Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Bonton 10 mg filmtabletta Hosszúkás, 10,0 mm hosszú és 5,5 mm széles, sötétsárga színű filmtabletta. Bonton 20 mg filmtabletta Hosszúkás, 12,0 mm hosszú és 6,5 mm széles, sötétsárga színű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Bonton 10 mg filmtabletta 10 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 118,3 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Bonton 20 mg filmtabletta 20 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 236,6 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát kukoricakeményítő hidegen duzzadó kukoricakeményítő kroszpovidon nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát. Filmbevonat: laktóz-monohidrát hipromellóz titán-dioxid (E171) triacetin sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. A tadalafil hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges. A Bonton nők számára történő alkalmazása nem javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőtt férfiak Javasolt adagja általában 10 mg a feltételezett szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt, vagy attól függetlenül bevéve. Azoknál a betegeknél, akiknél a 10 mg tadalafil nem ér el megfelelő hatást, megkísérelhető a 20 mg alkalmazása. A szexuális tevékenység előtt legalább 30 perccel be lehet venni. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. A 10 és 20 mg-os tadalafil a várható szexuális tevékenység előtt alkalmazandó, folyamatos mindennapos használata nem javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél előre látható a Bonton gyakori (azaz legalább hetente kétszeri) alkalmazása, a beteg választása és az orvos megítélése alapján megfontolható a napi egyszeri adagolás a Bonton legalacsonyabb dózisaival. Ezeknél a betegeknél a javasolt adag 5 mg naponta egyszer, megközelítően ugyanabban a napszakban. Az egyéni tolerancia alapján az adagot csökkenteni lehet 2,5 mg-ra*. *A 2,5 mg-os dózis ezzel a gyógyszerkészítménnyel nem lehetséges. A 2,5 mg-os dózis eléréséhez alternatív terméket kell alkalmazni, amely ugyanezt a hatóanyagot tartalmazza. A mindennapos folyamatos alkalmazás helyességét időszakosan újra kell értékelni. Különleges betegcsoportok Idősebb férfiak Az adag módosítása nem szükséges idősebb betegek esetén. Károsodott vesefunkciójú férfiak Az adag módosítása nem szükséges enyhén és közepesen károsodott vesefunkciójú betegek esetén. Súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek esetében 10 mg a maximálisan ajánlott dózis. A tadalafil napi egyszeri adagolása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (lásd 4.4 és 5.2 pont). Károsodott májfunkciójú férfiak A Bonton javasolt adagja 10 mg, a feltételezett szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül bevéve. Korlátozottak a tadalafil biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium); a készítményt felíró orvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében 10 mg tadalafilnál nagyobb dózisok alkalmazásáról nincs adat. Májkárosodásban nem vizsgálták a napi egyszeri adagolást, ezért a készítmény felírása előtt a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Diabetes mellitus-ban szenvedő férfiak Diabeteses betegnél nem szükséges az adagot módosítani. Gyermekek és serdülők A tadalafilnak gyermekpopulációban erectilis dysfunctio javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Bonton 5, 10 és 20 mg-os filmtabletta formájában kapható, szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A klinikai vizsgálatok során a tadalafil fokozta a nitrátok hipotenziv hatását, mely valószínűleg a nitrátok és a tadalafil nitrogén-oxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt közös hatásának következménye. Ezért bármilyen organikus nitrát szedése esetén a Bonton alkalmazása ellenjavallt. (lásd 4.5 pont). Olyan szívbetegek esetében, akiknél a szexuális tevékenység nem tanácsos, a Bonton, alkalmazása tilos. Előzetesen fennálló kardiovaszkuláris betegség esetén a kezelőorvos mérlegelje a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatát. A klinikai vizsgálatokban nem vett részt a következő kardiovaszkuláris betegségben szenvedők csoportja és ezért számukra a tadalafil használata ellenjavallt: - 90 napon belül lezajlott myocardialis infarctus, - instabil angina vagy angina jelentkezése a szexuális tevékenység alatt, - New York Heart Association 2 vagy ennél súlyosabb szívelégtelenség az utóbbi 6 hónap alatt, - kezeletlen arrhythmia, hypotonia (< 90/50 Hgmm) vagy kezeletlen hypertonia, - 6 hónapon belül lezajlott stroke. A Bonton ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE-5-gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont). PDE-5-gátlók (beleértve a tadalafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Bonton-kezelés előtt Az erectilis dysfunctio megállapítására és a lehetséges kiváltó okok meghatározására a gyógyszeres kezelés előtt anamnézis felvétel és orvosi vizsgálat szükséges. Az erectilis dysfunctio kezelése előtt a kezelőorvos mérlegelje a beteg kardiovaszkuláris állapotát, mivel a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatot jelent. A tadalafil értágító hatása enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz (lásd 5.1 pont) és így fokozza a nitrátok hipotenziv hatását (lásd 4.3 pont). Az erectilis dysfunctio kivizsgálásakor gondolni kell a lehetséges kiváltó okokra és az orvosi értékelést követően kell meghatározni a megfelelő kezelést. Nem ismert, hogy a tadalafil hatásos-e kismedencei sebészeti beavatkozást, illetve radikális, az idegképleteket nem kímélő prostatectomiát követően. Kardiovaszkuláris események A forgalomba hozatalt követően és/vagy a klinikai vizsgálatok során jelentettek súlyos kardiovaszkuláris eseményeket, köztük myocardialis infarctust, hirtelen szívhalált, instabil angina pectorist, kamrai arrhythmiát, stroke-ot, tranziens ischaemiás attackot, mellkasi fájdalmat, palpitációt és tachycardiát. A legtöbb esetben az anamnézisben szerepeltek előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok. Nem lehet biztosan megállapítani azonban, hogy a fenti események közvetlen kapcsolatban állnak-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a tadalafillal, a szexuális tevékenységgel vagy ezen, ill. egyéb tényezők kombinációjával. Alfa1-blokkolót szedő betegek esetében a tadalafillal való együttes alkalmazás némely betegeknél szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin kombinációja nem ajánlott. Látás Látászavarokat, beleértve a centralis serosus chorioretinopathiát (CSCR), és NAION eseteket jelentettek tadalafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. A legtöbb CSCR-eset a tadalafil alkalmazásának abbahagyása után spontán megszűnt. A NAION tekintetében, erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE-5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar, a látásélesség romlása és/vagy látástorzulás esetén abba kell hagynia a tadalafil szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.3 pont). Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés A tadalafil használatát követő, hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Bár egyes esetekben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (pl. életkor, diabetes, magas vérnyomás, illetve korábbi hallásvesztés a kórtörténetben), a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén hagyja abba a tadalafil szedését, és azonnal forduljon orvoshoz. Májkárosodás Korlátozottak a tadalafil egyszeri adagjának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium); a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt a Bonton felírása előtt. Priapismus és a penis anatómiai deformációja 4 órán túl fennálló folyamatos erekció esetén a betegnek sürgős orvosi ellátásra van szüksége. Amennyiben a priapismus nem részesül azonnali kezelésben, a penis szövete károsodhat, és tartós potenciazavar alakulhat ki. A Bonton alkalmazásakor óvatosság szükséges, ha a penis anatómiai deformációja (a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie-betegség) vagy priapismusra hajlamosító betegség (sarlósejtes anémia, myeloma multiplex vagy leukemia) áll fenn. Alkalmazás CYP3A4 inhibitorokkal A Bonton felírásakor óvatosság szükséges, ha a beteg erős hatású CYP3A4 inhibitort (ritonavir, szakinavir, ketokonazol, itrakonazol és eritromicin) szed, mivel a tadalafil expozíció (AUC) fokozott ezen készítmények együttes alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Tadalafil és egyéb erectilis dysfunctio kezelések A tadalafil és egyéb PDE-5-gátlók vagy más, az erectilis dysfunctio kezelésére használt készítmények együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatékonyságát nem vizsgálták. A betegeknek el kell mondani, hogy ne szedjék a Bonton-t ilyen kombinációban. Segédanyagok A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tadalafil elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatok során szédülést azonos gyakorisággal jeleztek a placebocsoportban és a tadalafil kezelésben részesülőknél, azonban gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell azt, hogyan reagál a Bonton-ra. 4.9 Túladagolás Egészséges önkénteseknél legfeljebb napi egyszeri 500 mg-os adagot és napi többszöri 100 mg-os adagot alkalmaztak. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózis esetében leírtakhoz. Túladagolás esetén a szokványos támogató kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 10 mg-os és/vagy 20 mg-os tadalafillal végeztek interakciós vizsgálatokat, a későbbiekben részletezettek szerint. Mivel számos interakciós vizsgálatot a 10 mg-os tadalafillal végeztek el, ezek nem zárják ki klinikailag lényeges interakciók előfordulásának lehetőségét magasabb adagok használata esetén. Más hatóanyagok hatása a tadalafilra Citokróm P450 inhibitorok A tadalafilt elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja. A CYP3A4 egyik szelektív inhibitora, a (napi 200 mg) ketokonazol a (10 mg) tadalafil expozíciót (AUC) kétszeresére és a Cmax értéket 15%- kal növelte, a tadalafil-monoterápia esetén mért AUC és Cmax értékhez képest. Napi 400 mg ketokonazol a (20 mg) tadalafil expozíciót (AUC) négyszeresére és a Cmax értéket 22%-kal növelte. A proteázinhibitor ritonavir (200 mg naponta kétszer), mely gátolja a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 aktivitást, a (20 mg) tadalafil expozíciót (AUC) kétszeresére növelte, míg a Cmax nem változott. Speciális interakciókat nem vizsgáltak, de más proteázinhibitorok, mint a szakvinavir, valamint más CYP3A4 inhibitorok, mint az eritromicin, klaritromicin, itrakonazol és grapefruitlé együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel ezek valószínűleg növelik a tadalafil plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben a 4.8 pontnál felsorolt mellékhatások incidenciája növekedhet. Szállítóanyagok A szállítóanyagok (pl. p-glikoprotein) szerepe nem ismeretes a tadalafil eloszlásában, ezért a transzporterek gátlása esetleg interakciót eredményezhet. Citokróm P450 indukálók A rifampicin, mely egy CYP3A4-induktor, 88%-kal csökkentette a tadalafil AUC értékét a 10 mg tadalafil monoterápiához képest. Az alacsonyabb expozíció várhatóan csökkenti a tadalafil hatásosságát, a hatásosság mértékének nagysága nem ismeretes. Egyéb CYP3A4-induktorok, mint a fenobarbitál, fenitoin és karbamazepin várhatóan szintén csökkenthetik a tadalafil plazmakoncentrációját. Tadalafil hatásai más hatóanyagokra Nitrátok A klinikai vizsgálatok során a tadalafil (5, 10 és 20 mg) fokozta a nitrátok hipotenziv hatását. Ezért organikus nitrátkészítmény szedése esetében a tadalafil kezelés kontraindikált (lásd 4.3 pont). Egy 150 beteget (akik 7 napon át napi 20 mg tadalafilt és különböző időpontokban 0,4 mg nitroglicerint kaptak szublingválisan) bevonó klinikai vizsgálat eredményei alapján, az interakció több mint 24 órán keresztül fennállt és az utolsó tadalafil adagot követő 48 óra múlva már nem volt észlelhető. Amennyiben olyan beteg részére javasolják a tadalafil bármely adagjának (2,5 mg-20 mg) szedését, akinél életet veszélyeztető helyzetben a nitrát kezelés szükségessé válhat, legalább 48 órának kell eltelnie a tadalafil utolsó adagja és a nitrát alkalmazása között. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók. Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat) Doxazozin (4 és 8 mg naponta) és tadalafil (5 mg napi adag és 20 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása jelentős módon növeli ennek az alfa-gátlónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12 órán át tart és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokban, melyeket korlátozott számú egészséges önkéntesekkel végeztek, ezeket a hatásokat nem jelentették az alfuzozinnal vagy tamzulozinnal kapcsolatban. Mindazonáltal, óvatosság szükséges a tadalafil alkalmazásakor bármilyen alfa-gátlóval kezelt betegnél, és különösen időseknél. A kezeléseket a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és fokozatosan kell módosítani. Klinikofarmakológiai vizsgálatok során értékelték a tadalafil vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre gyakorolt potenciális hipotenziv hatását. Vizsgálták az antihipertenzivumok főbb csoportjait, a kalciumcsatorna-blokkolókat (amlodipin), az ACE-gátlókat (enalapril), a béta-adrenerg receptor gátlókat (metoprolol), a tiazid diuretikumokat (bendrofluazid) és az angiotenzin II receptor gátlókat (különböző készítményeket és adagolásokat, monoterápiaként vagy tiaziddal, kalciumcsatorna-blokkolóval, béta-blokkolóval és/vagy alfa-blokkolóval együttesen alkalmazva). 10 mg tadalafil (kivéve az angiotenzin II receptor gátlókkal és amlodipinnel történt vizsgálatokat, ahol 20 mg tadalafilt alkalmaztak) nem mutatott klinikailag szignifikáns mértékű interakciót egyik csoporttal sem. Egy másik klinikofarmakológiai vizsgálatban a (20 mg) tadalafilt akár 4 különböző típusú vérnyomáscsökkentő szerrel kombinálva vizsgálták. Többféle vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében az ambulanter mért vérnyomás értékek változásai összefüggtek a vérnyomás-beállítás mértékével. Ebben a vonatkozásban azoknál a vizsgált betegeknél, akiknek vérnyomása megfelelően volt beállítva, a csökkenés minimális volt és hasonlított az egészségesekéhez. Nem megfelelő vérnyomás beállítás mellett a csökkenés nagyobb mértékű volt, bár legtöbb esetben nem kísérték hipotenziós tünetek. Egyidejű antihipertenziv gyógyszerkészítménnyel történő kezelés mellett a 20 mg tadalafil csökkentheti a vérnyomást, mely (az alfa gátlók kivételével - lásd fent) általában kismértékű és valószínűleg klinikailag nem releváns. A hármas fázisú klinikai vizsgálatok adatainak értékelésekor sem észleltek különbséget a nemkívánatos események előfordulásában tadalafil monoterápia, illetve tadalafil és antihipertenziv gyógyszerkészítmények együttes alkalmazása esetén, azonban egyidejű vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítménnyel történő kezelés esetében a beteget megfelelő útmutatással kell ellátni a lehetséges vérnyomáscsökkentő hatással kapcsolatban. Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE-5-gátlók és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE-5-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE-5-gátlókkal (beleértve a tadalafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 5-alfa-reduktáz-inhibitorok Egy klinikai vizsgálat során, amely a BPH tüneteinek enyhítésére adott 5 mg tadalafil és 5 mg finaszterid együttes alkalmazását hasonlította össze a placebo mellé adott 5 mg finaszterid együttes alkalmazásával, nem azonosítottak új mellékhatásokat. Mindazonáltal, mivel hivatalos gyógyszerek közötti interakciós vizsgálatot nem végeztek a tadalafil és 5-alfa reduktáz inhibitorok (5-ARI-k) hatásainak értékelésre, a tadalafil 5-ARI-kkal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin) Amikor egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a 10 mg tadalafilt teofillinnel (egy nem szelektív foszfodieszteráz gátlóval) adták együtt, akkor nem észleltek farmakokinetikai interakciót. Az egyetlen farmakodinámiás hatás a pulzusszám kismértékű (3,5 ütés/perc) növekedése volt. Noha ez a hatás kismértékű és a vizsgálat során nem volt klinikai jelentősége, ezen gyógyszerkészítményekkel történő együttes alkalmazásakor gondolni kell rá. Etinil-ösztradiol és terbutalin Kimutatták, hogy a tadalafil növeli az orálisan adott etinil-ösztradiol biohasznosulását. A terbutalin per os bevételét követően hasonló emelkedés várható, azonban ennek klinikai következménye bizonytalan. Alkohol 10 vagy 20 mg tadalafil nem befolyásolta az alkohol koncentrációját (átlagosan maximum 0,08% véralkohol szint) a vérben. Ezenfelül alkohollal történő együttes alkalmazást követően, 3 óra múlva a tadalafil koncentrációja nem változott. Az alkoholt olyan módon alkalmazták, hogy a legnagyobb mértékű legyen az alkohol felszívódása (alkoholfogyasztás reggel éhgyomorra, melyet további 2 órán belül nem követett étkezés). A tadalafil (20 mg) nem fokozta az alkohol (0,7 g/ttkg vagy kb. 180 ml 40% alkohol [vodka] 80 kg-os férfinél) átlagos vérnyomáscsökkentő hatását, azonban néhány esetben posturalis szédülést és orthostaticus hypotoniát észleltek. Amikor a tadalafilt kisebb mennyiségű alkohollal (0,6 g/ttkg) alkalmazták, vérnyomásesést nem észleltek és szédülés hasonló gyakorisággal fordult elő, mint az alkohol önmagában történő alkalmazása esetén. A tadalafil (10 mg-os adagban) nem fokozta az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását. Citokróm P450 által metabolizált készítmények A tadalafil várhatóan nem gátolja vagy serkenti klinikailag szignifikáns mértékben a CYP450 enzimrendszer által metabolizált készítmények lebomlását. A klinikai vizsgálatok eredménye szerint a tadalafil nem serkenti és nem gátolja a citokróm P450 enzimrendszer tagjait (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 és CYP2C19). CYP2C9-szubsztrátok (pl. R-warfarin) A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem befolyásolja sem az S-warfarin vagy R-warfarin (CYP2C9 szubsztrátok) AUC értékét, sem a warfarin kezeléssel beállított prothrombinidőt. Acetilszalicilsav A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem fokozta a vérzési időnek az acetilszalicilsavval történt megnyújtását. Antidiabetikumok Antidiabetikumokkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A tadalafilt erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia kezelésére szedő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, dyspepsia, hátfájdalom és myalgia volt, a tadalafil emelkedő adagjaival nőtt a mellékhatások előfordulási gyakorisága. A jelentett mellékhatások átmenetiek, és általában enyhék vagy közepes fokúak voltak. A tadalafil napi egyszeri adagolásakor jelentett fejfájások többségét a kezelés elkezdésekor, az első 10-30 napon belül észlelték. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a spontán jelentések és az erectilis dysfunctio szükség szerinti és napi adagolású, valamint a benignus prostata hyperplasia napi adagolású placebokontrollos klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatásokat sorolja fel (8022 tadalafil- és 4422 placebokezelésben részesülő beteget tartalmaz összesen). Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók Angiooedema2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Stroke1 (beleértve a vérzéses eseteket), Ájulás, Tranziens ischaemiás attackok1, Migrén2, Görcsrohamok2, Átmeneti amnaesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás, Szemfájdalomként jellemzett érzések Látótérkiesés, Szemhéjak duzzanata, Kötőhártya hyperaemia, Nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION)2, Retinális érelzáródás2 Centralis serosus chorioretinopathia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülzúgás Hirtelen kialakuló hallásvesztés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek1 Tachycardia, Palpitatio Myocardialis infarctus, Instabil angina pectoris2, Ventricularis arrhythmia2 Érbetegségek és tünetek Kipirulás Hypotonia3, Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrdugulás Dyspnoe, Orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dyspepsia Hasi fájdalom, Hányás, Hányinger, Gastro- oesophagealis reflux betegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Urticaria, Stevens-Johnson-szindróma2, Exfoliatív dermatitis2, Hyperhydrosis (verejtékezés) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájdalom, Myalgia, Végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Elhúzódó erekciók Priapismus, Penisvérzés, Haematospermia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom1, Perifériás oedema, Fáradtság Arcödéma2, Hirtelen szívhalál1,2 1 A legtöbb betegnél az anamnézisben előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok szerepeltek (lásd 4.4 pont). 2 A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások, melyeket nem észleltek a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során. 3 Gyakrabban jelentették, amennyiben a tadalafilt olyan beteg kapta, aki már szedett vérnyomáscsökkentő készítményeket. Válogatott mellékhatások leírása Az EKG-eltéréseknek, főként a sinus bradycardiának, kissé magasabb volt az incidenciája tadalafil napi egyszeri alkalmazása esetén, mint a placebocsoportban. A legtöbb ilyen EKG-eltéréshez nem társultak mellékhatások. Egyéb különleges betegcsoportok Korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok olyan 65 éves kor feletti betegekről, akik akár erectilis dysfunctio, akár benignus prostata hyperplasia kezelését vizsgáló klinikai vizsgálatok során kaptak tadalafilt. Az erectilis dysfunctio szükség szerinti kezelésére alkalmazott tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során a 65 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek hasmenést. Benignus prostata hyperplasia kezelésére naponta egyszer szedett 5 mg tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során 75 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek szédülést és hasmenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek. ATC kód: G04BE08 Hatásmechanizmus A tadalafil a cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) szelektív, reverzibilis inhibitora. Amikor szexuális stimuláció hatására lokálisan nitrogénoxid szabadul fel a corpus cavernosumban, a PDE5 tadalafillal történő gátlása emelkedett cGMP szintet eredményez, melynek hatására simaizom-relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erectio következik be. Szexuális stimuláció hiányában a tadalafilnak nincs hatása. Farmakodinámiás hatások Az in vitro vizsgálatok szerint a tadalafil a PDE5 szelektív inhibitora. A PDE5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vasculáris és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil szelektívebben hat a PDE5 enzimre, mint a többi foszfodieszterázra, több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1, PDE2 és PDE4 enzimekhez, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatóak, valamint szintén több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, mely a szívben és az erekben található. Utóbbi azért lényeges, mert a PDE3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezenfelül a tadalafil 700-szor erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE6-hoz, mely a retinában található és a fototransductióban vesz részt. Ugyancsak több mint 10 000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE7-hez, a PDE8-hoz, a PDE9-hez és PDE10-hez. Klinikai hatásosság és biztonságosság Három klinikai vizsgálatot végeztek 1054 beteg bevonásával otthoni körülmények között, hogy meghatározzák a tadalafilra adott válaszkészség időtartamát. A placebot alkalmazó csoporthoz képest a tadalafil a bevételt követő 16 perctől 36 óráig terjedő időszakban statisztikailag szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót és a képességet a sikeres szexuális tevékenységre. Tadalafil alkalmazásakor egészséges egyéneknél nem találtak szignifikáns eltérést a placebocsoporthoz képest a fekvő és álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés 1,6/0,8 Hgmm, illetve 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában. A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény egybevág a tadalafil PDE5-höz való kötődéséhez képest csak kismértékű PDE6 affinitásával. A klinikai vizsgálatok során ritkán jelezték a színlátás változását (< 0.1%). Három vizsgálatot végeztek férfiakban a tadalafil spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat) ill. 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil kezeléssel kapcsolatban, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai. A tadalafil hatásosságát 2-100 mg dózisban 16 klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 3250, 21-86 éves, különböző fokú (enyhe, mérsékelt, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctioban szenvedő, különböző etnikumokhoz tartozó beteget vontak be. A legtöbb beteg esetében legalább egy éve fennállt az erectilis dysfunctio. A primer hatékonysági vizsgálatok során a betegek 81%-a számolt be erekció javulásról tadalafil kezelés mellett (a placebo kezelésnél tapasztalt 35%-hoz képest). Minden mértékű erectilis dysfunctio javult (az enyhe, mérsékelt és súlyos fokú 86%, 83%, illetve 72% arányban, a placebocsoportnál 45%, 42% és 19% arányban) a tadalafil kezelés hatására. A primer hatékonysági vizsgálatok során a tadalafillal kezelt betegeknél a közösülési kísérletek 75%-a, a placebocsoportnál 32%-a volt sikeres. Egy 12 hetes vizsgálatban, melyet 186 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknél az erectilis dysfunctio gerincvelő-sérülés következtében alakult ki (tadalafil-csoport: 142 és placebocsoport: 44), a tadalafil szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót, a sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti aránya 10 vagy 20 mg (szükség szerint, flexibilis adagolással alkalmazva) tadalafil-kezelés esetén 48%, míg a placebocsoportban 17% volt. Gyermekek és serdülők Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) szenvedő gyermekkorú betegekkel egyetlen vizsgálatot folytattak le, melyben a hatásosság nem nyert bizonyítást. A randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű, 3 karú vizsgálatot a tadalafillel 331, 7-14 éves, DMD-ben szenvedő fiúgyermeken végezték, akik egyidejűleg kortikoszteroid- kezelésben is részesültek. A vizsgálat részét képezte egy 48 hetes kettős vak időszak, melyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafilra, 0,6 mg/ttkg tadalafilra vagy placebóra randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a járás romlásának lassításában, melyet elsődleges végpontként a 6 perces járástávolsággal (6 minute walk distance, 6MWD) mértek: 6MWD a legkisebb négyzetek (LS) átlagos változása a 48. héten -51 méter (m) volt a placebo csoportban, míg a 0,3 mg/ttkg tadalafil csoportban -64,7 m, (p = 0,307), a 0,6 mg/ttkg tadalafil csoportban pedig -59,1 m (p = 0,538). A hatásosságot az ebben a vizsgálatban lefolytatott másodlagos értékelések egyike sem támasztotta alá. A vizsgálat teljes biztonságossági eredményei összességében konzisztensek voltak a tadalafil ismert biztonságossági profiljával, illetve a DMD-ben szenvedő, kortikoszterioddal kezelt pediátriai populációnál várható nemkívánatos eseményekkel. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tadalafil az oralis bevételt követően azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) a bevételt követően átlagosan 2 óra múlva alakul ki. A tadalafil abszolút biológiai hasznosulásra nincs adat. A felszívódás mértékét az étkezés nem befolyásolja, a tadalafil bevehető éhgyomorra vagy étkezéshez kapcsolódóan. Az adagolás időzítése (reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag lényeges módon a felszívódás sebességét és mértékét. Eloszlás Az eloszlás átlagos térfogata kb. 63 l, mely arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás vérszint mellett a tadalafil 94%-a plazmafehérjékhez kötődik. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Az alkalmazott adag kevesebb, mint 0,0005%-a mutatható ki a spermában. Biotranszformáció A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja, fő lebomlási terméke a metilkatekol glukuronid. A metabolit legalább 13 000-szer kevésbé kötődik a PDE5-höz, mint a tadalafil, ezért klinikailag nem hatékony. Elimináció A tadalafil átlagos clearance-e 2,5 l/óra, felezési idő 17,5 óra egészségesekben. Az inaktív metabolitok elsősorban a széklettel (61%), és kisebb mértékben a vizelettel (36%) ürülnek. Linearitás/nem-linearitás Egészségesekben a tadalafil farmakokinetikája lineáris az adagolással és az idővel. 2,5 és 20 mg között az AUC érték az alkalmazott adag nagyságával arányosan nő. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 5 nap alatt alakul ki napi egyszeri alkalmazás mellett. A tadalafil farmakokinetikája hasonló erectilis dysfunctioban és ép erectilis működés mellett. Különleges betegcsoportok Idősek Egészséges idős egyéneknél (65 év vagy idősebb), a tadalafil clearance-e alacsonyabb, mely 25%-kal magasabb AUC értéket eredményez, mint 19-45 éveseknél. Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns és nem indokolja az adagolás módosítását. Vesekárosodás Klinikofarmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31-50 ml/perc) vesekárosodásban, illetve dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben egyszeri (5-20 mg) tadalafil bevételét követően a tadalafil AUC értéke megközelítőleg kétszeres volt az egészségesekhez képest. Hemodialízis esetén a Cmax 41%-kal magasabb volt, mint egészséges egyéneknél. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Májkárosodás 10 mg alkalmazását követően enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B) a tadalafil AUC értéke hasonló az egészséges egyénekéhez. Korlátozottak a tadalafil biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium); a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt a tadalafil felírása előtt. Károsodott májfunkció esetében 10 mg tadalafilnál nagyobb dózis alkalmazásáról nincs adat. Diabetes mellitus Diabeteses betegek tadalafil AUC értéke kb. 19%-kal alacsonyabb, mint egészségeseké. Ez az eltérés nem indokolja az adagolás módosítását. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokban és egerekben 1000 mg/ttkg/nap tadalafil maximális adagolás mellett teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy patkányokban végzett pre- és postnatális fejlődési vizsgálat során 30 mg/ttkg/nap dózisban még nem észleltek káros hatást. Ennél az adagolásnál a vemhes patkányban mért szabad hatóanyag AUC értéke kb. 18-szorosa volt a humán AUC értéknek 20 mg-os adagolás mellett. Hím és nőstény patkányokban a fertilitás nem csökkent. Kutyákban 6-12 hónapos 25 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó adagolás (mely legalább háromszor nagyobb [3,7-18,6 terjedelmű] expozíciót jelent, mint a humán egyszeri 20 mg-os adagolás) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regressio alakult ki, mely néhány kutya esetében csökkentette a spermatogenesist. Lásd az 5.1 pontot is. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Bonton 10 mg filmtabletta 4 db filmtabletta PVC/PCTFE/PVC-Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Bonton 20 mg filmtabletta 4 db vagy 8 db filmtabletta PVC/PCTFE/PVC-Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Bonton 10 mg filmtabletta OGYI-T-23679/02 4× Bonton 20 mg filmtabletta OGYI-T-23679/03 4× OGYI-T-23679/04 8× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. május 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 18. 13 OGYÉI/62940/2023 OGYÉI/62941/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Bonton nők számára történő alkalmazása nem javallt. Terhesség A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat terhesség, embrionális/fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Bonton alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a tadalafil kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Bonton alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt. Termékenység Kutyáknál észleltek olyan hatásokat, amelyek a termékenység csökkenését jelezhetik. Két egymást követő klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy ez a hatás embereknél nem valószínű, bár néhány férfinél a spermiumok koncentrációjának csökkenését észlelték (lásd 5.1 és 5.3 pontok). | 
