Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Tiszta és színtelen oldat. pH érték: 5,5-7,0 Ozmolaritás: 0,27-0,33 osmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg zoledronsavat (4,26 mg zoledronsav-monohidrát formájában) tartalmaz 100 ml töltettérfogatú injekciós üvegben vagy polipropilén (PP) tartályban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit (E421) Nátrium-citrát (E331) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok * Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolyakompresszió, csontok besugárzása vagy műtéte, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére. * Tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A betegeknek a Zoledronsav Richter-t csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. A Zoledronsav Richter-rel kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát. Adagolás Előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése Felnőttek és idősek Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott adag 4 mg zoledronsav 3-4 hetenként. A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk. A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2-3 hónap. A TIH kezelése Felnőttek és idősek Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérumkalciumszint ?12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott adag egy egyszeri 4 mg-os zoledronsav dózis. Vesekárosodás TIH: A TIH-ben és egyúttal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Zoledronsav Richter-kezelése csak a várható kockázat és haszon mérlegelése után jöhet szóba. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje a 400 µmol/l vagy a 4,5 mg/dl értéket meghaladta. Nincs szükség dózismódosításra azon TIH-es betegek esetében, akik szérumkreatinin-szintje 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont). Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése: Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zoledronsav Richter-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérumkreatinin-szintet és a kreatinin-clearance-et (CLcr). A kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault-képlet segítségével számolható ki a szérumkreatininből. A Zoledronsav Richter nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk volt (aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance <30 ml/perc). A zoledronsavval végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje meghaladta a 265 µmol/l vagy a 3 mg/dl értéket. Az egészséges veseműködésű betegeknek (a definíció szerint a kreatinin-clearance >60 ml/perc) a zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúziót közvetlenül, minden további előkészítés nélkül be lehet adni. Azon csontmetasztázisokban szenvedő betegek esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásuk volt - aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance 30-60 ml/perc - a Zoledronsav Richter csökkentett adagja javasolt (lásd még 4.4 pont). Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt zoledronsav dózis* >60 50-60 40-49 30-39 4,0 mg 3,5 mg* 3,3 mg* 3,0 mg* *A dózisokat 0,66 (mg×óra/l) AUC (kreatinin-clearance = 75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett adagjaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a 75 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek esetében. A kezelés megkezdését követően a Zoledronsav Richter minden egyes adagjának beadása előtt meg kell mérni a szérumkreatinin-szintet, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak jelentették: - normál kiindulási kreatininszintű (<1,4 mg/dl vagy <124 µmol/l) betegek esetében: ha a növekedés 0,5 mg/dl vagy 44 µmol/l; - kóros kiindulási kreatininszintű (>1,4 mg/dl vagy >124 µmol/l) betegek esetében: ha a növekedés 1 mg/dl vagy 88 µmol/l. Klinikai vizsgálatokban a zoledronsav-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem haladta meg 10%-kal a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zoledronsav Richter-kezelést a terápia megszakítása előtt adott adaggal kell újrakezdeni. Gyermekek és serdülők A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúziót egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni. Az egészséges veseműködésű betegeknél, melynek definíciója, hogy a kreatinin-clearance > 60 ml/perc, a zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos tovább hígítani! Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett zoledronsav adagok alkalmazása javasolt (lásd fent "Adagolás" és 4.4 pont). Azon betegek csökkentett dózisainak elkészítéséhez, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e ? 60 ml/perc, lásd az alábbi, 1. táblázatot. Szívja ki az injekciós üvegből vagy polipropilén (PP) tartályból a zoledronsav oldat javasolt dózisát, és pótolja azt azonos térfogatú steril, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal vagy 5%-os glükóz injekciós oldattal. 1. táblázat: A zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúzió csökkentett dózisainak elkészítése Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Szívja ki az alábbi mennyiséget a zoledronsav oldatos infúzióból (ml) Pótolja az alábbi mennyiségű, steril, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz injekciós oldattal (ml) Korrigált dózis (mg zoledronsav 100 ml-ben) 50-60 12,0 12,0 3,5 40-49 18,0 18,0 3,3 30-39 25,0 25,0 3,0 A Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos más infúziós oldatokkal keverni, és egyszeri intravénás oldatként, külön infúziós szereléken át kell beadni! A betegeket a Zoledronsav Richter alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános megfontolások A Zoledronsav Richter adása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e. A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell. A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paraméterek, mint a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint a zoledronsav-kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizendők. Ha hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben károsodott, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása. A Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzióval kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, zoledronsav-tartalmú készítménnyel vagy bármilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen szerek kombinált hatásai nem ismertek. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő és TIH-es betegek esetében gondosan mérlegelni kell azt, hogy vajon a Zoledronsav Richter-kezelés potenciális terápiás előnye felülmúlja-e a lehetséges kockázatot. Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2-3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül. A zoledronsav-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, ill. a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a zoledronsav és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nephrotoxicus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, melyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg-os zoledronsav adag 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat csökkentett, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő adagjának vagy egyszeri adagjának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében a szérumkreatinin-szint emelkedése is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára adott zoledronsav ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban. A Zoledronsav Richter minden egyes adagjának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérumkreatinin-szintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe- vagy közepes fokú vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. A Zoledronsav Richter alkalmazása felfüggesztendő azon betegek esetében, akiknél a kezelés ideje alatt veseműködés-romlás következik be. A kezelés csak akkor kezdhető el újra, amennyiben a szérumkreatinin-szint már nem haladja meg 10%-kal a kiindulási értéket. A Zoledronsav Richter-kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban a kezelés megszakítása előtt adták. A zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatását figyelembe véve, mivel nem rendelkezünk kellő adattal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ?400 µmol/l vagy ?4,5 mg/dl a TIH-es, ill. ?265 µmol/l vagy ?3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos), ill. a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak, a zoledronsav-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt. Májelégtelenség Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan különösebb ajánlások nem adhatók. Osteonecrosis Állkapocs-osteonecrosis Klinikai vizsgálatok során nem gyakran számoltak be állkapocs osteonecrosisról (ONJ) zoledronsavat kapó betegeknél. A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalat és a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakrabban jelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1 pont). A kezelés megkezdését vagy egy új kezelési ciklus megkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem gyógyult, nyílt lágyrészlaesiójuk van a szájüregben, kivéve az orvosi szempontból sürgősségi eseteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt. Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál: - A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat), a beadási mód (a parenteralis beadás esetében nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa. - Tumor, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás. - Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak- és fej sugárterápiája, kortikoszteroidok. - Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontalis betegség, invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Zoledronsav Richter-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát-kezelés alatt az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs-osteonecrosis kockázatát. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs-osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek. Más anatómiai lokalizációk osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg zoledronsavval kezelt felnőtt daganatos betegeknél. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi- és/vagy izomfájdalomról számoltak be zoledronsavval kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap - több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részénél a tünetek visszatértek a zoledronsav vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy a nélkül következnek be és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femurtörés fennáll-e. Hypocalcaemia Hypocalcaemiát jelentettek zoledronsavval kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiót, hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a zoledronsavat olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A zoledronsav-kezelés megkezdése előtt a szérum kalciumszintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni. A Zoledronsav Richter nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 ml oldatos infúziónként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolentia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a zoledronsav alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak kellő körültekintéssel lehet. 4.9 Túladagolás A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel a veseműködés károsodását (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérumelektrolit-szintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálatokban a zoledronsavat az általánosan használt daganatgátló szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt anélkül, hogy klinikailag megállapítható interakciókat észleltek volna. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez, és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozó klasszikus klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal, kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkal történő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert ezen hatóanyagcsoportok tagjai additív hatásúak lehetnek, és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérumkalciumszintet eredményezhetnek (lásd 4.4 pont). Óvatosság szükséges, amikor a zoledronsavat más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is. Myeloma multiplexes betegeknél a vesekárosodás kockázata megnőhet, ha a zoledronsavat talidomiddal adják együtt. A zoledronsav és antiangiogén gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe semmilyen kalciumtartalmú oldattal, és tilos bármilyen más gyógyszerrel összekeverni vagy ugyanazon az infúziós szereléken keresztül intravénásan adni! Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A zoledronsav alkalmazását követő 3 napon belül gyakran számoltak be akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, a láz, a fáradtság, az arthralgia, a myalgia, a hidegrázás és az arthritis, következményes ízületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a kiválasztott mellékhatások leírását). Az alábbiak a zoledronsav alkalmazásával járó, fontos, azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban: vesekárosodás, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, interstitialis tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságait a 2. táblázat mutatja. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak: 2. táblázat A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendjében vannak felsorolva a következő, egyezményes besorolás szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, leukopenia Ritka: Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Túlérzékenységi reakció Ritka: Angioneuroticus oedema Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Szorongás, alvászavar Ritka: Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés, paraesthesia, dysgeusia, hypaesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolentia Nagyon ritka: Convulsiók, hypaesthesia és tetania (hypocalcaemia következtében) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Conjunctivitis Nem gyakori: Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás Ritka Uveitis Nagyon ritka: Episcleritis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés-összeomlásához vezető hypotonia Ritka: Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio Ritka: Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger, hányás, csökkent étvágy Nem gyakori: Hasmenés, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), fokozott verejtékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom Nem gyakori: Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa Nagyon ritka: A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalizációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Vesekárosodás Nem gyakori: Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria Ritka Szerzett Fanconi-szindróma Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, rossz közérzet és kipirulás) Nem gyakori: Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, súlygyarapodás, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria Ritka: Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hypophosphataemia Gyakori: A vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedése, hypocalcaemia Nem gyakori: Hypomagnesaemia, hypokalaemia Ritka: Hyperkalaemia, hypernatraemia Kiválasztott mellékhatások leírása Vesekárosodás A zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó zoledronsav regisztrációs vizsgálatból gyűjtött biztonságossági adatok összesített elemzésében a vesekárosodás - mint nemkívánatos esemény, ami feltételezhetően a zoledronsav-kezeléssel áll kapcsolatban (mellékhatás) - gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), mellrák (4,3%), tüdő- és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már fennálló vesekárosodás, a zoledronsav vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása, vagy az infúzió beadásának aktuálisan ajánlott időtartamánál rövidebb idő. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az állkapocs osteonecrosisa Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például Zoledronsav Richter-rel kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kapott, és helyi fertőzésre, mint például osteomyelitisre utaló jeleket mutattak ki náluk. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott. Pitvarfibrilláció Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausalis osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 75). A pitvarfibrilláció (súlyos, nemkívánatos esemény) aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a 4 mg-os zoledronsavat 3-4 hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert. Akut fázis reakció Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, az arthralgia és az arthritis, következményes ízületi duzzanattal. A zoledronsav infúziót követő ? 3 nap alatt alakul ki, és a reakciót szokták még "influenzaszerű" vagy "adagolás utáni" tünetegyüttesként is említeni. Atípusos femurtörések A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka): Atípusos subtrochanter és diaphysealis femurtörések (biszfoszfonát gyógyszercsoportra jellemző mellékhatás). Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a zoledronsav elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a zoledronsav-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek - convulsiók, hypaesthesia és tetania - közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08 A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere. A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet, még nem ismert. Hosszú távú állatkísérletes vizsgálatokban a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná. A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulhatnak a csontmetasztázisok kezelésében elért összesített hatásosságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki: * In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő mikrokörnyezetét, kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogén hatás, fájdalomcsökkentő hatás. * In vitro: Az osteoblast-proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és proapoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás. Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények Az első, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4 mg zoledronsavat placebóval hasonlították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, >5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját - a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalomnövekedése kisebb mértékű volt a placebocsoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21. és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja. Egy második, - az emlő- és prostatacarcinoma kivételével - szolid daganatokat felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, >2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja. 3. táblázat: A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek) SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációskezelése 4 mg zoledronsav placebo 4 mg zoledronsav placebo 4 mg zoledronsav placebo N 214 208 214 208 214 208 Az SRE-s betegek aránya (%) 38 49 17 25 26 33 p-érték 0,028 0,052 0,119 Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) 488 321 NÉ NÉ NÉ 640 p-érték 0,009 0,020 0.055 Skeletalis morbiditási ráta 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 p-érték 0,005 0,023 0,060 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 36 - NA NA NA NA p-érték 0,002 NA NA * Beleértve a csigolya- és a nem csigolyafraktúrákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. 4. táblázat: A hatásossági eredmények (szolid tumorok, kivéve az emlő- és prostatacarcinomát) SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg zoledronsav placebo 4 mg zoledronsav placebo 4 mg zoledronsav placebo N 257 250 257 250 257 250 Az SRE-s betegek aránya (%) 39 48 16 22 29 34 p-érték 0,039 0,064 0,173 Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) 236 155 NÉ NÉ 424 307 p-érték 0,009 0,020 0,079 Skeletalis morbiditási ráta 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 p-érték 0,012 0,066 0,099 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 30,7 - NA NA NA NA p-érték 0,003 NA NA * Beleértve a csigolya- és a nem csigolyafraktúrákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. Egy randomizált, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3-4. héten adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesiós myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav éppoly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket az 5. táblázat mutatja. 5. táblázat: A hatásossági eredmények (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő betegek) SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg zoledronsav pamidronát 90 mg 4 mg zoledronsav pamidronát 90 mg 4 mg zoledronsav pamidronát 90 mg N 561 555 561 555 561 555 Az SRE-s betegek aránya (%) 48 52 37 39 19 24 p-érték 0,198 0,653 0,037 Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) 376 356 NÉ 714 NÉ NÉ p-érték 0,151 0,672 0,026 Skeletalis morbiditási ráta 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 p-érték 0,084 0,614 0,015 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 16 - NA NA NA NA p-érték 0,030 NA NA * Beleértve a csigolya- és a nem csigolyafraktúrákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőcarcinoma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE arány: az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebót kapó csoportokba. Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav-kezelést kapó csoportban, szemben a placebocsoportban mért 49,6%-kal (p=0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsav-kezelést kapó csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p=0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának kockázatát (kockázat arány=0,59, p=0,019) a placebóhoz viszonyítva. A zoledronsav-kezelést kapó csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalompontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [Brief Pain Inventory, BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalompontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus pontszám csökkenése kísérte. 1. ábra: A BPI pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek jelölve vannak (*p<0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából. CZOL446EUS122/SWOG vizsgálat Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3 év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes rákbetegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást. Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező. A 3491 értékelhető beteg közül 87 esetben igazolták az ONJ diagnózisát. Összességében az igazolt ONJ becsült, kumulatív incidenciája 3 év után 2,8% volt (95%-os CI: 2,3-3,5%). Az arány 0,8% volt az 1. évben és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb (4,3%) és az emlőrákban szenvedő betegeknél volt a legritkább (2,4%). Az igazolt ONJ esetei statisztikailag szignifikánsan gyakoribbak voltak myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (p=0,03), mint az összes többi daganatbetegségben együttesen. Klinikai vizsgálati eredmények a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében Tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav csökkenti a szérum kalciumszintet és a vizelettel történő kalciumürítést. Az I. fázisú dóziskereső vizsgálatban enyhe vagy közepesen súlyos TIH-ben szenvedő betegekben a hatásos adag az 1,2-2,5 mg-os dózistartományban volt. A 4 mg zoledronsav és a 90 mg pamidronát hatásának összevetéséhez, két, TIH-ben szenvedő betegek bevonásával végzett pivotális, multicentrikus vizsgálat eredményeit egy - előre meghatározott tervek szerint végzett - analízis során egyesítették. A korrigált szérumkalciumszint gyorsabban normalizálódott a 4. napon 8 mg zoledronsav, illetve a 7. napon 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg: 6. táblázat: A komplett választ adók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban 4. nap 7. nap 10. nap 4 mg zoledronsav (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* 8 mg zoledronsav (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* Pamidronát 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% *p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva A normocalcaemia kialakulásáig a medián idő 4 nap volt. A relapszus kialakulásáig a medián idő (ismételt emelkedése az albuminra korrigált szérumkalciumszintnek ? 2,9 mmol/l) 30-40 nap volt a zoledronsavval kezelt csoportban, szemben a 90 mg-os pamidronát csoport 17 napjával (p-érték: 0,001 a 4 mg és 0,007 a 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén). A két zoledronsav dózis hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Klinikai vizsgálatokban 69, relapszusos vagy az előző kezelésre (4 mg, illetve 8 mg zoledronsav vagy 90 mg pamidronát) refrakter beteg ismételt, 8 mg-os zoledronsav-kezelést kapott. Ezeknél a betegeknél a megfigyelt válaszarány 52% körül volt. Mivel ezen betegek ismételt kezelése eleve 8 mg-os adaggal történt, nincs adat a 4 mg zoledronsavval történő összehasonlításra vonatkozóan. A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) szenvedő betegek klinikai vizsgálati eredményei szerint az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (zoledronsav 4 mg, ill. 8 mg és pamidronát 90 mg) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében. Gyermekek és serdülők A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, 1 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények Az intravénás zoledronsav súlyos (I-es, III-as és IV-es típusú) osteogenesis imperfectában (1 és betöltött 18. életév közötti) gyermekek és serdülők esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4-9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin és elemi kalciumpótlást kaptak. A klinikai program során az 1 - <3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/ttkg zoledronsavat (legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban), a 3 és betöltött 18. életév közötti betegek pedig háromhavonta 0,05 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav- vagy pamidronát-kezelésben. A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbalis gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt eléggé robusztus annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24%-ában (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12%-kal és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval (43% [32/74]), illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében (41% [31/76]) hasonló volt. A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegeknél már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása. Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő, előrehaladott, rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 7. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás használatos: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 7. táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Tachycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Nasopharyngitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányás, hányinger Gyakori: Hasi fájdalom A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Láz, kimerültség Gyakori: Akut fázis reakció, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hypocalcaemia Gyakori: Hypophosphataemia 1 Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek konzisztensek a zoledronsav általános biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav-kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát-kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsavat tartalmazó referencia gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64, csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta. A zoledronsav infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és az infúzió beadásának végére elérte a csúcskoncentrációt. Ezt gyors csökkenés követte, 4 óra elteltével a csúcskoncentrációnak már csak <10%-a, 24 óra elteltével pedig már csak <1%-a volt kimutatható, majd egy hosszú időszak következett, melynek során a mért koncentrációk nagyon alacsonyak voltak és a 28. napon beadott második zoledronsav infúziót megelőzően nem haladták meg a csúcskoncentráció 0,1%-át. Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a felezési idő t1/2? 0,24 és t1/2ß 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális felezési idő, t1/2? pedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása. Miként más biszfoszfonátok esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak. A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérletekben az alkalmazott adagok kevesebb mint 3%-a volt kimutatható a székletben, arra utalva, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában. A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese clearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegnél vizsgálva ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek (szélső értékek: 22-143 ml/perc) felelt meg. Populációs vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva a megfelelő zoledronsav-clearance értékek 37%-on, illetve 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (<30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre. Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek és serdülők esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3. és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél - hasonló mg/ttkg dózis mellett - a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A legmagasabb nem letális egyszeri intravénás adag egereknél 10 mg/ttkg, patkányoknál 0,6 mg/ttkg volt. Szubkrónikus és krónikus toxicitás A patkányok a subcutan, és a kutyák az intravénásan alkalmazott, 4 hetes zoledronsav-kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi adagig. Patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap subcutan, ill. a kutyák a 2-3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták. Ismételt adagolás vizsgálatokban, a leggyakoribb eltérés - csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor - a primer spongiosa-állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba. Állatkísérleteknél a krónikus, ismételt parenteralis adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózisú és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06-0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek (no adverse event level, NOAEL) nem utaltak vesére kifejtett hatásra abban a mennyiségben, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabbtávú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás adagban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, a lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál a ? 0,2 mg/ttkg subcutan zoledronsav adag teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, maternalis toxicitást azonban igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek. Mutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitási tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitási tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A 100 ml oldatos infúzió I-es típusú szilícium-dioxid bevonatú vagy Boro I-es típusú átlátszó injekciós üvegben, I-es típusú brómbutil gumidugóval és lepattintható polipropilén lappal ellátott alumíniumkupakkal lezárva. 100 ml oldat lehúzható, ezüst színű alumínium fóliával borított, két infúziós csatlakozási ponttal rendelkező gumidugót tartalmazó, PP kupakkal ellátott, színtelen PP tartályba töltve. A Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió 1, 4 vagy 5 injekciós üveget, illetve 1 vagy 4 polipropilén (PP) tartályt, esetenként Chirana CHG 531, Chirana CHG 318, Chirana CHG 331 vagy Braun Intrafix Primeline típusú, egyszerhasználatos infúziós szereléket tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A zoledronsav kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a zoledronsav felhasználásra kész injekciós üveg alkalmazásával a csökkentett dózisok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található. Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni. Az egészségügyi szakembereknek nem tanácsos a fel nem használt zoledronsavat a szennyvízelvezető rendszeren keresztül megsemmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az infúziós szerelék alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a használati útmutatójában. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan infúziós üveg: 3 év. Az első felbontás után a készítmény kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C között és 25 °C-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) I-es típusú szilícium-dioxid bevonatú átlátszó injekciós üveg: OGYI-T-22232/04 1× üveg OGYI-T-22232/05 4× üveg OGYI-T-22232/06 5× üveg Boro I-es típusú átlátszó injekciós üveg: OGYI-T-22232/07 1× üveg OGYI-T-22232/08 4× üveg OGYI-T-22232/09 5× üveg Polipropilén (PP) tartály: OGYI-T-22232/10 1× tartály OGYI-T-22232/11 4× tartály OGYI-T-22232/12 1× tartály + 1 db egyszerhasználatos infúziós szerelék 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. október 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. augusztus 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. február 20. 19 OGYÉI/13677/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett kísérletekben a zoledronsav reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt potenciális kockázata nem ismert. A zoledronsavat a terhesség ideje alatt nem ajánlott alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést. Szoptatás Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A zoledronsav ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Termékenység A zoledronsav szülő- és F1-generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami egy, a biszfoszfonátok gyógyszercsoportra jellemző hatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását. | 
