Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Aprepitant-Q Pharma 80 mg kemény kapszula 2-es méretű, átlátszatlan, fehér felső és alsó részű kemény kapszula fehér vagy csaknem fehér pelletekkel töltve. Aprepitant-Q Pharma 125 mg kemény kapszula 1-es méretű, átlátszatlan, rózsaszín felső és fehér alsó részű kemény kapszula fehér vagy csaknem fehér pelletekkel töltve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Aprepitant-Q Pharma 80 mg kemény kapszula 80 mg aprepitantot tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 80 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként (a 80 mg-os kapszulában). Aprepitant-Q Pharma 125 mg kemény kapszula 125 mg aprepitantot tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 125 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként (a 125 mg-os kapszulában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Szacharóz Mikrokristályos cellulóz (Sphere 500) (E 460) Hidroxipropilcellulóz (HPC-SL) (E 463) Nátrium-lauril-szulfát Kapszulahéj (80 mg) Zselatin Titán-dioxid (E 171) Kapszulahéj (125 mg) Zselatin Titán-dioxid (E 171) Vörös vas-oxid (E 172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére felnőtteknél és 12 évesnél idősebb serdülőknél. Az Aprepitant-Q Pharma 125 mg/80 mg kombinációs terápia részeként adható (lásd 4.2 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Az Aprepitant-Q Pharma 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely kortikoszteroidot és 5-HT3-antagonistát is tartalmaz. Az ajánlott adag naponta egyszer 125 mg Aprepitant-Q Pharma szájon át, a kemoterápia kezdete előtt egy órával az első napon, és naponta egyszer 80 mg Aprepitant-Q Pharma szájon át a második és harmadik napon reggel. Az alábbi adagolási sémák felnőtteknek ajánlottak az emetogén, daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére: Erősen emetogén kemoterápiában alkalmazott adagolási séma 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap Aprepitant 125 mg szájon át 80 mg szájon át 80 mg szájon át - Dexametazon 12 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át 5-HT3-antagonisták Az 5-HT3-antagonisták szokásos adagja. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3-antagonista kísérőirataiban. - - - A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, a másodiktól a negyedik napig pedig reggel kell alkalmazni. A dexametazon adagját a hatóanyagok közötti kölcsönhatások figyelembevételével határozták meg. Közepesen emetogén kemoterápiában alkalmazott adagolási séma 1. nap 2. nap 3. nap Aprepitant 125 mg szájon át 80 mg szájon át 80 mg szájon át Dexametazon 12 mg szájon át - - 5-HT3-antagonisták Az 5-HT3-antagonisták szokásos adagja. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3- antagonista kísérőirataiban. - - A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt kell alkalmazni. A dexametazon adagját a hatóanyagok közötti kölcsönhatások figyelembevételével határozták meg. Gyermekek és serdülők Serdülők (12-17 évesek) Az Aprepitant-Q Pharma kapszula 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely 5-HT3-antagonistát is tartalmaz. Az Aprepitant-Q Pharma ajánlott adagja naponta egyszer 125 mg szájon át az első napon, és 80 mg szájon át a második és harmadik napon. Az Aprepitant-Q Pharmát szájon át kell alkalmazni a kemoterápia előtt 1 órával az első, a második és a harmadik napon. Ha a második és a harmadik napon a beteg nem kap kemoterápiás kezelést, az Aprepitant-Q Pharmát reggel kell adni. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3- antagonista alkalmazási előírásában. Ha az Aprepitant-Q Pharmával egy kortikoszteroid, például dexametazon kerül együttes alkalmazásra, a kortikoszteroid szokásos adagjának 50%-át kell adni (lásd 4.5 és 5.1 pont). A 80 mg-os és a 125 mg-os aprepitant kapszula biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 6 hónapos csecsemőknél és a 12 évesnél fiatalabb kisgyermekeknél és gyermekeknél alkalmazandó megfelelő adagolásra vonatkozó információk az aprepitant hatóanyagú por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformájú készítmény alkalmazási előírásában találhatóak. Általános információk Az aprepitant más kortikoszteroidokkal és 5-HT3-antagonistákkal való együttadásának hatékonyságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A kortikoszteroidokkal való együttes alkalmazására vonatkozó további információk a 4.5 pontban találhatók. Kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott 5-HT3-antagonista gyógyszerek alkalmazási előírását! Különleges betegcsoportok Idősek (?65 év) Idősek esetében a dózis módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). Nem Az Aprepitant-Q Pharma dózisának nemek alapján történő módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig nem áll rendelkezésre adat. Az Aprepitant-Q Pharma alkalmazása az ilyen betegeknél fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja A kemény kapszulát egészben kell lenyelni. Az aprepitant étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Középsúlyos - súlyos májkárosodásban szenvedő betegek Középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Az Aprepitant-Q Pharmát ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). CYP3A4 interakciók Az aprepitant elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan, szájon át alkalmazott gyógyszereket szednek, melyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó, szűk terápiás szélességgel rendelkező hatóanyagokat tartalmaznak, mint amilyen például a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, ergotalkaloid-származékok, fentanil, és kinidin (lásd 4.5 pont). Továbbá irinotekánnal való együttadáskor is fokozott óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott toxicitást eredményezhet. Warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) való együttes alkalmazása Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegek esetében a nemzetközi normalizált arányt (INR, International Normalised Ratio) az aprepitant-kezelés alatt és minden 3 napos aprepitant-kezelést követően 14 napig szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazás Aprepitant-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív nem-hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni az aprepitant-kezelés alatt, és az utolsó aprepitant-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül (lásd 4.5 pont). Az Aprepitant-Q Pharma kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem alkalmazható. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az aprepitant csak kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez, a kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az aprepitant alkalmazását követően szédülés és fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén az aprepitant alkalmazását fel kell függeszteni, és általános szupportív kezelés és megfigyelés szükséges. Mivel az aprepitant antiemetogén hatású, ezért egy gyógyszer által indukált hánytatás feltehetően nem vezet eredményre. Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az aprepitant (125 mg/80 mg) szubsztrátja, mérsékelt inhibitora, és induktora is a CYP3A4 izoenzimnek. Az aprepitant a CYP2C9-nek is induktora. Az aprepitant-kezelés alatt a CYP3A4 gátolt. A kezelést követően az aprepitant átmeneti, enyhe indukáló hatást fejt ki a CYP2C9-re, a CYP3A4-re, és a glükuronidációra. Úgy tűnik, hogy az aprepitant nem lép interakcióba a P-glikoprotein transzporterrel, amit az is jelez, hogy az aprepitant és a digoxin között nincs kölcsönhatás. Az aprepitant hatása más hatóanyagok farmakokinetikájára CYP3A4-gátlás A CYP3A4 mérsékelt inhibitoraként az aprepitant (125 mg/80 mg) megemelheti azon egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok plazmakoncentrációját, amelyeket a CYP3A4 metabolizálja. A CYP3A4-szubsztrátok orális alkalmazásakor a teljes expozíció-értéke akár háromszorosára is nőhet a 3 napos aprepitant-kezelés alatt; az aprepitant hatása a CYP3A4-szubsztrátok plazmakoncentrációjára e szerek intravénás alkalmazása esetén várhatóan kisebb mértékű. Tilos az aprepitant együttes alkalmazása pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal (lásd 4.3 pont). Az aprepitant gátolja a CYP3A4-et, amely ezen hatóanyagok plazmakoncentráció-növekedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes reakciókhoz is vezethet. Elővigyázatosság tanácsolt az aprepitant és az olyan szűk terápiás szélességű, orálisan alkalmazott hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódnak, mint például a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil, és kinidin (lásd 4.4 pont). Kortikoszteroidok Dexametazon: A 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott aprepitant-tal együtt adva a dexametazon szokásos orális dózisát körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. A kemoterápia indukálta hányinger és hányás tanulmányozására irányuló klinikai vizsgálatok során a dexametazon adagját a hatóanyagok közötti kölcsönhatások figyelembevételével határozták meg (lásd 4.2 pont). Amikor az első kezelési napon az aprepitant 125 mg-os adagját dexametazon 20 mg-os, orális adagjával, illetve a másodiktól az ötödik napig aprepitant napi 80 mg-os adagját dexametazon 8 mg-os orális adagjával adták együtt, az aprepitant 2,2-szeresére emelte a dexametazon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét az első és ötödik napon. Metilprednizolon: A 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott aprepitanttal együtt adva a szokásos intravénás metilprednizolon dózist hozzávetőleg 25%-kal, a szokásos orális metilprednizolon dózist körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. Az aprepitant, amikor az első kezelési napon 125 mg-os adagját 125 mg intravénás metilprednizolonnal, majd a második és harmadik napon 80 mg-os napi adagját 40 mg szájon át alkalmazott metilprednizolonnal adták együtt, az első napon 1,3-szeresére, a harmadik napon 2,5-szeresére emelte a metilprednizolon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét. Folyamatos metilprednizolon-kezelés esetén a metilprednizolon AUC-értéke a későbbiekben csökkenhet - az aprepitant-kezelés megkezdését követő két héten belül - az aprepitantnak a CYP3A4-re kifejtett indukáló hatása következtében. Szájon át alkalmazott metilprednizolon esetében ez a hatás határozottabban jelentkezhet. Kemoterápiás gyógyszerek Farmakokinetikai vizsgálatokban az aprepitant (1. napon 125 mg-ot, majd a 2. és 3. napon napi 80 mg-ot alkalmazva) nem befolyásolta a docetaxel (az 1. napon intravénásan alkalmazva), illetve a vinorelbin (az 1. vagy a 8. napon intravénásan alkalmazva) farmakokinetikáját. Mivel az aprepitant nagyobb hatást fejt ki a per os alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, mint az intravénásan alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, nem zárható ki az interakció a főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó, szájon át alkalmazott kemoterápiás gyógyszerekkel (etopozid, vinorelbin). Elővigyázatosság ajánlott, és indokolt lehet a fokozott ellenőrzés azoknál a betegeknél, akik főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszereket kapnak (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően az aprepitant és ifoszfamid együttes alkalmazása után neurotoxikus eseményeket jelentettek, - amelyek az ifoszfamid potenciális mellékhatásai. Immunszuppresszánsok A 3 napos CINV (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomitting - azaz kemoterápia-indukálta hányinger és hányás) terápiás adagolási séma alatt egy átmeneti közepes mértékű emelkedést követő mérsékelt csökkenés várható a CYP3A4 által metabolizált immunszuppresszánsok (például ciklosporin, takrolimusz, everolimusz, és szirolimusz) expozíciójában. A 3 napos adagolási séma rövid időtartamára és az expozícióban az idő függvényében végbemenő korlátozott változásokra való tekintettel az aprepitanttal történő 3 napos együttes alkalmazás során az immunszuppresszánsok dóziscsökkentése nem javasolt. Midazolám Midazolám és más, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) aprepitanttal (125 mg/80 mg) együtt történő alkalmazása esetén tekintetbe kell venni az emelkedett plazmakoncentráció lehetséges hatásait. Amikor midazolám (érzékeny CYP3A4-szubsztrát) napi egyszeri, 2 mg-os, orális adagját az első és az ötödik kezelési napon aprepitanttal (1. nap 125 mg, 2 - 5. nap 80 mg/nap) együtt alkalmazták, az aprepitant az első napon 2,3-szeresére, az ötödik napon 3,3-szeresére emelte a midazolám AUC-értékét. Egy másik klinikai vizsgálat során midazolám 2 mg-os adagját intravénásan alkalmazták, 3 napos aprepitant-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon. Az aprepitant a midazolám AUC-értékét a 4. napon 25%-kal emelte, viszont a 8. napon 19%-kal, a 15. napon 4%-kal csökkentette. Ezeket a hatásokat nem értékelték klinikailag jelentősnek. Egy harmadik vizsgálatban, amelyben a midazolámot intravénásan és orálisan alkalmazták, a 3 napos aprepitant-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) mellett az első napon 32 mg ondánszetront és 12 mg dexametazont, a 2 - 4. napon pedig 8 mg dexametazont adtak. Ez a kombináció (aprepitant, ondánszetron és dexametazon) a 6. napon 16%-kal, a 8. napon 9%-kal, a 15. napon 7%-kal, a 22. napon pedig 17%-kal csökkentette az orálisan alkalmazott midazolám AUC-értékét. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Elvégeztek egy kiegészítő vizsgálatot is aprepitanttal és intravénásan alkalmazott midazolámmal. Az aprepitant 125 mg-os egyszeri dózisának orális alkalmazása után 1 órával 2 mg midazolámot adtak be intravénásan. A midazolám plazma AUC-értéke 1,5-szeresére emelkedett. Ezt a hatást nem tekintették klinikailag jelentősnek. Indukció A CYP2C9, a CYP3A4 és a glükuronidáció mérsékelt induktoraként, a kezelés megkezdését követő 2 héten belül az aprepitant csökkentheti azon szubsztrátok plazmakoncentrációját, amelyek ezeken az útvonalakon eliminálódnak. Előfordulhat, hogy ez a hatás csak a 3 napos aprepitant-kezelés befejezése után válik nyilvánvalóvá. A CYP2C9- és a CYP3A4-szubsztrátok esetében az indukáló hatás átmeneti, és a 3 napos aprepitant-kezelést követő 3 - 5. napon éri el a maximumát. A hatás néhány napig fennmarad, ezután lassan gyengülni kezd, majd az aprepitant-kezelés után két héttel klinikailag inszignifikánssá válik. A 7 napon át, orálisan alkalmazott 80 mg aprepitant szintén a glükuronidáció enyhe indukcióját okozza. A CYP2C8-ra és a CYP2C19-re kifejtett hatásokat illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlatos tehát ebben a periódusban a warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin, illetve egyéb olyan hatóanyagok alkalmazása esetén, amelyek ismerten a CYP2C9 révén metabolizálódnak. Warfarin Krónikus warfarin terápiában részesülő betegeknél az aprepitant-kezelés alatt és minden 3 napos, a kemoterápia indukálta hányinger és hányás megelőzésére alkalmazott aprepitant-kezelést követő két hétben a protrombinidőt (INR) szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Amikor egyébként egészséges, jól beállított krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknek az 1. napon az aprepitant 125 mg-os adagját, illetve a 2. és 3. napon 80 mg-os napi adagját adták, az aprepitant az R(+) és S(-) warfarin plazma AUC-értékére (a 3. napon meghatározva) nem volt hatással. Azonban az S(-) warfarin (CYP2C9-szubsztrát) legalacsonyabb plazmakoncentrációja 34%-kal, míg az INR értéke 5 nappal az aprepitant-kezelés befejezése után 14%-kal csökkent. Tolbutamid Amikor tolbutamid napi egyszeri, 500 mg-os adagját orálisan alkalmazták 3 napos aprepitant-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon, az aprepitant a tolbutamid (CYP2C9-szubsztrát) AUC-értékét a 4. napon 23%-kal, a 8. napon 28%-kal, a 15. napon 15%-kal csökkentette. Hormonális fogamzásgátlók Az aprepitant-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív nem-hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni aprepitant-kezelés alatt, és az utolsó aprepitant adag bevételét követő 2 hónapon keresztül. Egy klinikai vizsgálatban az 1 - 21. napon egyszeri adagokban adott etinil-ösztradiolt és noretiszteront tartalmazó orális fogamzásgátló mellett a 8. napon 125 mg, majd a 9. és a 10. napon napi 80 mg aprepitant-kezelést adtak, a 8. napon intravénásan adott 32 mg ondánszetron, illetve a 8. napon adott 12 mg és a 9., 10. és 11. napon adott napi 8 mg dexametazon mellett. A vizsgálat 9 - 21. napja között az etinilösztradiol minimális vérszintjében mintegy 64%-os, a noretiszteron esetében pedig mintegy 60%-os csökkenés volt megfigyelhető. 5-HT3-antagonisták Klinikai interakciós vizsgálatokban az aprepitant nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást az ondánszetron, graniszetron és hidrodolaszetron (a dolaszetron aktív metabolitja) farmakokinetikájára. Más gyógyszerek hatása az aprepitant farmakokinetikájára Aprepitant és a CYP3A4-inhibitor hatóanyagok (például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és proteáz inhibitorok) együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni, mivel a kombináció várhatóan az aprepitant plazmakoncentrációjának többszörös emelkedését eredményezi (lásd 4.4 pont). Az aprepitant és a erős CYP3A4-induktor hatóanyagok (például rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazma-koncentrációjának csökkenését eredményezi, ami az aprepitant hatékonyságának csökkenéséhez vezethet. Az aprepitant együttes alkalmazása közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-készítményekkel nem ajánlott. Ketokonazol Amikor egy 10 napos, napi 400 mg ketokonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) végzett kezelés 5. napján az aprepitant 125 mg-os egyszeri dózisát alkalmazták, az aprepitant AUC-értéke körülbelül 5-szörösére, az átlagos terminális felezési idő pedig hozzávetőleg a 3-szorosára emelkedett. Rifampicin Amikor egy 14 napos, napi 600 mg rifampicinnel (erős CYP3A4-induktor) végzett kezelés 9. napján aprepitant 375 mg-os egyszeri dózisát alkalmazták, az aprepitant AUC-értéke 91%-kal, az átlagos terminális felezési idő pedig 68%-kal csökkent. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az aprepitant biztonságossági profilját több mint 50 klinikai vizsgálatban körülbelül 6500 felnőtt-, és 2 pivotális pediátriai klinikai vizsgálatban 184 gyermek és serdülő bevonásával határozták meg. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő az erősen emetogén kemoterápia (EEK) során aprepitant-kezelést kapó felnőtteknél, a standard kezelésben részesülőkhöz viszonyítva, a következők voltak: csuklás (4,6% versus 2,9%), emelkedett alaninaminotranszferáz (ALAT/GPT)-szint (2,8% versus 1,1%), emésztési zavarok (2,6% versus 2%), székrekedés (2,4% versus 2,0%), fejfájás (2,0% versus 1,8%), csökkent étvágy (2% versus 0,5%). A leggyakoribb mellékhatás, amely a közepesen emetogén kemoterápia (KEK) során aprepitant-kezelést kapó betegcsoportban nagyobb gyakorisággal fordult elő, a standard kezelésben részesülőkhöz viszonyítva, a fáradtság (1,4% vesus 0,9%) volt. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek az emetogén daganatellenes kemoterápia alatt nagyobb gyakorisággal fordultak elő aprepitanttal kezelt gyermekeknél, a kontroll kezelési sémával kezeltekhez viszonyítva a csuklás (3,3% versus 0,0%) és a kipirulás (1,1% versus 0,0%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatásokat figyelték meg, az összesített elemzésben mind az erősen emetogén kemoterápiás, mind pedig a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatokban, az aprepitant- kezelésben részesülő felnőttek vagy gyermekekgyógyászati betegek között gyakrabban, mint a standard terápiában részesülőknél vagy a forgalomba hozatalt követően. A táblázatban szereplő gyakorisági kategóriák a felnőtteknél végzett vizsgálatokon alapulnak. A megfigyelt gyakoriságok a pediátriai vizsgálatokban hasonlóak vagy ritkábbak voltak, kivéve, ha ez a táblázatban külön említésre kerül. Néhány, a felnőtt populációban előforduló, kevésbé gyakori mellékhatást nem figyeltek meg a pediátriai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriák a definíció szerint: nagyon gyakori ( ?1/10); gyakori ( ?1/100 - <1/10); nem gyakori ( ?1/1000 - <1/100); ritka ( ?1/10 000 - <1/1000), és nagyon ritka ( <1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések candidiasis, Staphylococcus okozta fertőzés ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek febrilis neutropenia, anaemia nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek csökkent étvágy gyakori polydipsia ritka Pszichiátriai kórképek szorongás nem gyakori tájékozódási zavar, eufóriás hangulat ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás gyakori szédülés, somnolentia nem gyakori kognitív zavarok, letargia, dysgeusia ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek conjunctivitis ritka A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus ritka Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio nem gyakori bradycardia, cardiovascularis zavarok ritka Érbetegségek és tünetek hőhullámok/ rohamokban jelentkező kipirulás nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek csuklás gyakori oropharyngealis fájdalom, tüsszögés, köhögés, orrgaratfolyás, torokirritáció ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek székrekedés, dyspepsia gyakori eructatio, hányinger†, hányás†, gastrooesophagealis reflux betegség, hasi fájdalom, szájszárazság, flatulentia nem gyakori perforáló duodenalis fekély, stomatitis, haspuffadás, kemény széklet, neutropeniás colitis ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, acne nem gyakori fényérzékenységi reakció, hyperhidrosis, seborrhoea, bőrlézió, viszkető kiütés, Stevens-Johnson-szindróma/toxikus epidermalis necrolysis ritka pruritus, urticaria nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgyengeség, izomgörcsök ritka Vese- és húgyúti betegségek és tünetek dysuria nem gyakori pollakiuria ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő fáradtság gyakori asthenia, rossz közérzet nem gyakori oedema, mellkasfeszülés, járászavarok ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett GPT/ALAT-szint gyakori emelkedett GOT/ASAT-szint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-érték nem gyakori vörösvértestek jelenléte a vizeletben, csökkent nátriumszint a vérben, testtömegcsökkenés, neutrophilszám-csökkenés, glükóz jelenléte a vizeletben, megnövekedett vizeletmennyiség ritka †A hányinger és a hányás hatékonysági paraméternek számított a kemoterápiás kezelést követő első 5 nap során, és csak azt követően jelentették e két tünetet mellékhatásként. Kiválasztott mellékhatások leírása A mellékhatásprofilok felnőtteknél az erősen emetogén kemoterápiás és a közepesen emetogén kemoterápiás klinikai vizsgálatok ún. "Multiple-Cycle" kiterjesztésében, akár 6 további kemoterápiás ciklus esetén is általában hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban. További 1169 felnőtt beteg bevonásával készült aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek aprepitant és erősen emetogén kemoterápiában részesültek, a mellékhatásprofil általában hasonló volt a más erősen emetogén kemoterápia és aprepitant-vizsgálatokban tapasztaltakhoz. További mellékhatásokat figyeltek meg a posztoperatív hányinger és hányás megelőzése céljából aprepitanttal kezelt felnőtt betegekben az ondánszetron esetében megfigyeltnél magasabb incidenciával: felhasi fájdalom, rendellenes bélhangok, constipatio*, dysarthria, dyspnoe, hypoaesthesia, álmatlanság, pupillaszűkület, hányinger, érzékelési zavarok, hasi diszkomfort, subileus*, látásélesség csökkenése, zihálás. *Nagyobb aprepitant dózissal kezelt betegek esetén jelentették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek ATC-kód: A04AD12 Az aprepitant a humán P-anyag neurokinin-1 (NK1) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája. 3 napos aprepitant-kezelés felnőtteknél Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelybe összesen 1094, ciszplatint ( ? 70 mg/m2) tartalmazó kemoterápiában részesülő felnőtt beteget vontak be, az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo és az 1. napon 32 mg intravénásan alkalmazott ondánszetron, és dexametazon, amelyet az 1. napon 20 mg-os orális adagban, a 2. és 4. napon napi kétszer, orálisan, 8 mg-os adagban alkalmaztak) hasonlították össze. Habár klinikai vizsgálatokban az ondánszetron 32 mg-os intravénás adagját alkalmazták, már nem ez a javasolt adag. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3 antagonista kísérőirataiban. A hatásosságot az alábbi összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (definíció szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban. Az eredményeket külön-külön, vizsgálatonként értékelték, majd a két vizsgálatot összesítve is. Az összesített elemzés legfőbb vizsgálati eredményeinek összefoglalása az 1. táblázatban található. 1. táblázat Az erősen emetogén kemoterápiában részesülő, a kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként - 1. ciklus ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS Aprepitant-kezelési séma (N= 521) † Standard terápia (N = 524)† Különbségek* % % % (95% CI) Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) Teljes időtartam (0 - 120 óra) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8) 0 - 24 óra 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6) 25 - 120 óra 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1) EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül) Teljes időtartam (0 - 120 óra) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0) 0 - 24 óra 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5) 25 - 120 óra 76,2 53,5 22,6 17,0; 28,2) Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-es skálán {vizuális analóg skála}) Teljes időtartam (0 - 120 óra) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25 - 120 óra 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6) * A konfidencia intervallumok számításánál a nemet és a párhuzamos kemoterápiát nem vették figyelembe, ezeket azonban a esélyhányados- és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe belevették. † Egy, az aprepitant-kezelési sémával kezelt betegről csak az akut fázisból származnak adatok és kizárták az általános és késői fázis analízisekből; egy, a standard terápiát kapó betegről csak a késői fázisból származnak adatok és kizárták az általános és az akut fázis analíziséből. Az összesített elemzés alapján, az első hányási eseményig eltelt becsült időt az 1. ábra a Kaplan-Meier-görbe segítségével ábrázolja. 1. ábra Azon erősen emetogén kemoterápiában részesülő felnőtt betegek százalékos aránya, akiknél hányás nem fordul elő, az idő függvényében - 1. ciklus Hatásosság tekintetében a két különböző vizsgálat mindegyikében statisztikailag jelentős különbségeket figyeltek meg. A fenti két klinikai vizsgálatból 851 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat "Multiple-Cycle" kiterjesztésében, több, legfeljebb 5 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatásossága a jelek szerint az összes kezelési cikluson keresztül megmaradt. Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban összesen 866 felnőtt beteg (864 nő, 2 férfi) vett részt, akik olyan kemoterápiás kezelésben részesültek, mely 750-1500 mg/m2 ciklofoszfamidot, vagy 500-1500 mg/m2 ciklofoszfamidot, és doxorubicint (< 60 mg/m2) vagy epirubicint (< 100 mg/m2) tartalmazott. Az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz 8 mg ondánszetron, melyet az 1. napon kétszer, a 2. és 3. napon minden 12. órában, szájon át alkalmaztak, plusz az 1. napon szájon át alkalmazott 20 mg dexametazon) hasonlították össze. A hatásoságot az összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (definíció szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban. A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása a 2. táblázatban található. 2. táblázat A kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként - 1. ciklus - Közepesen emetogén kemoterápia esetén ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS Aprepitant-kezelési séma (N = 433) † Standard terápia (N = 424) Különbségek* % % % 95% CI Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) Teljes időtartam (0-120 óra) 50,8 42,5 8,3 (1,6, 15,0) 0-24 óra 75,7 69,0 6,7 (0,7, 12,7) 25-120 óra 55,4 49,1 6,3 (-0,4, 13,0) EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül) Teljes időtartam (0-120 óra) 75,7 58,7 17,0 (10,8, 23,2) 0-24 óra 87,5 77,3 10,2 (5,1, 15,3) 25-120 óra 80,8 69,1 11,7 (5,9, 17,5) Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-es skálán {vizuális analóg skála}) Teljes időtartam (0-120 óra) 60,9 55,7 5,3 (-1,3, 11,9) 0-24 óra 79,5 78,3 1,3 (-4,2, 6,8) 25-120 óra 65,3 61,5 3,9 (-2,6, 10,3) * A konfidencia intervallumok számításánál az életkort (<55 év, > 55 év) és a vizsgálati csoportot nem vették figyelembe, a esélyhányados- és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe azonban belevették. † Egy, az aprepitant kezelési sémával kezelt betegről csak az akut fázisból származnak adatok és kizárták az általános és késői fázis analízisekből. Ugyanabból a klinikai vizsgálatból 744 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat "Multiple-Cycle" kiterjesztésében, legfeljebb 3 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatásossága az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt. Egy második multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos elrendezésű klinikai vizsgálatban az aprepitant-kezelést a standard kezeléssel hasonlították össze, 848 felnőtt beteg (652 nő, 196 férfi) bevonásával, akik olyan kemoterápiában részesültek, amely tartalmazott oxaliplatint, karboplatint, epirubicint, idarubicint, ifoszfamidot, irinotekánt, daunorubicint, doxorubicint, bármilyen intravénás dózisban; intravénás ciklofoszfamidot (<1500 mg/m2) vagy intravénás citarabint (>1 g/m2). Az aprepitant-kezelésben részesülő betegek különböző típusú tumorok miatt kaptak kemoterápiát, köztük 52%-uk emlőrákra, 21%-uk gastrointestinalis daganatokra, beleértve a colorectalis carcinomát, 13%-uk tüdőrákra és 6%-uk nőgyógyászati jellegű daganatokra. Az ondanszetronnal/dexametazonnal kombinációban alkalamzott aprepitant-kezelést (lásd 4.2 pont) a standard kezeléssel (placebo, 8 mg orális ondanszetronnal kombinálva [kétszer az 1. nap, illetve 12 óránként a 2. és 3. napon] valamint még 20 mg oralisan adott dexametazon az 1. napon) hasonlították össze. A hatásosság a következő elsődleges, illetve meghatározó fontosságú másodlagos végpontok kiértékelése alapján került meghatározásra: nincs hányás az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 órában), az aprepitant-kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) tekintetében, és a teljes válasz (amit a hányás nélküli állapottal, és a kiegészítő terápia szükségének hiányával definiálnak) az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 órában). Továbbá, az erős hányás hiánya a teljes periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 óra során) előzetes végpontként, míg az akut és késői fázisokban pedig post hoc analízisként került értékelésre. A vizsgálat döntő fontosságú eredményei a 3. táblázatban találhatók. 3. táblázat A kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként a 2. vizsgálatban - 1. ciklus Közepesen emetogén kemoterápia esetén Aprepitant- kezelési séma (N = 425) Standard terápia (N = 406) Különbségek* % % % 95% CI Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő terápiára nem volt szükség) Teljes időtartam (0-120 óra) 68,7 56,3 12,4 (5,9, 18,9) 0-24 óra 89,2 80,3 8,9 (4,0, 13,8) 25-120 óra 70,8 60,9 9,9 (3,5, 16,3) Hányás nem fordult elő (a kiegészítő kezelés alkalmazásától függetlenül nincsenek emetogén epizódok) Teljes időtartam (0-120 óra) 76,2 62,1 14,1 (7,9, 20,3) 0-24 óra 92,0 83,7 8,3 (3,9, 12,7) 25-120 óra 77,9 66,8 11,1 (5,1, 17,1) Jelentős hányinger nem fordult elő (maximális VAS-érték <25 mm, a 0-100 mm-es skálán) Teljes időtartam (0-120 óra) 73,6 66,4 7,2 (1,0, 13,4) 0-24 óra 90,9 86,3 4,6 (0,2, 9,0) 25-120 óra 74,9 69,5 5,4 (-0,7, 11,5) *A konfidencia intervallumok számításakor a nemet és a régiót nem vették figyelembe, mert ezeket az adatokat a logisztikai modellek alapján készült elsődleges analízisbe már beépítették. Az aprepitant kombinációs kezelés előnye a teljes vizsgálati populációban főként az olyan betegcsoport - például nők - esetében kapott eredmények miatt jelentkezett, akiknél a standard terápia mellett a tünetek nem kielégítő enyhítését figyelték meg, annak ellenére, hogy a számszerűsített eredmények kortól, tumortípustól vagy nemtől függetlenül jobbak voltak. Az aprepitant-kezelésre teljes választ a nőknél 324-ből 209 beteg (65%), a férfiaknál 101-ből 83 beteg (82%) adott, míg a standard terápiára a nőknél 320-ból 161 beteg (50%), a férfiaknál pedig 87-ből 68 beteg (78%) adott. Gyermekek és serdülők Egy 302, közepesen vagy erősen emetogén daganatellenes terápiában részesülő gyermek és serdülő (6 hónapostól 17 éves korig) bevonásával végzett randomizált, kettős vak, aktív komparátor-kontrollos klinikai vizsgálatban az aprepitant adagolási rendjét hasonlították össze egy kontroll kezelési sémával a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) megelőzésére. Az aprepitant-kezelés hatásosságát egyetlen ciklusban értékelték (1. ciklus). A betegeknek lehetőségük volt nyílt címkés aprepitant-kezelésben részesülniük a további ciklusok során (opcionális, 2 - 6. ciklus), a hatásosságot azonban nem értékelték ezekben az opcionális ciklusokban. A 12 - 17 éves serdülők (n = 47) aprepitant adagolási rendje az első napon 125 mg, valamint a második és a harmadik napon 80 mg/nap szájon át adott aprepitant kapszulából állt, amit az első napon ondánszetronnal kombinációban alkalmaztak. A 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekek (n = 105) aprepitant adagolási rendje az első napon 3,0 mg/ttkg (legfeljebb 125 mg), valamint a második és a harmadik napon 2,0 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a szájon át adott, aprepitant por belsőleges szuszpenzióhoz volt, amit az első napon ondánszetronnal kombinációban adtak. A 12 - 17 éves serdülők (n=48) és 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekek (n = 102) kontroll adagolási rendje az első, második és harmadik napon adott aprepitant-placebóból állt, amelyet az első napon ondánszetronnal kombinációban alkalmaztak. Az aprepitant adagot vagy a placebót 1 órával, illetve az ondánszetront 30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt alkalmazták. A pediátriai betegek mindkét korcsoportjában az antiemetikus kezelési séma részeként megengedett volt intravénás dexametazon alkalmazása, ha azt a kezelőorvos indokoltnak látta. Az aprepitant-kezelést kapó pediátriai betegek dexametazon adagját 50%-kal csökkenteni kellett. A kontroll kezelést kapó betegeknél nem volt szükség az adag csökkentésére. A pediátriai betegek 29%-a az aprepitant adagolási rendben és 28%-uk a kontroll adagolási rendben a kezelés részeként dexametazont kapott az 1. ciklusban. Az aprepitant antiemetikus hatását egy 5 napos (120 óra) időszak során vizsgálták az első napon megkezdett kemoterápiás kezelést követően. Az elsődleges végpont a teljes válasz volt a késői fázisban (a kemoterápia megkezdését követő 25-120 órában) az 1. ciklusban. A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása a 4. táblázatban található. 4. táblázat Teljes választ adó és nem hányó gyermekgyógyászati betegek száma (%) terápiás csoportonként és fázisonként - 1. ciklus (A kezelési szándék szerinti populáció) Aprepitant-kezelés n/m (%) Kontroll-kezelés n/m (%) ELSŐDLEGES VÉGPONT Teljes válasz* - Késői fázis 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0) EGYÉB ELŐRE MEGHATÁROZOTT VÉGPONTOK Teljes válasz* - Akut fázis 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0) Teljes válasz* - Teljes fázis 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0) Nem volt hányás§ - Teljes fázis 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3) *Teljes válasz = Nem fordult elő hányás vagy öklendezés és nem kerül sor kiegészítő kezelésre †p < 0,01 a kontroll-kezeléshez képest ‡p < 0,05 a kontroll-kezeléshez képest §Nem volt hányás = Nem fordult elő hányás vagy öklendezés n/m = A kívánt hatást elérő betegek száma/az adott időpontban bevont betegek száma. Akut fázis: 0-24 órával a kemoterápia megkezdése után. Késői fázis: 25-120 órával a kemoterápia megkezdése után. Teljes fázis: 0-120 órával a kemoterápia megkezdése után. A kemoterápiás kezelés megkezdése után az első hányásig eltelt becsült idő hosszabb volt az aprepitant adagolási rend esetében (a becsült medián idő az első hányásig 94,5 óra volt) a kontroll adagolási rendben részesülő csoporthoz képest (a becsült medián idő az első hányásig 26 óra volt) ahogyan azt a 2. ábra a Kaplan-Meier görbe segítségével ábrázolja. 2. ábra Az első hányásos eseményig eltelt idő a kemoterápia alkalmazásának kezdetétől - gyermekgyógyászati betegeknél a teljes fázisban - 1. ciklus (A kezelési szándék szerinti populáció) Az 1. ciklusban az alpopulációkban végzett hatásossági elemzés azt mutatta, hogy korcsoporttól, nemtől, antiemetikus profilaxisként alkalmazott dexametazontól és a kemoterápia emetogenitásától függetlenül az aprepitant adagolási rend a teljes válasz végpontok tekintetében hatásosabb volt, mint a kontroll adagolási rend. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris tulajdonságokat mutat. Az adag növelésével mind a clearance, mind az abszolút biohasznosulás csökken. Felszívódás Az aprepitant átlagos, abszolút, orális biohasznosulása a 80 mg-os kapszula esetében 67%, a 125 mg-os kapszula esetében 59%. Az aprepitant átlagos plazma-csúcskoncentrációja (Cmax) körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett (tmax). A kapszula orális alkalmazása körülbelül 800 kcal-tartalmú, átlagos reggeli során az aprepitant AUC-értékének maximum 40%-os növekedését eredményezte. Ez az emelkedés nem tekintendő klinikailag jelentősnek. A klinikai gyakorlatban alkalmazott adagolási tartományban az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris. Egészséges fiatal felnőtteknél - étkezés utáni állapotban - a 80 mg és a 125 mg egyszeri adagok között az AUC0-?-érték növekedés a dózisarányosan várható értéknél 26%-kal volt magasabb. Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2. és a 3. napon napi egyszer 80 mg aprepitant orális úton alkalmazva az AUC0-24 óra-érték (átlag ± SD) 19,6 ± 2,5 µg×óra/ml volt az első, és 21,2 ± 6,3 µg×óra/ml volt a harmadik napon. A Cmax 1,6 ± 0,36 µg/ml volt az első, és 1,4 ± 0,22 µg/ml volt a harmadik napon. Eloszlás Az aprepitant nagy mértékben kötődik fehérjékhez, átlagosan 97%-ban. Emberben a látszólagos megoszlási térfogat mértani átlaga egyensúlyi (steady state) állapotban (Vdss) körülbelül 66 liter. Biotranszformáció Az aprepitant nagy mértékben metabolizálódik. Fiatal, egészséges felnőttekben, egy 100 mg-os, 14C-gyel jelzett foszaprepitant adag (az aprepitant egyik prodrugja) egyszeri intravénás beadása után 72 órával a plazma radioaktivitásának hozzávetőleg 19%-át teszi ki az aprepitant, ami azt mutatja, hogy a metabolitok jelentős része jelen van a plazmában. Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki emberi plazmában. Az aprepitant metabolizmusa nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak oxidációján keresztül megy végbe, ami csak gyenge aktivitással rendelkező metabolitokat eredményez. Emberi máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant elsősorban a CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik. Elimináció Az aprepitant nem választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén keresztül a székletbe választódnak ki. Egészséges egyéneknek egy alkalommal, intravénásan adva, 100 mg, 14C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot, a radioaktivitás 57%-a a vizeletben és 45%-a a székletben volt kimutatható. Az aprepitant plazma clearance-e dózisfüggő, növekvő adagok mellett csökkenő mértékű, és a terápiás dózistartományban körülbelül 60 és 72 ml/perc közötti. A terminális felezési idő körülbelül 9 és 13 óra közötti. Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban Idősek Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2-5. napon napi egyszer 80 mg aprepitant orálisan alkalmazva, az aprepitant AUC0-24 óra-értéke az 1. napon 21%-kal, az 5. napon 36%-kal volt magasabb idősekben (? 65 év), mint fiatalabb felnőttekben. Időseknél a Cmax-értéke az 1. napon 10%-kal, az 5. napon 24%-kal volt magasabb, mint fiatalabb felnőttekben. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Időseknél nincs szükség az aprepitant dózisának módosítására. Nem Az aprepitant egyszeri, 125 mg-os dózisának orális alkalmazását követően az aprepitant Cmax-értéke nőknél 16%-kal magasabb, mint férfiaknál. Az aprepitant felezési ideje nőknél 25%-kal alacsonyabb, mint férfiaknál, a tmax körülbelül azonos időben jelentkezik. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Az aprepitant dózisának nemek alapján történő módosítására nincs szükség. Májkárosodás Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) az aprepitant farmakokinetikáját klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet következtetéseket levonni arra vonatkozólag, hogy középsúlyos májkárosodás (Child-Pugh B stádium) az aprepitant farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child-Pugh C stádium). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő és hemodialízist igénylő betegeknek egy alkalommal 240 mg aprepitantot adtak. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az össz-aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad) AUC0-?-értéke 21%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent egészséges egyénekhez képest. Hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant AUC0-?-értéke 42%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitant fehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad aprepitant AUC-értéke a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szignifikáns mértékben nem változott meg, egészséges egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2%-a volt kimutatható a dializátumban. Az aprepitant adagjának módosítására sem vesekárosodásban szenvedő, sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség. Gyermekek és serdülők Egy 3 napos kezelési rend részeként az aprepitant kapszulák adása (125/80/80 mg) serdülőkorú betegeknek (12-17 évesek) a betegek többségénél az első napon 17 µg×óra/ml feletti AUC0-24óra-t ért el a második és harmadik nap végén 0,4 µg/ml feletti koncentrációkkal (Cmin). A medián plazma-csúcs-koncentráció (Cmax) körülbelül 1,3 µg/ml volt az első napon és körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett. Egy 3 napos kezelési rend részeként az aprepitant por belsőleges szuszpenzióhoz (3/2/2 mg/ttkg) adása 6 hónapostól 12 évnél fiatalabb korú betegeknek a betegek többségénél az első napon 17 µg×óra/ml feletti AUC0-24óra-t ért el, a második és harmadik nap végén 0,1 µg/ml feletti koncentrációkkal (Cmin). A medián plazma csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 1,2 µg/ml volt az első napon, és 5-7 óra elteltével jelentkezett. A pediátriai betegeknél (6 hónapostól 17 évesig) alkalmazott aprepitant populációs farmakokinetikai elemzésének eredményei arra utalnak, hogy a nemnek és a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása az aprepitant farmakokinetikájára. A koncentráció és hatás közötti kapcsolat Erősen specifikus NK1-receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatal férfiakon végzett pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálatok kimutatták, hogy az aprepitant bejut az agyba, és az NK1-receptorokhoz kötődik dózis- és plazmakoncentráció-függő módon. Felnőtteknél a 3 napos aprepitant-kezelés során elért aprepitant plazmakoncentráció előreláthatóan az agyi NK1-receptorok több mint 95%-ának lekötését eredményezi. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok alapján a készítmény humán alkalmazásakor különleges kockázat nem várható. Azonban megjegyzendő, hogy rágcsálók esetén a szisztémás expozíció hasonló vagy inkább alacsonyabb volt, mint a humán terápiában a 125 mg/80 mg dózis alkalmazásakor. Annak ellenére, hogy a humán expozíciós szintek mellett a reprodukciós vizsgálatok mellékhatásokat nem jeleztek, az állatkísérletes vizsgálatokból származó adatok nem elégségesek a megfelelő humán kockázatbecslés elvégzéséhez. Egy fiatal patkányokon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 10 napostól 63 napos korig tartó aprepitant-kezelés a naponta kétszer adott 250 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél korai vagina megnyílást, valamint a naponta kétszer adott 10 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag a hímeknél késleltetett praeputium separatiót okozott. A klinikailag jelentős expozíció vonatkozásában nem voltak határértékek. Nem észleltek a párzási szokásokra, a termékenységre, az embrionális/foetális túlélésre gyakorolt, kezeléssel összefüggő hatásokat, és nem voltak kóros elváltozások a nemiszervekben sem. Egy fiatal kutyákon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 14 napostól 42 napos korig tartó kezelésnél a naponta adott 6 mg/ttkg-os adag esetében a hímeknél a here tömegének és a Leydig-sejtek számának csökkenését, valamint a naponta adott 4 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél megnövekedett uterus tömeget, az uterus és a cervix hypertrophiáját, és a vaginális szövetek oedemáját figyelték meg. A klinikailag releváns aprepitant-expozíciók vonatkozásában nem voltak határértékek. A javasolt rövidtávú adagolási rend szerinti kezelésnél nem valószínű, hogy ezen eltéréseknek klinikai jelentősége volna. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Aprepitant-Q Pharma 125 mg kemény kapszula+ Aprepitant-Q Pharma 80 mg kemény kapszula OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, ami 1 db 125 mg-os kapszulát tartalmaz és OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, ami 2 db 80 mg-os kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA HCM Pharma Kft. 2092 Budakeszi, Reviczky u. 8. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Aprepitant-Q Pharma 125 mg kemény kapszula+ Aprepitant-Q Pharma 80 mg kemény kapszula OGYI-T-23678/07 1× 125 mg + 2× 80 mg OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. május 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 12. 18 OGYÉI/38702/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Az aprepitant-kezelés alatt és a kezelést követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív, nem hormonális kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni az aprepitant-kezelés alatt, és az utolsó aprepitant adag után 2 hónapon keresztül (lásd 4.4 és 4.5 pont). Terhesség Az aprepitant terhességre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az aprepitant potenciális reproduktív toxicitását teljes mértékben nem sikerült meghatározni, mivel az emberben a 125 mg/80 mg-os dózis mellett észlelt terápiás expozíciós szinteknél magasabb expozíciós szinteket állatkísérletekben nem lehetett megvalósítani. Ezek a vizsgálatok nem utaltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek. Az aprepitant nem alkalmazható terhesség alatt, hacsak nem feltétlenül szükséges. Szoptatás Az aprepitant laktáló patkányok tejébe kiválasztódik. Nem ismert, hogy az aprepitant kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért aprepitant-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott. Termékenység Az aprepitant termékenységre gyakorolt hatásait nem sikerült teljes mértékben meghatározni, mivel az emberben észlelt terápiás expozíciós szinteknél magasabb expozíciós szinteket állatkísérletekben nem lehetett megvalósítani. A fertilitási vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatást a párzási teljesítményre, a termékenységre, az embrionális/foetalis fejlődésre vagy a spermiumok száma, illetve motilitása tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
