Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL EVENITY 105 mg oldatos injekció előretöltött tollban Minden előretöltött toll 105 mg romosozumabot tartalmaz 1,17 ml oldatban (90 mg/ml). EVENITY 105 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 105 mg romosozumabot tartalmaz 1,17 ml oldatban (90 mg/ml). A romosozumab kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállított, humanizált monoklonális IgG2 antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kalcium-acetát Tömény ecetsav Nátrium-hidroxid (pH beállításához) Szacharóz Poliszorbát 20 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A romosozumab súlyos osteoporosis kezelésére javallt olyan postmenopauzában lévő nőknél, akiknél magas a csonttörések kockázata. (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést az osteoporosis kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A romosozumab ajánlott adagja havonta egyszer 210 mg (két, egyenként 105 mg-os subcutan injekcióban beadva), 12 hónapon át. A kezelés előtt és alatt a betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az EVENITY-vel kezelt betegeknek át kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló figyelmeztető kártyát. A romosozumab terápia befejezését követően antireszorptív terápiára való áttérés javasolt, hogy a romosozumab kezeléssel elért javulás 12 hónapnál hosszabb ideig fennmaradjon. Kihagyott dózisok Ha egy romosozumab adag kimarad, amilyen hamar lehetséges, be kell adni. Ezután a romosozumab következő adagját az utolsó dózist követően legalább egy hónappal szabad beadni. Különleges betegpopulációk Idősek Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd még 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban vagy dialízis kezelésben részesülő betegek esetén monitorozni kell a szérum kalciumszintet (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a májkárosodás hatásának felmérésére (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A romosozumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. A 210 mg-os adag beadásához 2 romosozumab subcutan injekciót kell beadni a hasba, a combba vagy a felkarba. A második injekciót azonnal az első adag után kell beadni, de egy másik beadási helyre. A beadást az injekciózási technikákban képzett személynek kell végeznie. A kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont) - Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont) - A kórtörténetben szereplő myocardialis infarctus vagy stroke (lásd 4.4 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myocardialis infarctus és stroke Randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban a romosozumabbal kezelt betegeknél a súlyos cardiovascularis események (szívinfarctus és stroke) számának emelkedését tapasztalták a kontrollcsoportokhoz képest (lásd 4.8 pont). A romosozumab ellenjavalt azoknál a betegeknél, akik kórelőzményében myocardialis infarctus vagy stroke fordult elő (lásd 4.3 pont). A romosozumab alkalmazása előtt egyénileg meg kell becsülni az egy éven túli csonttörés kockázatát, valamint a beteg cardiovascularis kockázatát a kockázati tényezők (pl. diagnosztizált cardiovascularis betegség, hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás, súlyos veseelégtelenség, életkor) alapján. A romosozumab kizárólag akkor alkalmazható, ha a gyógyszert felíró orvos és a beteg egyetért abban, hogy a kezelés várható előnye meghaladja a kockázatot. Ha a beteg a kezelés alatt myocardialis infarctuson vagy stroke-on esik át, a romosozumab kezelést le kell állítani. Hypocalcaemia A romosozumabbal kezelt betegeknél átmeneti hypocalcaemiát figyeltek meg. A romosozumab terápia elkezdése előtt a hypocalcaemiát korrigálni és a betegeket monitorozni kell a hypocalcaemia jeleire és tüneteire vonatkozóan. Amennyiben a kezelés alatt bármilyen, hypocalcaemiára utaló tünet jelentkezik (lásd a 4.8 pont) a kalciumszintet meg kell határozni. A betegeknek megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlást kell kapniuk (lásd 4.3 és 4.8 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] 15-29 ml/perc/1,73 m2) vagy dialízis-kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia kialakulásának kockázata, és a biztonságosságra vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezen betegeknél monitorozni kell a kalciumszinteket. Túlérzékenység A klinikai vizsgálatokban a romosozumab csoportban klinikailag jelentős túlérzékenységi reakciók fordultak elő, beleértve az angiooedemát, erythema multiformét és a csalánkiütést. Ha anafilaxia vagy más klinikailag jelentős allergiás reakció fordul elő, megfelelő kezelést kell alkalmazni, és abba kell hagyni a romosozumab alkalmazását (lásd 4.3 és 4.8 pont). Állkapocs osteonecrosis A romosozumab kezelésben részesülő betegeknél ritkán beszámoltak állkapocs osteonecrosisról (osteonecrosis of the jaw - ONJ). Egy beteg ONJ kockázatának értékelésekor a következő kockázati tényezőket kell figyelembe venni: - a csontfelszívódást gátló gyógyszer hatékonysága (hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat), és a csontfelszívódást gátló gyógyszer kumulatív dózisa. - daganatos betegségek, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás; - egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenezis gátlók, fej-nyaki régió sugárkezelése; - rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogsor, a kórtörténetben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, pl. foghúzás. A betegek figyelmét fel kell hívni a helyes szájápolás és a rendszeres fogorvosi ellenőrzések fontosságára és arra, hogy a romosozumab-kezelés ideje alatt azonnal jelentsenek bármilyen szájüregi tünetet, pl. mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, illetve a nem gyógyuló sebeket és a váladékozást. Azokat a betegeket, akiknél gyaníthatóan ONJ áll fenn vagy alakul ki a romosozumab-kezelés alatt, az ONJ kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek kell kezelésben részesítenie. Ahol ez lehetséges, mérlegelni kell a romosozumab terápia abbahagyását mindaddig, amíg az állapot el nem múlik, és a fokozott kockázati tényezők mérséklődnek. A femur atípusos törései A romosozumab kezelés alatt álló betegek esetében ritkán leírták a femur diaphysis atípusos alacsony erőbehatásra vagy csekély trauma hatására kialakuló törését, amely előfordulhat spontán módon is. Azon beteget, akinél új vagy szokatlan comb-, csípő- vagy lágyékfájdalom jelentkezik, melyet feltételezhetően atípusos törés okoz, meg kell vizsgálni és ki kell zárni az inkomplett femurtörést. Atípusos combcsont törés esetén a beteg ellenoldali végtagját is meg kell vizsgálni törés tüneteit és jeleit keresve. Az egyéni előny-kockázat értékelés alapján mérlegelendő a romosozumab kezelés megszakítása. Nátrium tartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A romosozumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A túladagolásra vonatkozóan a klinikai vizsgálatokból nincs tapasztalat. A romosozumabnak nincs ismert antidotuma, illetve túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteg szoros monitorozása és a megfelelő kezelés alkalmazása javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A romosozumabbal gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. A romosozumab esetében nem várhatóak farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a nasopharyngitis (13,6%) és az arthralgia (12,4%) voltak. A romosozumabbal kezelt betegek 6,7%-ánál fordultak elő túlérzékenységgel kapcsolatos mellékhatások. Hypocalcaemiát nem gyakran jelentettek (a romosozumabbal kezelt betegek 0,4%-ánál). Randomizált, kontrollált vizsgálatokban a súlyos szív- és érrendszeri események (myocardialis infarctus és stroke) emelkedését figyelték meg a romosozumabbal kezelt betegeknél a kontrollcsoporttal szemben (lásd a 4.4 pontot és az alábbi információt) A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások osztályozására az alábbi konvenciót alkalmazták: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon, ill. szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra. Szervrendszerek MedDRA szerinti osztályozása Mellékhatás Gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis Nagyon gyakori Sinusitis Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységa Kiütés Dermatitis Csalánkiütés Angiooedema Erythema multiforme Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypocalcaemiab Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Strokec Nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Szürkehályog Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctusc Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom Nagyon gyakori Nyaki fájdalom Gyakori Izomgörcsök Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókd Gyakori a. Lásd 4.3 és 4.4 pont. b. Meghatározás szerint az albuminra korrigált szérum kalcium, amely a normál tartomány alsó határa alatt volt. Lásd 4.3 és 4.4 pont. c. Lásd alább a "Myocardialis infarctus és stroke" című bekezdést d. Az injekció beadásának helyén fellépő leggyakoribb mellékhatás a fájdalom és a bőrpír voltak. A kiválasztott mellékhatások leírása Immunogenitás A romosozumabot havonta kapó, postmenopausában lévő nőknél a romosozumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága 18,6% (6244-ől 1162) volt a kötő antitestek esetén és 0,9% (6244-ből 58) a neutralizáló antitestek esetén. A romosozumab elleni antitestek legkorábbi megjelenése a készítmény első beadása után 3 hónappal történt. A legtöbb antitestválasz átmeneti jellegű volt. A romosozumab elleni kötő antitestek jelenléte legfeljebb 25%-kal csökkentette a romosozumab expozíciót. A romosozumab elleni antitestek jelenléte nem volt hatással a romosozumab hatásosságára. Korlátozott mennyiségű biztonságossági adatok alapján az injekció beadási helyen fellépő reakciók előfordulása számszerűen magasabb volt a neutralizáló antitestekkel rendelkező nőbetegek körében. Myocardialis infarctus, stroke és mortalitás Egy, postmenopausában lévő nők súlyos osteoporosisának kezelését célzó aktív-kontrollált romosozumab vizsgálat 12 hónapos kettős vak, romosozumab kezelési fázisában 16 nőnél (0,8%) lépett fel myocardialis infarctus a romosozumab karon, míg 5 nőnél (0,2%) az alendronát karon, illetve 13 nőnél (0,6%) lépett fel stroke a romosozumab karon, míg 7 nőnél (0,3%) az alendronát karon. Ezek az események olyan betegeknél következtek be, akiknek a kórtörténetében szerepelt vagy nem szerepelt myocardialis infarctus vagy stroke. Cardiovascularis eredetű halálozás 17 nőnél (0,8%) fordult elő a romosozumab csoportban és 12 nőnél (0,6%) az alendronát csoportban. A jelentős cardialis nemkívánatos eseményeken átesett (major adverse cardiac events, MACE= pozitívként igazolt cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus vagy stroke) nők száma a romosozumab csoportban 41 (2,0%) és az alendronát csoportban 22 (1,1%) volt, 1,87 relatív hazárdot eredményezve (95% -os konfidencia-intervallum [1.11, 3.14] mellett) a romosozumab esetében az alendronáthoz képest. Bármely okból bekövetkező halálozás 30 nőnél (1,5%) fordult elő a romosozumab csoportban és 22 (1,1%) nőnél az alendronát csoportban. Egy, a postmenopausában lévő osteoporosisos (súlyos és kevésbé súlyos osteoporosisban szenvedő) nők kezelését célzó placebo-kontrollált romosozumab vizsgálat 12 hónapos kettős vak, romosozumab kezelési fázisában nem volt különbség a pozitívként igazolt MACE esetében; 30 (0,8%) esetben fordult elő a romosozumab csoportban és 29 (0,8%) esetben a placebocsoportban. Bármely okból bekövetkező halálozás 29 nőnél (0,8%) fordult elő a romosozumab csoportban és 24 (0,7%) nőnél a placebocsoportban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, a csontszerkezetre és a mineralizációra ható gyógyszerek, ATC kód: M05BX06. Hatásmechanizmus A romosozumab egy humanizált monoklonális antitest (IgG2), amely megköti és gátolja a sclerostint, és ezáltal javítja a csontképződést a csont bélés-sejtek aktiválásával, az osteoblastok csontmátrixtermelésének és az osteoprogenitor sejtek szaporodásának serkentésével. A romosozumab továbbá változást okoz az osteoclast mediátorok expressziójában, és ezáltal csökkenti a csontreszorpciót. A csontképződés fokozásának és a csontreszorpció csökkenésének kettős hatása együttesen a trabecularis és corticalis csonttömeg gyors növekedéséhez, valamint a csontszerkezet és -erősség javulásához vezet. Farmakodinámiás hatások A postmenopausában lévő osteoporosisos nőknél a romosozumab már a kezelés korai fázisában növelte a csontképződési marker 1-es típusú N-terminális prokollagén propeptid (P1NP) szintjét; a legnagyobb növekedés körülbelül 145%-os volt a kezelés elkezdését követő 2. héten a placebóhoz képest, amelyet a 9. hónapban a placebocsoportban mért szintre való visszaesés követett, majd a 12. hónapban a placebocsoportban mért szint alá esett körülbelül 15%-kal. A romosozumab már a kezelés korai fázisában csökkentette a csontfelszívódási marker 1-es típusú C-telopeptid (CTX) szintjét; a legnagyobb csökkenés körülbelül 55%-os volt a kezelés elkezdése utáni 2. héten a placebóhoz képest. A CTX szintek a placebocsoportban mért alatt maradtak és a 12. hónapban körülbelül 25%-kal voltak a placebocsoportban mért szintek alatt. A postmenopausában lévő osteoporosisos nők esetében a romosozumab terápia abbahagyása után a P1NP szint 12 hónap alatt visszatért a kiindulási értékre; a CTX szint 3 hónapon belül a kiindulási érték fölé emelkedett, majd a 12. hónapra visszatért a kiindulási értékre, amely a hatás reverzibilitását mutatja. 12 havi placebo kezelés után a romosozumabbal (korlátozott számú beteg esetében) végzett ismételt kezelés során a romosozumab által okozott P1NP növekedés és CTX csökkenés mértéke hasonló volt a kezdeti kezelés során megfigyelthez Klinikai vizsgálatokban megfigyelt hatásosság Postmenopausában lévő nők osteoporosisának kezelése A romosozumab hatásosságát és biztonságosságát két kulcsfontosságú vizsgálatban mérték fel: egy alendronátkontrollos (ARCH) és egy placebokontrollos (FRAME) vizsgálatban. 20110142-es vizsgálat (ARCH) A romosozumab hatásosságát és biztonságosságát postmenopausában lévő osteoporosisos nőknél egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, alendronátkontrollos, szuperioritási vizsgálatban értékelték, amelybe 4093, postmenopausában lévő, 55-90 éves (átlagéletkor 74,3 év) korábban patológiás törést szenvedett nőt vontak be. A bevont nők teljes csípő vagy combnyak T-pontszámban kifejezett csontsűrűsége (Bone Mineral Density, BMD) ? -2,50 volt, és vagy legalább 1 középsúlyos vagy súlyos csigolyatörésük volt; vagy legalább 2 enyhe csigolyatörésük volt; vagy a teljes csípő vagy combnyak T-pontszámban kifejezett csontsűrűsége ? -2,00 volt és legalább 2 középsúlyos vagy súlyos csigolyatörésük volt; vagy a randomizálás előtti 3-24 hónapban proximális combcsonttörésük volt. A lumbális gerinc, teljes csípő és combnyak átlagos kiindulási BMD T-pontszám -2,96, -2,80, illetve -2,90 volt; a nők 96,1%-ának csigolyatörése volt a kiinduláskor és a nők 99,0%-ának volt korábban osteoporoticus törése. A nőket 1:1 arányban randomizálták vak módon alkalmazott vagy havonta subcutan romosozumab injekciót vagy hetente orális alendronátot kaptak 12 hónapig. A 12 hónapos kettős vak vizsgálati időszak után mindkét karon részt vevő betegek áttértek alendronátra, miközben a kezdeti kezelés vak elrendezése megmaradt. Az elsődleges elemzést akkor végezték, amikor az összes nő 24. havi vizsgálata lezárult és a klinikai töréseket legalább 330 nőnél megerősítették. Az elemzésre a vizsgálatban eltöltött körülbelül 33 hónapos közepes utánkövetési idő leteltével került sor. A nők naponta kaptak kalcium- és D-vitamin-pótlást. A hatásosság elsődleges végpontjai az alábbiak voltak: új csigolyatörések incidenciája a 24. hónapig, valamint a klinikai törések (nem vertebrális törések és klinikai csigolyatörések) incidenciája az elsődleges elemzés időpontjában. Az új csigolyatörésekre, klinikai törésekre, nem vertebrális törésekre, combnyaktörésekre és jelentős osteoporoticus törésekre kifejtett hatás Amint az az 1. táblázatban látható, a romosozumab csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját a 24. hónapig (korrigált p-érték < 0,001) és a klinikai törések incidenciáját az elsődleges elemzés időpontjában (korrigált p-érték < 0,001), valamint nem vertebrális törések incidenciáját az elsődleges elemzés időpontjában (korrigált p-érték = 0,040) az alendronát monoterápiával szemben. Az 1. táblázatban továbbá látható az egyéb törésekre, combnyaktörésekre és jelentős osteoporoticus törésekre vonatkozó kockázatcsökkenés az elsődleges elemzéskor, a 12. hónapban és a 24. hónapban. 1. táblázat A romosozumab hatása új csigolyatörések, klinikai törések, nem vertebrális, combnyaktörések és jelentős osteoporoticus törések incidenciájára és kockázatára postmenopausában lévő osteoporosisos nőknél Törést szenvedett nők aránya Abszolút kockázatcsökkenés (%) (95% CI) Relatív kockázatcsökkenés (%) (95% CI) Alendronát/ alendronát (%) Romosozumab/ alendronát (%) Új csigolyatörés A 12. hónapig 85/1703 (5,0) 55/1696 (3,2) 1,84 (0,51; 3,17) 36 (11; 54) A 24. hónapiga 147/1834 (8,0) 74/1825 (4,1) 4,03 (2,50; 5,57) 50 (34; 62) Klinikai törésb A 12. hónapig 110/2047 (5,4) 79/2046 (3,9) 1,8 (0,5; 3,1) 28 (4; 46) Elsődleges elemzés (átlagos utánkövetés körülbelül 33 hónap) 266/2047 (13,0) 198/2046 (9,7) NAc 27 (12; 39) Nem vertebrális törés A 12. hónapig 95/2047 (4,6) 70/2046 (3,4) 1,4 (0,1; 2,6) 26 (-1; 46) Elsődleges elemzés (átlagos utánkövetés körülbelül 33 hónap) 217/2047 (10,6) 178/2046 (8,7) NAc 19 (1; 34) Combnyaktörés A 12. hónapig 22/2047 (1,1) 14/2046 (0,7) 0,3 (-0,3; 0,9) 36 (-26; 67) Elsődleges elemzés (átlagos utánkövetés körülbelül 33 hónap) 66/2047 (3,2) 41/2046 (2,0) NAc 38 (8; 58) Jelentős osteoporoticus törésd A 12. hónapig 85/2047 (4,2) 61/2046 (3,0) 1,4 (0,3; 2,5) 28 (-1; 48) Elsődleges elemzés (átlagos utánkövetés körülbelül 33 hónap) 209/2047 (10,2) 146/2046 (7,1) NAc 32 (16; 45) a Abszolút és relatív kockázatcsökkenés az életkor szerinti beosztás, kiindulási teljes csípő T-pontszám (? -2,5, > -2,5) és kiinduláskor jelen levő súlyos csigolyatörés szerint módosított Mantel-Haenszel módszer alapján. A kezelések összehasonlítása illesztett logisztikus regresszió modellen alapul. b A klinikai törések közé tartozik az összes tüneteket okozó törés, beleértve a nem vertebrális és a fájdalmas csigolyatöréseket. A kezelések összehasonlítása Cox-féle arányos kockázati modellen alapul. c NA: nem áll rendelkezésre az alanyok különböző kitettsége miatt az elsődleges elemzés időpontjában. d Jelentős osteoporoticus törések közé tartoznak a csípő, alkar, humerus és klinikai vertebrális törések. A csont ásványianyag-sűrűségre (BMD) kifejtett hatás A postmenopausában lévő osteoporosisos nők esetében a 12 hónapon keresztül alkalmazott romosozumab, amelyet 12 hónapig alendronát alkalmazása követett, növelte BMD értékét az alendronát monoterápiához képest a 12. és 24. hónapban (p-érték < 0,001) (lásd 2. táblázat). 12 havi kezelés után a romosozumab a lumbalis gerinc kiindulási BMD értékét a postmenopausában lévő nők 98%-ánál emelte. 2. táblázat A BMD átlagos százalékos változása a kiindulástól a 12. hónapig és 24. hónapig postmenopausában lévő osteoporosisos nőknél Alendronát/ Alendronát Átlag (95% CI) N = 2047a Romosozumab/Alendronát Átlag (95% CI) N = 2046a Kezelési különbség az Alendronát/Alendronát kezeléshez képest 12. hónap Lumbalis gerinc 5,0 (4,8; 5,2) 12,4 (12,1; 12,7) 7,4b (7,0; 7,8) Teljes csípő 2,9 (2,7; 3,1) 5,8 (5,6; 6,1) 2,9b (2,7; 3,2) Combnyak 2,0 (1,8; 2,2) 4,9 (4,6; 5,1) 2,8b (2,5; 3,2) 24. hónap Lumbalis gerinc 7,2 (6,9; 7,5) 14,0 (13,6; 14,4) 6,8b (6,4; 7,3) Teljes csípő 3,5 (3,3; 3,7) 6,7 (6,4; 6,9) 3,2b (2,9; 3,6) Combnyak 2,5 (2,3; 2,8) 5,7 (5,4; 6,0) 3,2b (2,8; 3,5) Az átlag és konfidencia intervallumok a felhasználható adatokkal rendelkező betegek alapján kerültek megadásra. ANCOVA modell alapján; a kiindulási BMD és a BMD kiindulási értékekhez viszonyított százalékos változásának hiányzó értékeit a 12. és 24. hónapban kontroll alapú mintázat imputálással pótolták. a Randomizált nők száma b p érték < 0,001 Az első 12 hónap során elért szignifikáns BMD különbség megmaradt a 36. hónapig az alendronátra történő váltás vagy azzal való folytatás mellett. A lumbalis gerinc, teljes csípő és combnyak esetében a 6. hónapban megfigyeltek kezelési különbségeket. 20070337-es vizsgálat (FRAME) A romosozumab postmenopausalis osteoporosis kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték, amelyben 7180, postmenopausában lévő, 55-90 éves (átlagéletkor 70,9 év) nő vett részt. A bevont nők 40,8%-ának volt súlyos, korábban csonttöréssel járó osteoporosisa a vizsgálat megkezdésekor. A két elsődleges hatásossági végpont az alábbi volt: új csigolyatörések incidenciája a 12. hónapig és a 24. hónapig. A romosozumab csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját a 12. hónapig (abszolút kockázatcsökkenés: 1,3% [95% CI: 0,79; 1,80], relatív kockázatcsökkenés: 73% [95% CI: 53; 84], módosított p-érték < 0,001) és a denosumabra váltás utáni 24. hónapig (abszolút kockázatcsökkenés: 1,89 % [95% CI: 1,30; 2,49], relatív kockázatcsökkenés: 75% [95% CI: 60, 84], korrigált p-érték < 0,001). Biszfoszfonát kezelésről váltó nők 20080289-es vizsgálat (STRUCTURE) A romosozumab hatásosságát és biztonságosságát biszfoszfonát terápiáról átváltó, postmenopausában lévő súlyos osteoporosisos nőknél (a teriparatid csoportban a nők 92,7%-a és a romosozumab csoportban a nők 88,1%-a használt alendronátot a vizsgálatot megelőző 3 évben) értékelték egy multicentrikus, randomizált, nyílt kiterjesztéses vizsgálat során a teriparatiddal szemben; a vizsgálatban 436, postmenopausában lévő, 56-90 éves (átlagéletkor 71,5 év) nő vett részt. Az elsődleges hatásossági paraméter a teljes csípő BMD százalékos változása volt a kiindulástól a 12. hónapig. A 12. hónapra a romosozumab szignifikánsan növelte a teljes csípő BMD értéket a teriparatidhoz viszonyítva (átlagos kezelési különbség a teriparatidhoz képest: 3,4% [95% CI: 2,8; 4,0], p-érték < 0,0001). A vizsgálat nem a törésekre gyakorolt hatás becslésére irányult, de hét törés fordult elő a vizsgálat romosozumab karján és kilenc törés a teriparatid karján. Csontszövettan és szövettani morfometria Egy csontszövettani alvizsgálat során összesen 154 transiliacalis crista csontbiopszia-mintát vettek 139 postmenopausában lévő osteoporosisos nőtől a 2. és a 12. hónapban (a FRAME vizsgálatban). A minták kvalitatív szövettani elemzése a romosozumabbal kezelt betegeknél minden időpontban normál csontszerkezetet és -minőséget, normál lemezes csontszerkezet igazolt mineralizációs defektusok, fonatos csontképződés, csontvelő-fibrózis vagy klinikailag jelentős csontvelőbetegség nélkül. A nőktől vett biopszia-mintákon a 2. és 12. hónapban elvégzett szövettani morfometriai értékelések fokozott csontképződési paramétereket és csökkent csontreszorpciós paramétereket mutattak, míg a csonttömeg és a trabecularis vastagság nőtt a romosozumab csoportban a placebocsoporthoz képest. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a romosozumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az osteoporosis kezelésére vonatkozóan. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A maximális romosozumab koncentráció eléréséig eltelt idő (tmax) átlagosan 5 nap volt (intervallum: 2-7 nap). Egy 210 mg-os subcutan adag alkalmazása után a biohasznosulás 81%-os volt. Biotranszformáció A romosozumab egy humanizált monoklonális antitest (IgG2), amely erős affinitással és specificitással kötődik a sclerostinhoz, aminek következtében gyors, telíthető eliminációval (azaz célfehérje által közvetített nem lineáris clearance-szel, amelyet a romosozumab-sclerostin komplex lebomlása szabályoz), illetve egy lassú, nem specifikus, a reticuloendothelialis rendszer által közvetített eliminációval ürül. Elimináció A Cmax elérése után a szérumszintek 12,8 napos átlagos effektív felezési idővel csökkentek. Az egyensúlyi állapot a 3. hónapra alakult ki; a havonta történő alkalmazás kevesebb mint 2-szeres akkumulációt eredményezett. Linearitás/nonlinearitás Subcutan alkalmazást követően a romosozumab nem lineáris farmakokinetikát mutat, a sclerostinhoz való kötődés következtében. 70 és 210 mg közötti dózisok többszöri beadása után. Vesekárosodás Egy 16, súlyos vesekárosodásban szenvedő (creatinine clearance < 30 ml/perc) vagy dializált, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban (ESRD) a romosozumab 210 mg-os adagjának beadása után az átlagos Cmax és AUC 29%-kal, illetve 44%-kal volt magasabb a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél, mint az egészséges alanyoknál. A dializált ESRD betegek esetében az átlagos romosozumab expozíció hasonló volt, mint az egészséges alanyoknál. Populációs farmakokinetikai elemzés a romosozumab expozíció emelkedését mutatta a vesekárosodás súlyosságának növekedésével. Ennek ellenére, a BMD változások expozíció-válasz modellje, valamint a tolerált klinikai adagok mellett elért expozícióval való összehasonlítás alapján ezeknél a betegeknél nem javasolt az adag módosítása. A súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy dialízist kapó betegeknél javasolt a hypocalcaemia monitorozása (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A májkárosodás hatásának felmérésére nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a romosozumab farmakokinetikáját, mivel a máj nem játszik fontos szerepet a romosozumab metabolizmusában vagy kiválasztásában. Idősek A romosozumab farmakokinetikáját nem befolyásolta az életkor 20-89 év között. Testtömeg A testtömeg növekedésével a romosozumab expozíció csökkent, ez a csökkenés azonban minimális hatással volt a lumbalis gerinc BMD növekedésére az expozíció-válasz elemzés alapján, és klinikailag nem jelentős. A populációs PK analízis alapján havonta alkalmazott 210 mg subcutan romosozumab adagok után az AUC várható egyensúlyi értéke egy 61 kg és egy 114 kg testtömegű betegnél 558 mikrogramm.nap/ml illetve 276 mikrogramm.nap/ml. Etnikai hovatartozás és nem Egyik jellemző esetében sem szükséges az adag módosítása. Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján, a nemnek és a rassznak (japán versus nem-japán) nincs klinikailag jelentős hatása a romosozumab farmakokinetikájára (az expozíció < 20%-os változása az egyensúlyi állapotban). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy karcinogenitási vizsgálatban legfeljebb 50 mg/ttkg/hét adagokat adtak subcutan injekció formájában Sprague-Dawley hím és nőstény patkányoknak, 8 hetes életkortól, legfeljebb 98 hétig. Ezen adagok a 210 mg-os romosozumab havi subcutan adagja esetében embernél megfigyelt szisztémás expozíció több mint 19-szeresét jelentő szisztémás expozíciót eredményeztek (az AUC összehasonlítása alapján). A romosozumab a csonttömeg dózisfüggő növekedését eredményezte; minden adagnál a csontok makroszkópos megvastagodása volt megfigyelhető. A romosozumab nem volt hatással a mortalitásra vagy a daganatok incidenciájára a hím vagy nőstény patkányoknál. A nőstény és hím patkányokkal végzett állatkísérletek nem mutattak ki semmilyen romosozumabbal összefüggő hatást a párzásra, a termékenységre vagy a hím reproduktív értékelésére (hímivarsejt paraméterek vagy szervsúly) vonatkozóan, és nem volt megfigyelhető semmilyen hatás sem az oestrus ciklusra, sem a petefészek vagy méh paramétereire a klinikai expozíció közel 54-szeresénél. Csontrendszeri deformitásokat, többek között syndactyliát és polydactyliát figyeltek meg alacsony előfordulással - 75 alomból 1-ben - a klinikai expozíció közel 30-szorosánál az organogenesis időszakában romosozumab expozíciónak kitett patkányoknál. Nem lépett fel mellékhatás a postnatalis növekedés és fejlődés tekintetében. A sclerostin vélhetően szerepet játszik az ujjak fejlődésében, embernél azonban az ujjak fejlődése az első trimeszterben történik, amikor az immunoglobulinok átjutása a placentán korlátozott, a későbbiekben embernél hasonló jelenség kockázata csekély (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése EVENITY 105 mg oldatos injekció előretöltött tollban Egyszer használatos, eldobható, kézi, mechanikus injekciós eszköz, előre összeszerelt, 1,17 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendő. A tollban levő fecskendő gumidugattyúval (klór-butil), beillesztett rozsdamentes acél tűvel és elasztomer tűvédő kupakkal (szintetikus gumi) ellátott cikloolefin polimer műanyagból készült. 2 db előretöltött tollat tartalmazó kiszerelés. 6 db (3 db 2 egységes csomag) előretöltött tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás. EVENITY 105 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egyszer használatos, eldobható előretöltött fecskendő, amely 1,17 ml oldatot tartalmaz. A fecskendő cikloolefin polimer műanyagból készült, egy dugóval (klór-butil), és egy beleöntött rozsdamentes acél tűvel elasztomer tűkupakkal (szintetikus gumi). 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés. 6 db (3 db 2 egységes csomag) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldatot alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy elszíneződést. Az EVENITY használata tilos, ha az oldat elszíneződött, zavaros vagy részecskéket tartalmaz. Subcutan beadás előtt a romosozumabot legalább 30 percig szobahőmérsékleten kell tartani. Ez segít csökkenteni az injekció okozta kellemetlenséget. Semmilyen más módszerrel nem melegíthető. Ne rázza fel! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C-on) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy előretöltött toll a külső csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A hűtőszekrényből felhasználásra kivett EVENITY-t nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, de szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 30 napig az eredeti tartályban tárolható. Ha ezen időtartamon belül nem használják fel, a készítményt meg kell semmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche, 60 B-1070 Brüsszel Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1411/001 EU/1/19/1411/002 EU/1/19/1411/003 EU/1/19/1411/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. december 09. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A romosozumab fogamzóképes korú vagy terhes nők kezelésére nem javallt. A romosozumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A romosozumabbal egy patkányokon végzett vizsgálatban csontrendszert érintő malformációkat (többek között syndactyliát és polydactyliát) figyeltek meg alacsony előfordulási gyakorisággal (lásd 5.3 pont). Emberi magzatnál a romosozumab expozíciót követően a fejlődő ujjakat érintő malformációk kockázata alacsony, mivel az emberi magzatnál az ujjak kialakulása az első trimeszterben történik, amikor az immunoglobulinok átjutása a placentán korlátozott. Szoptatás A romosozumab nem javallt szoptatás alatt. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arra vonatkozóan, hogy a romosozumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG ismerten kiválasztódik az anyatejbe a születést követő első néhány napban, majd annak koncentrációja hamarosan lecsökken, emiatt az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázatokat ezen rövid időszak során nem lehet kizárni. Termékenység A romosozumab emberi fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A nőstény és hím patkányokkal végzett állatkísérletek nem mutattak semmilyen hatást a fertilitási végpontok szempontjából (lásd 5.3 pont). | 
