentrációját. Ezért a digoxin túladagolás veszélye miatt a beteget ellenőrizni kell, és ha szükséges, a digoxin plazmakoncentrációjának értékét figyelembe véve, a digoxin dózisát csökkenteni kell. Kinidin Nifedipin és kinidin együttadása esetében a plazmában a kinidinszint lecsökken, míg a nifedipin adagolás megszüntetését követően a kinidin plazmakoncentrációjának határozott növekedése volt megfigyelhető egyedi esetekben. Ezért amikor a nifedipint kiegészítésként adják vagy adagolását megszüntetik, a kinidin plazmakoncentrációt ellenőrizni kell, és szükség esetén a kinidin dózis ismételt beállítása javallt. Néhány szerző a nifedipin emelkedett plazmakoncentrációját írta le a két szer együttes adagolásakor, míg mások a nifedipin farmakokinetikájában nem figyeltek meg változást. Ezért, amennyiben meglévő nifedipin terápia mellé kinidint adnak, a vérnyomást körültekintően monitorozni kell. Szükség esetén a nifedipin adagot csökkenteni kell. Takrolimusz Ismert, hogy a takrolimusz metabolizációja a citokróm P450 3A4 rendszeren keresztül történik. Nemrég publikált adatok szerint nifedipinnel való együttes adagolás esetében a takrolimusz dózisa egyedi esetekben csökkenthető. A két szer együttes adásakor a takrolimusz plazmakoncentrációt ellenőrizni kell, és szükség esetén a takrolimusz adagjának csökkentése megfontolandó. A gyógyszer kölcsönhatása élelmiszerekkel: Grépfrútlé A grépfrútlé gátolja a citokróm P450 3A4 rendszert. A nifedipin és a grépfrútlé együttes adása ezért a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és elnyújtott hatáshoz vezet, melynek oka a csökkent first pass metabolizáció vagy a csökkent clearance. Következésképp a vérnyomáscsökkentő hatás erősödhet. Rendszeres fogyasztás esetén ez a hatás a grépfrútlé utolsó fogyasztását követően legalább 3 napig megmaradhat. A grépfrút/grépfrútlé fogyasztását a nifedipin kezelés ideje alatt kerülni kell (lásd 4.2 pont). Nincs gyógyszerkinetikai kölcsönhatás az alábbiakkal: Ajmalin Nifedipin és ajmalin együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Acetilszalicilsav 100 mg acetilszalicilsav a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. A nifedipin együttadása nem változtatja meg az acetilszalicilsav vérlemezke aggregációra és a vérzési időre kifejtett hatását. Benazepril Nifedipin és benazepril együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Kandezartán cilexetil Nifedipin és kandezartán cilexetil együttadása egyik szer farmakokinetikájára sincs hatással. Debrizokin Nifedipin és debrizokin együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Doxazozin Nifedipin és doxazozin együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Irbezartán Nifedipin és irbezartán együttadása az irbezartán farmakokinetikájára nincs hatással. Omeprazol Nifedipin és omeprazol együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Orlisztát Nifedipin és orlisztát együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Pantoprazol Nifedipin és pantoprazol együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Ranitidin Nifedipin és ranitidin együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Roziglitazon Nifedipin és roziglitazon együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Talinolol Nifedipin és talinolol együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Triamteren hidroklorotiazid Nifedipin és triamteren hidroklorotiazid együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Egyéb kölcsönhatások: A nifedipin a vizelet vanil mandulasav spektrofotometriás (VMA) értékeinek hamis növekedését okozhatja. A VMA meghatározására használt HPLC mérés eredményére nincs hatással. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nifedipinnel elvégzett placebokontrollos vizsgálatok során észlelt nem kívánt gyógyszerreakciókat az alábbi táblázatban soroltuk fel a CIOMS III gyakorisági kategóriáknak megfelelő bontásban (klinikai vizsgálati adatbázis: nifedipin n = 2661; placebo n = 1486; státusz: 2006. február 22.; valamint az ACTION vizsgálat: nifedipin n = 3825; placebo n = 3840). A gyakori mellékhatásokat 3% alatti gyakorisággal figyelték meg, az ödéma (9,9%) és a fejfájás (3,9%) kivételével. A nifedipin tartalmú készítmények esetén jelentett mellékhatások gyakoriságát az alábbi táblázat foglalja össze. Minden gyakorisági kategórián belül csökkenő súlyosság szerint szerepelnek a mellékhatások. A gyakorisági kategóriák a következők: gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1 000 < 1/100), és ritka ( 1/10 000 < 1/1 000). Azok a mellékhatások, amelyeket csak a forgalomba hozatalt követően jelentettek, valamint amelyek esetén a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a "nem ismert" kategória alatt szerepelnek. Szervrendszer (MedDRA) Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Agranulocytosis Leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció Allergiás ödéma/ angioödéma (beleértve a larynxödémát*) Viszketés Urticaria Kiütés Anaphylaxiás/ anaphylactoid reakció Pszichiátriai kórképek Szorongásos reakciók Alvászavarok Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglycaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Vertigo Migrén Szédülés Tremor Par /Dysaesthesia Hypaesthesia, aluszékonyság Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Szemfájdalom Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Palpitatio Mellkasi fájdalom (angina pectoris) Érbetegségek és tünetek Ödéma (beleértve a perifériás ödémát) Vasodilatatio Hypotonia Ájulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés Orrdugulás Dyspnoe Pulmonalis ödéma** Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Gastrointestinalis és hasi fájdalom Hányinger Emésztési zavar Puffadás Szájszárazság Fogíny hyperplasia Bezoár Dysphagia Bélelzáródás Bélfekély Hányás Gastrooeso-phagalis sphincter-elégtelenség Máj- és epebetegségek illetve tünetek A májenzimszintek tranziens emelkedése Sárgaság A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Erythema Toxicus epidermalis necrolysis Fényérzékeny-ség okozta allergiás reakció Tapintható purpura A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Ízületi duzzanat Arthralgia Myalgia Vese és húgyúti betegségek és tünetek Polyuria Dysuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Merevedési zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Rossz közérzet Nem specifikus fájdalom Hidegrázás * életveszélyes következménye lehet ** eseteket jelentettek terhességben történő tokolitikus alkalmazással összefüggésben (lásd 4.6 pont). Malignus hypertoniában és hypovolaemiában szenvedő dializált betegeknél előfordulhat a vérnyomás határozott esése, ami a vasodilatatio következménye. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szelektív kalciumcsatorna blokkolók, főként érhatásokkal; ATC kód: C08C A05 A nifedipinegy 1,4 dihidropiridin típusú kalciumantagonista. A kalciumantagonisták a kalciumionok lassú kalciumcsatornán keresztüli, sejtbe történő transzmembrán beáramlását csökkentik. A nifedipin elsősorban a szívizmon, a szívkoszorúér simaizomsejtjein és a perifériás rezisztenciaereken fejti ki hatását. A szívben a nifedipin a szívkoszorúereket, elsősorban a nagy rugalmas ereket tágítja, még a részben beszűkült területek szabad falszegmensében is. Ezen kívül a nifedipin a szívkoszorúerekben a vascularis simaizomtónus csökkentésével megelőzi az érgörcsöt. A végeredmény fokozott szűkület utáni keringés és fokozott oxigénellátás. A nifedipin ezzel párhuzamosan a perifériás rezisztencia mérséklésével (utóterhelés) az oxigénigényt is csökkenti. A nifedipin hosszú távú alkalmazásával a szívkoszorúerek további atheroscleroticus laesiok kialakulása előzhető meg. A nifedipin az arteriolák simaizom tónusának csökkentésével a megnövekedett perifériás rezisztenciát, és következésképp a vérnyomást is mérsékli. A nifedipin terápia megkezdésekor átmeneti reflexes növekedés fordulhat elő a szívfrekvenciában és így a perctérfogatban is. Ez a növekedés a vasodilatatio kompenzálására viszont nem elegendő. A nifedipin a nátrium- és vízkiválasztódást rövid- és hosszú távú alkalmazás esetén egyaránt fokozza. A nifedipin vérnyomáscsökkentő hatása legkifejezettebben magasvérnyomás betegségben szenvedő betegek esetében nyilvánul meg. Egy 6321, legalább egy további rizikófaktorral rendelkező, hypertoniás beteget felölelő nemzetközi, randomizált, kettős vak, prospektív vizsgálatban 3 4,8 évig követve, a nifedipin legalább annyira csökkentette a cardiovascularis és cerebrovascularis eseményeket, mint a szokványos vízhajtókkal kombinált kezelés. A multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak ACTION vizsgálatban, melynek során 7665, a legmegfelelőbb standard kezelésben részesülő stabil angina pectorisban szenvedő beteget követtek 5 éven át, és a nifedipin, illetve placebo klinikai eredményeinek hatását vizsgálták. Az elsődleges hatásossági végpont (bármilyen okból történő összes halálozások száma, akut myocardialis infarctus, refrakter angina, újonnan kimutatott szívelégtelenség, tartós károsodást okozó stroke és perifériás revascularisatio) nem különbözött a nifedipin (n = 3825) és a placebocsoportban (n = 3840), (P = 0,54). Egy előre meghatározott alcsoport analízis alkalmával, amelybe 3997 olyan anginás beteget vontak be, akik a kiinduláskor magas vérnyomásban szenvedtek, a nifedipin alkalmazása szignifikáns biztonságosnak bizonyult, hiszen az elsődleges hatékonysági végpont (bármilyen okból történő összes halálozások száma, akut myocardialis infarctus és tartós károsodást okozó stroke) mindkét kezelési csoportban hasonlóan alakult (P = 0,86). A nifedipin a három előre meghatározott másodlagos végpont közül kettőre pozitív hatással volt. Az összes halálozások száma, a főbb cardiovascularis események, a revascularisatio és a szívkoszorúér angiographiás (CAG) beavatkozások száma 11% kal csökkent (P = 0,0012), melynek hátterében főként a szívkoszorúér angiographiás beavatkozások iránti igény kifejezett csökkenése állt. 150 nel kevesebb szívkoszorúér angiographia történt első eseményként a nifedipin csoportban, a placebóhoz viszonyítva. Az összes érrendszeri eseményt tekintve 9% os csökkenés volt megfigyelhető (P = 0,027), melynek fő oka a percutan szívkoszorúér beavatkozások és a bypass műtétek számának csökkenése volt. Összességében 89 cel kevesebb beavatkozásra volt szükség első eseményként a nifedipin csoportban, a placebóhoz viszonyítva. A harmadik másodlagos végpont a "főbb cardiovascularis események" tekintetében nem volt különbség a két csoport között (P = 0,26). Gyermekek és serdülők A nifedipin és más antihipertenzív szerek (különböző készítmények és dózisok) összehasonlításáról korlátozott információ áll rendelkezésre mind az akut hypertonia, mind a hosszan fennálló hypertonia vonatkozásában. A nifedipin antihipertenzív hatása bizonyított, de a dózisra vonatkozó ajánlások, a hosszú távú biztonságosság és a cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatás nem megalapozott. Hiányoznak a gyerekgyógyászati gyógyszerformák. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az Adalat GITS 30 mg tabletták 24 órán át megközelítőleg állandó mennyiségű nifedipin kiáramlást tesznek lehetővé. A membrán kontrollált, ozmotikus pumpa rendszerű tablettából a nifedipin egyenletes (nulladrendű kinetikával) mennyiségben szabadul fel. A felszabaduló hatóanyag felszívódását a gyomor-bélrendszeri pH érték vagy a motilitás nem befolyásolja. A lenyelést követően a tabletta biológiailag inaktív összetevői nem bomlanak fel a gastrointestinalis tranzit ideje alatt, és a tabletta burka a széklettel távozik. Felszívódás Per os adagolás után a nifedipin majdnem teljesen abszorbeálódik. A per os alkalmazott nem hosszú hatású nifedipin készítmények (Adalat kapszulák) szisztémás hasznosulása a first-pass effektus miatt 45 56% os. Steady state állapotban az Adalat GlTS tabletták biológiai hasznosulása 68 86% os az Adalat kapszulákhoz képest. A korai szakaszban étel jelenléte kissé megváltoztatja az abszorpció mértékét, de a szer hasznosulásának mértékét nem befolyásolja. A szer plazmakoncentrációi az Adalat GITS 30 mg tabletta bevételét követően kontrollált mértékben emelkednek és a platót az első dózis bevételét követő 6 12 óra múlva érik el. Többnapos adagolást követően ezen a nívón viszonylag állandó plazmakoncentráció áll be minimum csúcs/maradék fluktuációval egy 24 órás adagolási intervallumban (0,9 1,2). A következő táblázat az Adalat GITS 30 mg és 60 mg tabletták plazmakoncentrációinak csúcsértékeit (cmax) és a plazmakoncentrációk csúcsértékeinek eléréséhez szükséges időt (tmax) mutatja. cmax [ng/ml] tmax [óra] Adalat GlTS 30 mg retard tabl. 20-21 12-15* Adalat GlTS 60 mg retard tabl. 43-55 7-9* * a platószerű plazmakoncentráció időtartama miatt nem kifejezett Eloszlás A nifedipin kb. 95% ban kötődik a plazmafehérjéhez (albumin). A megoszlási felezési idő intravénás adagolást követően 5 6 perc. Biotranszformáció Per os adagolást követően a nifedipin a bélfalban és a májban metabolizálódik, főképpen oxidatív folyamatok során. Ezek a metabolitok farmakodinámiás aktivitást nem mutatnak. A nifedipin metabolitjai formájában nagyrészt a veséken keresztül ürül és kb. 5 15% ban az epén keresztül a széklettel. Az át nem alakult anyag a vizeletben csak nyomokban mutatható ki (< 0,1%). Elimináció A terminális eliminációs felezési idő 1,7 3,4 óra a hagyományos készítmények (Adalat kapszulák) esetében. Az Adalat GlTS terminális felezési idejének értéke jelentéstartalommal nem bír, hiszen a plató , csakúgy, mint a plazmakoncentráció érték a hatóanyag kiáramlás és az abszorpció ideje alatt állandó. A hatóanyag utolsó dózisának kiáramlása és az abszorpció befejeződése után a plazmakoncentráció a hagyományos készítményekre jellemző eliminációs felezési időértékkel csökken. Veseelégtelenségben szenvedő betegek és egészséges önkéntesek összehasonlításakor lényeges különbség nem volt kimutatható. Egyszeri dózisú nifedipin GITS farmakokinetikáját enyhe (Child Pugh A stádium) és közepes fokú májkárosodásban (Child Pugh B stádium) szenvedő betegekben és normál májműködésű betegekben összehasonlító vizsgálatban a nifedipin orális clearance e átlagosan 48%-kal (Child Pugh A stádium) és 72% kal (Child Pugh B stádium) csökkent. Ennek következtében a nifedipin AUC és cmax értéke átlagosan 93% kal és 64% kal (Child Pugh A stádium) ill. 253% kal és 171% kal (Child Pugh B stádium) nőtt, a normál májműködésű betegekhez képest. Súlyos májműködési zavarban szenvedő beteg esetében nem vizsgálták a nifedipin farmakokinetikáját (lásd 4.4 pont "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések"). A vizsgálatot nifedipin és kandezartán kombinációval végezték, de a két hatóanyag között nincs farmakokinetikai interakció. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás: Az akut toxicitást különböző állatfajoknál vizsgálták. Az egyedi eredményeket a következő táblázat mutatja: LD50( mg/ttkg) per os iv. egér 494 (421 572)* 4,2 (3,8 4,6)* patkány 1022 (950 1087)* 15,5 (13,7 17,5)* nyúl 250 500 2 3 macska ~ 100 0,5 8 kutya > 250 2 3 *95% konfidencia szint Szubakut és szubkrónikus toxicitás: A szert 13, illetve 4 héten keresztül patkányoknak (50 mg/ttkg) és kutyáknak (100 mg/ttkg) naponta per os adagolták, amit az állatok toxikus hatás nélkül toleráltak. Parenterális (iv.) adagolást követően a szert kutyák 0,1 mg/ttkg/nap dózisig 6 napon át tolerálták kár elszenvedése nélkül. Patkányok 3 héten át napi 2,5 mg/ttkg iv. dózis adagolását károsodás nélkül tolerálták. Krónikus toxicitás: Kutyák 1 éven keresztül 100 mg/ttkg/nap per os adagolt mennyiséget toxikus hatás nélkül toleráltak. Patkányoknál toxikus hatások léptek fel 5 7 mg/ttkg feletti táplálékkoncentráció esetén. Karcinogenitás: 2 éven át patkányokkal végzett hosszú távú vizsgálat nifedipin esetében karcinogén hatást nem bizonyított. Mutagenitás: A mutagén hatások megállapítására egerekben Ames tesztet, domináns letális tesztet és mikronukleusz tesztet végeztek. A nifedipin mutagén hatása nem volt bizonyítható. Reprodukciós toxicitás: A nifedipinről kimutatták, hogy teratogén elváltozásokat okoz patkányoknál, egereknél és nyulaknál, beleértve az ujjakkal kapcsolatos eltéréseket, a végtagok deformációját, farkastorok, sternalis hasadék és bordamalformációk kialakulását. Az ujjakkal kapcsolatos eltéréseket és a végtagok deformációját valószínűleg az uterus elégtelen keringése okozta, de ezeket olyan állatoknál is megfigyelték, amelyet kizárólag az organogenezis időszakát követően kezeltek nifedipinnel. A nifedipin adását különböző embryotoxicus, placentotoxicus és foetotoxicus hatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a fejlődésben visszamaradt magzatokat (patkányok, egerek, nyulak esetében), alacsony placentaméretet és alulfejlett chorion bolyhokat (majmoknál), embrionalis vagy foetalis elhalást (patkányok, egerek, nyulak esetében), túlhordást/csökkent neonatalis túlélést (patkányoknál; más fajoknál nem értékelték). A tapasztalt teratogén, embryotoxicus és foetotoxicus hatásokat okozó dózisok többszörösen meghaladták az ajánlott maximális humán dózist és az anyaállatra is toxikusnak bizonyultak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2×14 db retard filmtabletta PP/Al buborékcsomagolásban és dobozban. vagy 2×14 db retard filmtabletta PVC/PVCD/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az Adalat GITS 30 mg retard filmtablettának nem felszívódó héjbevonata van, amelyből a hatóanyag lassan szabadul és szívódik fel. Ennek a folyamatnak a végén az üres héj távozik a szervezetből és esetleg észlelhető a székletben. Az Adalat GITS 30 mg retard filmtabletta fényérzékeny hatóanyaga a csomagolásában és abból kivéve is fényvédelmet igényel. A tablettákat védeni kell a nedvességtől, így csak közvetlenül használat előtt távolíthatók el a buborékcsomagolásból. Megjegyzés: (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C on, a fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam PP/Al buborékcsomagolásban 4 év. PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Kaiser-Wilhelm-Allee Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-6196/01 28× PP/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-6196/04 28× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2004. január 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. augusztus 08. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nifedipin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve abban a klinikai esetben, ha a nő kifejezetten nifedipin kezelésre szorul. A nifedipin kizárólag azon súlyos hypertensióban szenvedő nőbetegeknél alkalmazható, akik nem reagáltak a standard terápiára (lásd 4.4 pont). Terhes nők bevonásával nem végeztek megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokat. A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek arra, hogy egyértelműen ki lehessen zárni a gyógyszer magzatra és újszülöttre kifejtett nemkívánatos hatását. Állatkísérletes vizsgálatok embryotoxicus, foetotoxicus és teratogén hatást igazoltak (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok alapján nem lehetett prenatalis rizikót megállapítani, annak ellenére, hogy növekvő számú perinatalis asphyxiát, császármetszést, prematuritást és retardált intrauterin növekedést jelentettek. Az nem egyértelmű, hogy ezek az esetek a hypertensio, annak kezelése vagy a specifikus gyógyszerhatás következményei vagy sem. Akut pulmonalis ödémát figyeltek meg kalciumcsatorna blokkolók (mint pl. a nifedipin) tokolitikus szerként történő alkalmazása során a terhesség alatt (lásd 4.8 pont), különös tekintettel az iker (kettes vagy többes) terhességekben, intravénás alkalmazás során és/vagy béta2 agonistákkal történő együttes alkalmazás során. Szoptatás A nifedipin kiválasztódik az anyatejbe. A tejben megjelenő nifedipin koncentrációja csaknem megegyezik az anyai szérumkoncentrációval. Azonnali hatóanyag leadású készítmények esetén, a gyermek nifedipin expozíciójának csökkentése érdekében, javasolt a szoptatást vagy a tejleadást 3 4 órával a gyógyszer bevételét követően elvégezni (lásd 4.4 pont). Termékenység A nifedipinhez hasonló kalciumantagonistáknak in vitro megtermékenyítés egyedi eseteiben olyan, az ondósejtek fejrészében előidézett, visszafordítható biokémiai változásokat tulajdonítanak, melyek elégtelen spermafunkciót okozhatnak. Azoknál a férfiaknál, akik többször próbálkoznak sikertelenül in vitro fertilizáció során a petesejt megtermékenyítésével, és ahol erre más magyarázatot nem találnak, feltételezhető a kalcium antagonisták potenciális szerepe. | 
