Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Azirowill 250 mg filmtabletta Kerek, bikonvex, kék filmtabletta, homogén felülettel és 11 mm átmérővel. Azirowill 500 mg filmtabletta Kerek, bikonvex, kék filmtabletta, homogén felülettel és 14 mm átmérővel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGoodwill Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Azirowill 250 mg filmtabletta 250 mg azitromicint tartalmaz (azitromicin-dihidrát formájában) filmtablettánként. Azirowill 500 mg filmtabletta 500 mg azitromicint tartalmaz (azitromicin-dihidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz, povidon K90, kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-lauril-szulfát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát. Filmbevonat: hipromellóz, hidroxipropil-cellulóz, makrogol 8000 Opaspray K-1R-4210A, indigókármin (E132). Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Azirowill filmtabletta az alábbiakban felsorolt fertőzések kezelésére javasolt, amennyiben azokat az azitromicinre bizonyítottan vagy feltételezhetően érzékeny kórokozók okozzák (lásd 5.1 pont): Felső légúti fertőzések: bakteriális pharyngitis/tonsillitis, sinusitis (megfelelően diagnosztizált), akut otitis media (megfelelően diagnosztizált). Alsó légúti fertőzések: akut bakteriális bronchitis (megfelelően diagnosztizált), krónikus bronchitis akut fellángolása (megfelelően diagnosztizált), enyhe vagy közepesen súlyos, területen szerzett pneumonia (beleértve az interstitialis pneumoniát is). Enyhe és közepesen súlyos bőr- és lágyrészfertőzések: erythema migrans (a Lyme-kór első stádiuma), erysipelas, impetigo és a másodlagos gennyes bőrgyulladás. Szexuális érintkezéssel átvihető, Chlamydia trachomatis által okozott megbetegedések: szövődménymentes urethritis/cervicitis. Figyelembe kell venni az antibakteriális gyógyszerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és ? 45 kg testtömegű gyermekek és serdülők Az alsó és felső légúti fertőzések, az akut otitis media, továbbá (az erythema migrans kivételével) a bőr- és lágyrészfertőzések kezelésére az azitromicin teljes adagja 1500 mg, amit három napon át naponta egyszer 500 mg-os adagban kell bevenni (1 db 500 mg-os filmtabletta vagy 2 db 250 mg-os filmtabletta). Az erythema migrans kezelésére alkalmazott azitromicin teljes adagja 3000 mg, az első napon egyszer 1000 mg (2 db 500 mg-os filmtabletta vagy 4 db 250 mg-os filmtabletta), majd a 2-5. napon naponta egyszer 500 mg (1 db 500 mg-os filmtabletta vagy 2 db 250 mg-os filmtabletta). A Chlamydia trachomatis által okozott szövődménymentes fertőzések kezelésére egyszeri 1000 mg-os adag (2 db 500 mg-os filmtabletta vagy 4 db 250 mg-os filmtabletta) bevétele szükséges. Gyermekek és serdülők 45 kg testtömeg alatt Az Azirowill filmtabletta nem alkalmas 45 kg alatti testtömegű betegek kezelésére. Ezen betegcsoportok számára más gyógyszerformák, pl. por belsőleges szuszpenzióhoz, por sziruphoz állnak rendelkezésre. Idősek Időskorú betegeknél ugyanolyan adagolás alkalmazandó, mint a felnőtteknél. Miután az időskorú betegeknél jelen lehetnek proarrhythmiás állapotok, fokozott óvatosság ajánlott a cardialis arrhythmia és torsades de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodás (GFR: 30 80 ml/perc/1,73 m2) esetén dózismódosítás nem szükséges. Az azitromicin alkalmazása óvatosságot igényel 30 ml/perc/1,73 m2 értéknél kisebb GFR rel rendelkező betegeknél. Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a dózis módosítása nem szükséges. Mindazonáltal, mivel az azitromicin a májban metabolizálódik és az epével választódik ki, súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél az azitromicin csak fokozott óvatossággal alkalmazható. (lásd 4.4 pont). Azitromicinnel nem végeztek vizsgálatokat ilyen betegek bevonásával. Az alkalmazás módja Az Azirowill filmtablettát naponta egyszer, egészben lenyelve kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, eritromicinnel, egyéb makrolid és ketolid antibiotikumokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Hasonlóan az eritromicinhez és más makrolidekhez, beszámoltak súlyos ritka allergiás reakciók, például angioneurotikus ödéma és (ritkán halálos kimenetelű) anafilaxia, bőrgyógyászati reakciók, például akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), Stevens-Johnson-szindróma (SJS), (ritkán halálos kimenetelű) toxikus epidermális nekrolízis (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók előfordulásáról. Az azitromicin szedésével kapcsolatos reakciók közül néhány visszatérő tünetekhez vezetett, és hosszabb megfigyelési és kezelési időt igényelt. Amennyiben allergiás reakció lép fel, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell indítani. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek kiújulhatnak a tüneti kezelés abbahagyásakor. Májkárosodás Mivel az azitromicin eliminációja elsősorban a májon keresztül történik, súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek az azitromicin csak fokozott elővigyázatossággal adható. Az azitromicinnel kapcsolatosan beszámoltak fulmináns hepatitisről, ami potenciálisan életveszélyes májelégtelenséghez vezetett (lásd 4.8 pont). Néhány beteg feltehetően már korábban fennálló májbetegségben szenvedett, vagy más májkárosító hatású gyógyszert is szedett. Haladéktalanul májfunkciós teszteket/vizsgálatokat kell végezni májműködési zavarra utaló jelek és tünetek megjelenésekor, például hirtelen kialakuló gyengeség esetén, mely sárgasággal, sötét vizelettel, fokozott vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával jár. Májműködési zavar kialakulása esetén az azitromicin alkalmazását abba kell hagyni. Ergot alkaloidok Ergotszármazékokkal kezelt betegeknél egyes makrolid antibiotikumok együttes adása ergotizmust váltott ki. Arra vonatkozóan nincsenek adatok, hogy fennáll-e az ergot alkaloidok és az azitromicin közötti kölcsönhatás lehetősége. Mindazonáltal az ergotizmus elméleti lehetősége miatt az azitromicin nem adható együtt ergotszármazékokkal (lásd 4.5 pont). Felülfertőződések Mint minden antibiotikummal, így az azitromicinnel végzett kezelés esetén is fennáll a felülfertőződések (köztük a gombás fertőzések) kialakulásának lehetősége. Clostridium difficile-hez társuló hasmenés Clostridium difficile-hez társuló hasmenésről (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) majdnem az összes antibiotikum, így az azitromicin alkalmazásával kapcsolatosan is beszámoltak. A CDAD súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibiotikumokkal végzett kezelés megváltoztatja a vastagbél normál flóráját, mely a C. difficile elszaporodásához vezet. A C. difficile A és B toxinokat termel, amelyek szerepet játszanak a CDAD kialakulásában. A C. difficile toxint termelő hipervirulens törzsei fokozzák a morbiditást és a mortalitást, mivel az ezek által okozott fertőzések rezisztensek lehetnek az antimikrobiális kezeléssel szemben és colectomiát tehetnek szükségessé. CDAD-re kell gondolni minden olyan betegnél, akinél antibiotikum-kezelést követően hasmenés lép fel. Az orvosi anamnézist gondosan kell felvenni, mivel CDAD-ről az antibiotikum-kezelést követő 2 hónapon túl is beszámoltak. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR <30 ml/perc/m2) betegeknél az azitromicin-szérumszint 33%-os emelkedését észlelték (lásd 5.2 pont). A cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának a megnyúlása A cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának a megnyúlását észlelték egyéb makrolidokkal - beleértve az azitromicint is - történő kezelés során, mely cardialis arrhythmiák és a torsades de pointes fokozott kockázatát jelenti (lásd 4.8 pont). Ezenkívül, mivel a következő esetek a kamrai arrhythmia - beleértve a torsades de pointes-t is - fokozott kockázatát jelentik, ami szívmegállást eredményezhet, az azitromicin proarrhythmiás állapotok fennállása esetén (különösen nőknél és idős betegeknél) csak fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: " a QT-szakasz veleszületett vagy diagnosztizált megnyúlása esetén. " olyan gyógyszerrel történő egyidejű kezelés, melyről ismert, hogy a QT szakasz megnyúlását okozza: IA osztályú (kinidin és prokainamid), III. osztályú (dofetilid, amiodaron és szotalol), antiarrhythmiás szerekkel, ciszapriddal és terfenadinnal, antipszichotikumokkal, mint a pimozid, antidepresszánsokkal, mint a citaloprám, és fluorokinolonokkal, mint a moxifloxacin és a levofloxacin. " elektrolitzavar, elsősorban hypokalaemia és hypomagnesemia esetén. " klinikailag releváns bradycardia, cardialis arrhythmia vagy súlyos cardialis insufficientia esetén. Myasthenia gravis A myasthenia gravis tüneteinek exacerbációját, ill. myasthenia szindrómás rohamot írtak le olyan betegeknél, akik azitromicin terápiában részesültek (lásd 4.8 pont). Gyermekek Mycobacterium avium komplex (MAC) fertőzés megelőzésének vagy kezelésének biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem igazolták. Streptococcus-infekciók A Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis/tonsillitis kezelésének és az akut rheumás láz profilaxisának is első választandó szere rendszerint a penicillin. Streptococcus pyogenes által okozott tonsillopharyngitis eseteiben alternatív gyógyszer az azitromicin, amennyiben penicillin vagy béta-laktám antibiotikum nem alkalmazható (pl. penicillin-allergia esetén). Az azitromicin általában hatékony az oropharynxban lévő Streptococcusok ellen, de nem áll rendelkezésre olyan adat, ami bizonyítaná az azitromicin hatásosságát az akut rheumás láz megelőzésére. Ismert hatású segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetés: Az Azirowill 250 mg filmtabletta és az Azirowill 500 mg filmtabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincsenek arra utaló jelek, hogy az azitromicin befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban ezen tevékenységek végzésekor figyelembe kell venni, hogy mellékhatásként szédülés és konvulziók fordulhatnak elő. 4.9 Túladagolás Az ajánlottnál nagyobb adagok mellett jelentkező tünetek hasonlóak voltak az ajánlott adagok mellett kialakuló mellékhatásokhoz. A makrolid antibiotikumok túladagolásának jellemző tünetei a reverzíbilis hallásvesztés, erős hányinger, hányás és hasmenés. Túladagoláskor szükség esetén orvosi szén adása és általános tüneti kezelés, valamint a vitális funkciók támogatása javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek Elővigyázatosság szükséges, ha az azitromicint olyan betegnek adják, akit egyidejűleg a QT-szakasz megnyúlását eredményező gyógyszerrel kezelnek (lásd 4.4 pont). Antacidumok Amikor az egyidejűleg alkalmazott antacidumoknak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták, összességében nem észleltek változást a biohasznosulásban, bár az azitromicin plazmában mért csúcskoncentrációja kb. 25%-kal lecsökkent. Az egyidejűleg azitromicinnel és antacidumokkal kezelt betegek esetén a két készítmény nem adható együtt. Azitromicin-tartalmú retard granulátum belsőleges szuszpenzióhoz együttes adása egyszeri 20 ml alumínium-hidroxid- és magnézium-hidroxid-tartalmú-szuszpenzióval nem befolyásolja az azitromicin-felszívódás sebességét és mértékét. Az azitromicint az antacidum előtt legalább 1 órával vagy utána 2 órával kell bevenni. Cetirizin Egészséges önkénteseknél az azitromicin 5 napon keresztül történő adásakor dinamikus egyensúlyi állapotban 20 mg cetirizin adása nem okozott farmakokinetikai kölcsönhatást és a QT-szakasz jelentős változását. Didanozin (didezoxi-inozin) Naponta 1200 mg-os azitromicin és naponta 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása 6 HIV-pozitív személynél a placebóhoz képest nem befolyásolta a didanozin farmakokinetikáját. Digoxin és kolchicin (P-gp-szubsztrátok) Makrolid antibiotikumok - mint az azitromicin - együttes adása P-glikoprotein-szubsztráttal, mint pl. digoxinnal vagy kolchicinnel, a P-glikoprotein-szubsztrát emelkedett vérszintjét eredményezi. Ezért, amennyiben azitromicint és P-glikoprotein-szubsztrátot, mint pl. digoxint egyidejűleg kell adagolni, számolni kell azzal, hogy a P-glikoprotein-szubsztrát szérumkoncentrációja megnőhet. Az azitromicin-kezelés alatt és annak leállítása után is szükség van a klinikai monitorozásra, és lehetőség szerint a szérum digoxinszintjének követésére. Zidovudin 1000 mg azitromicin egyszeri, illetve 1200 mg vagy 600 mg azitromicin többszöri adagolása csekély hatással volt a zidovudin, illetve glükuronid-metabolitjának plazmabeli farmakokinetikájára vagy a vizelettel történő kiválasztására. Azonban az azitromicin alkalmazása a perifériás keringésben lévő mononuclearis sejtekben megnövelte a foszforilált zidovudin - a klinikailag aktív metabolit - koncentrációit. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem tisztázott, de a betegek számára hasznos lehet. Az azitromicin és a máj citokróm P450 enzimrendszere között nincs jelentős interakció. Az eritromicinnél és egyéb makrolidoknál észlelt farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások előfordulása nem valószínű. A máj citokróm P450 enzimrendszerének a citokróm-metabolit komplex miatti indukciója vagy inaktivációja nem fordult elő. Ergot származékok Az ergot származékok és az azitromicin kombinált alkalmazása elméletileg ergotizmust okozhat, ezért ezek egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek az azitromicin és a következő gyógyszerek közötti szignifikáns citokróm P450-mediált metabolizmus felderítésére. Atorvasztatin A naponta 10 mg atorvasztatin és 500 mg azitromicin együttes alkalmazása nem változtatta meg az atorvasztatin plazmakoncentrációit (egy HMG-CoA-reduktáz-gátlást vizsgáló teszt eredménye alapján). A forgalomba hozatalt követően rabdomiolízis előfordulásáról számoltak be azitromicint és sztatinokat együtt szedő betegeknél. Karbamazepin Egy, egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg a karbamazepin vagy aktív metabolitjának plazmaszintjére gyakorolt jelentős hatást azoknál a betegeknél, akik a készítményt azitromicinnel együtt kapták. Ciszaprid A ciszapridot a CYP3A4 enzim metabolizálja a májban. Mivel a makrolidok gátolják ezen enzim működését, ciszapriddal történő együttes alkalmazás növelheti a QT-szakasz megnyúlásának, kamrai arrhythmiáknak és torsades de pointes-nak az előfordulási gyakoriságát. Cimetidin Az azitromicin előtt 2 órával egyszeri dózisban adott cimetidinnek az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait elemző vizsgálatban nem észleltek változást az azitromicin farmakokinetikájában. Kumarin típusú orális antikoagulánsok Egy farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálat során az azitromicin nem változtatta meg az egészséges önkénteseknek adott egyszeri 15 mg-os warfarin antikoaguláns hatását. A forgalomba hozatalt követő időszakban érkeztek bejelentések arról, hogy az azitromicin és a kumarin típusú orális antikoagulánsok együttes adását követően fokozódik az antikoaguláns hatás. Bár nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést, mérlegelni kell a protrombinidő ellenőrzésének a gyakoriságát akkor, amikor kumarin típusú orális antikoagulánsokkal kezelt betegeknek adnak azitromicint. Ciklosporin Egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatokban, ahol 3 napon át 500 mg/nap per os azitromicint, majd egyszeri 10 mg/ttkg per os ciklosporint alkalmaztak, a ciklosporin Cmax- és AUC0-5-értékei jelentősen megnőttek. Éppen ezért fokozott óvatosságra van szükség, mielőtt a két gyógyszert együtt alkalmazzák. Amennyiben a két gyógyszer együttes alkalmazására szükség van, a ciklosporin vérszintjét monitorozni kell, a dózisát pedig ennek megfelelően módosítani. Efavirenz Az azitromicin egyszeri 600 mg-os dózisban és az efavirenz 7 napon keresztül napi 400 mg-os dózisban történő együttes adása nem vezetett klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz. Flukonazol Az azitromicin egyszeri 1200 mg-os dózisban való adása nem változtatta meg a flukonazol egyszeri 800 mg-os adagjának a farmakokinetikáját. Az azitromicin összexpozícióját és felezési idejét a flukonazol együttes adása nem változtatta meg, bár az azitromicin Cmax-értékének a klinikailag nem szignifikáns mértékű (18%) csökkenését észlelték. Indinavir Az azitromicin egyszeri 1200 mg adagban való adása nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást az öt napon át napi 800 mg-os dózisban adott indinavir farmakokinetikájára. Metilprednizolon Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az azitromicinnek nem volt jelentős hatása a metilprednizolon farmakokinetikájára. Midazolám Egészséges önkénteseknél a három napon át 500 mg/nap-os dózisban adott azitromicin nem változtatta meg klinikailag szignifikáns mértékben az egyszeri 15 mg-os dózisban adott midazolám farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. Nelfinavir 1200 mg azitromicin és nelfinavir dinamikus egyensúlyi állapotbeli (steady state) dózisának (naponta 3-szor 750 mg) együttes adása az azitromicin-koncentrációk emelkedését okozta. Klinikailag jelentős mellékhatást nem tapasztaltak, és a dózist sem kellett módosítani. Rifabutin Az azitromicin és a rifabutin egyidejű alkalmazása egyik gyógyszer szérumkoncentrációját sem befolyásolta. Egyidejűleg azitromicinnel és rifabutinnal kezelt betegeknél neutropeniát figyeltek meg. Bár a neutropeniát a rifabutin alkalmazásával hozták összefüggésbe, az azitromicinnel való kombináció esetén nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést (lásd 4.8 pont). Szildenafil Egészséges férfi önkénteseknél nem volt arra utaló jel, hogy a (3 napon keresztül napi 500 mg-os dózisban adott) azitromicin hatást gyakorolna a szildenafil vagy a fő keringő szildenafil-metabolit AUC- és Cmax-értékeire. Terfenadin A farmakokinetikai vizsgálatokban nem jelentettek az azitromicin és a terfenadin közti kölcsönhatásokat. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, azonban nem volt specifikus bizonyíték arra, hogy az interakció valóban bekövetkezett-e. Teofillin Egészséges önkénteseknél egyidejűleg alkalmazott azitromicin és teofillin között nem mutattak ki klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót. Triazolám 14 egészséges önkéntesnél az 1. napon 500 mg azitromicin, majd a 2. napon 250 mg azitromicin 0,125 mg triazolámmal való együttes adása a triazolám egyik farmakokinetikai változó paraméterére sem gyakorolt jelentős hatást, összehasonlítva a triazolám és placebo kombinált alkalmazásával. Trimetoprim/szulfametoxazol A trimetoprim/szulfametoxazol 7 napon át, 160 mg/800 mg-os dózisban történő adása esetén a 7. napon 1200 mg-os dózisban adott azitromicin nem gyakorolt szignifikáns hatást a trimetoprim vagy a szulfametoxazol csúcskoncentrációjára, az összexpozíciójára vagy a vizelettel történő exkréciójára. Az azitromicin szérumkoncentrációi hasonlóak voltak a más vizsgálatok során mértekhez. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és az alább meghatározott gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyógyszer forgalomba hozatalát követően tapasztalt mellékhatások dőlt betűvel kerülnek kiemelésre. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. Az azitromicinnel kapcsolatban esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján az alábbiak. MEDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita-fertőzések candidiasis, hüvelyi fertőzés, pneumonia, gombás fertőzés, bakteriális fertőzés, pharyngitis, gastroenteritis, légzési rendellenesség, rhinitis, szájüregi candidiasis pseudo-membranosus colitis (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia, neutropenia, eosinophilia thrombocyto-penia, haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek angiooedema, túlérzékenység anafilaxiás reakció (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Pszichiátriai kórképek idegesség, álmatlanság izgatottság agresszivitás, szorongás, delírium, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés, somnolentia, dysgeusia, paraesthesia syncope, konvulzió, hypaesthesia, pszicho-motoros hiperaktivitás, anosmia, ageusia, parosmia, myasthenia gravis (lásd 4.4 pont) Szem-betegségek és szemészeti tünetek látásromlás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei fülbetegségek, vertigo halláskároso-dás, beleértve a süketséget és/vagy tinnitust Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia (lásd 4.4 pont), beleértve a kamrai tachycardiát is, QT szakasz megnyúlása az EKG n (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek hőhullám hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, epistaxis Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek hasmenés hányás, hasi fájdalom, hányinger székrekedés, flatulencia, dyspepsia, gastritis, dysphagia, hasi feszülés, szájszárazság, eructatio, szájüregi fekély, fokozott nyálelválasztás pancreatitis, a nyelv elszíneződése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek kóros májfunkció, cholestaticus icterus máj-elégtelenség (amely ritkán halálos kimenetelű is lehet) (lásd 4.4 pont), fulmináns hepatitis, májnekrózis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus, urticaria, dermatitis, száraz bőr, hyperhydrosis fény-érzékenységi reakció Akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, erythema multiforme, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS-szindróma) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei osteoarthritis, myalgia, hátfájdalom, nyaki fájdalom arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek dysuria, vesefájdalom akut vese-elégtelenség, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek metrorrhagia, a here rendellenessége Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedema, asthenia, rossz közérzet, fáradtság, arcoedema, mellkasi fájdalom, pyrexia, fájdalom, perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei csökkent lymphocyta-szám, emelkedett, eosinophilszám, a vér hidrogén-karbonát-szintjének csökkenése, megnövekedett bazophilszám, megnövekedett monocitaszám, megnövekedett neutrophilszám emelkedett glutamát-oxálacetát-aminotranszferáz-szint (GOT), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT), emelkedett bilirubinszint, emelkedett karbamidszint, emelkedett kreatininszint, kóros káliumszint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint, emelkedett kloridszint, emelkedett glükózszint, magas thrombocytaszám, csökkent hematokrit, emelkedett hidrogén-karbonát-szint, kóros nátriumszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények műtét utáni komplikációk A Mycobacterium Avium komplex-profilaxissal vagy -kezeléssel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a következő táblázatban kerülnek felsorolásra. Ezek a mellékhatások természetüket és gyakoriságukat tekintve eltérnek azoktól, amelyekről az azonnali hatóanyagleadású vagy retard gyógyszerformával kapcsolatosan jelentettek: Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia hypaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek látásromlás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei süketség halláskárosodás, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, flatulencia, hasi diszkomfort-érzés, laza széklet Máj- és epebetegségek illetve tünetek hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus Stevens-Johnson-szindróma, fényérzékenységi reakció A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság asthenia, rossz közérzet Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, makrolidok ATC kód: J01FA10 Hatásmechanizmus Az azitromicin a makrolid antibiotikumok egyik alcsoportjába, az azalidok közé tartozik. A molekulát úgy hozták létre, hogy egy nitrogénatomot vittek az eritromicin "A" lakton-gyűrűjébe. Az azitromicin kémiai neve: 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a homo-eritromicin A. Molekulatömege: 749,0. Az azitromicin hatásmechanizmusa a baktériumok fehérjeszintézisének gátlásán alapszik. Az azitromicin a riboszómák 50S alegységéhez kötődik, és meggátolja a peptidláncok transzlokációját. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggések Az azitromicin esetében a legfontosabb, az azitromicin hatásosságával legjobban összefüggő PK/PD paraméter az AUC/MIC. A rezisztencia mechanizmusa Az azitromicinnel szembeni rezisztencia lehet velejáró vagy szerzett. Általánosságban a különböző baktériumtörzsek rezisztenciája három mechanizmussal hozható kapcsolatba: a célenzim megváltozása, az antibiotikum sejtbe történő felvételének megváltozása (a permeabilitás megváltozása és effluxmechanizmus) és az antibiotikum szerkezetét módosító enzimek termelése. Teljes keresztrezisztencia van az eritromicin, az azitromicin, egyéb makrolidok és linkózamidok között a következő kórokozókra nézve: Streptococcus pneumoniae, "A" csoportú béta-haemolizáló Streptococcusok, Enterococcus faecalis és a Staphylococcus aureus, beleértve a meticillin-rezisztens S. aureust (MRSA) is. Határértékek EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) klinikai MIC-határértékek (2009-es, 1.4 verzió): Patogén Fajok-kapcsolódó határértékek (É?/R>) 1 Érzékeny (mg/l) Rezisztens (mg/l) Staphylococcus spp. ?1 >2 Streptococcus spp. (A,B,C,G csoport) ?0,25 >0,5 Streptococcus pneumoniae ?0,25 >0,5 Haemophilus influenzae2 ?0,12 >4 Moraxella catarrhalis ?0,5 >0,5 Neisseria gonorrhoeae ?0,25 >0,5 1 Az eritromicint alkalmazták a felsorolt baktériumok egyéb makrolidokkal (azitromicin, klaritromicin és roxitromicin) szembeni érzékenységének meghatározására. A makrolidokat intravénásan alkalmazták az élő Legionella pneumophila-val szemben (eritromicin-MIC ?1 mg/l a vad-típusú izolátumra). Makrolidokat alkalmaztak a Campylobacter jejuni által okozott fertőzés kezelésére (eritromicin-MIC ?4 mg/l a vad-típusú izolátumra). Azitromicint alkalmaztak a S. typhi (MIC ?16 mg/l a vad-típusú izolátumra) és Shigella-fajok által okozott fertőzés kezelésére. 2 H. influenzae esetén a makrolidok MIC-értéke és a klinikai kimenetel között nem szignifikáns az összefüggés. Éppen ezért, a vad típusú H. influenzae esetében a makrolidok és a rokon antibiotikumok határértékei átmenetiként lettek kategorizálva. Érzékenység Az egyes fajokra vonatkozó szerzett rezisztencia gyakorisága földrajzilag és időben egyaránt változhat. A rezisztenciára vonatkozóan helyi adatok ismerete kívánatos, különösen a súlyos fertőzések kezelése esetén. A jelen tájékoztatás csak hozzávetőleges útmutatást nyújt arról, hogy a mikroorganizmusok érzékenyek-e az azitromicinre. Az azitromicin antibakteriális spektruma Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) Streptococcus pneumoniae (penicillin-érzékeny) Streptococcus pyogenes Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp. Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae Fajok, amelyek esetében a szerzett rezisztencia problémát okozhat Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Streptococcus pneumoniae Penicillinre mérsékelten érzékeny törzsek Penicillin-rezisztens törzsek Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus - MRSA* Staphylococcus epidermidis - MRSE* Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis csoport *A meticillin-rezisztens Staphylococcus-törzseknél nagyon gyakori a szerzett rezisztencia a makrolidokra de azért szerepelnek a táblázatban, mert ritkán mégis érzékenyek lehetnek az azitromicinre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazás után az azitromicin biohasznosulása megközelítőleg 37%. A plazma-csúcskoncentrációt a bevételt követő 2-3 óra elteltével éri el. Az egyszeri, 500 mg-os per os dózis alkalmazását követően megfigyelt átlagos csúcskoncentráció (Cmax) kb. 0,4 mikrogramm/ml. Eloszlás A per os adott azitromicin a test nagy részében eloszlik. A farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a szövetekben az azitromicin szintje jelentősen nagyobb, mint a plazmában (a plazmában mért koncentráció mintegy ötvenszerese), mely azt jelzi, hogy az azitromicin erősebben kötődik a szövetekhez. A szérumproteinekhez való kötődése a plazmakoncentrációtól függően változik: az azitromicin 12%-a kötődik fehérjékhez 0,5 mikrogramm/ml-es, és 52%-a 0,05 mikrogramm/ml-es plazmakoncentráció esetén. Egyensúlyi állapotban a számított átlagos megoszlási térfogat (Vdss) 31,1 l/ttkg. Biotranszformáció és elimináció A plazmában mért terminális eliminációs felezési idő követi a szöveti kiürülés 2-4 napos felezési idejét. Az intravénásan alkalmazott azitromicin adagjának mintegy 12%-a három nap alatt változatlanul választódik ki a vizelettel. Az azitromicin változatlan formában különösen nagy koncentrációban található az emberi epében. Ugyancsak az epében 10 metabolitot mutattak ki, melyek N- és O-demetilációval, a dezoxiamin és az aglikon gyűrűk hidroxilációjával és a kladinóz-konjugátumok lehasításával képződnek. A folyadékkromatográfiás vizsgálatok és a mikrobiológiai analízis eredményeinek az összehasonlítása azt mutatja, hogy az azitromicin metabolitjainak nincs mikrobiológiai aktivitása. Állatkísérletekben az azitromicin magas koncentrációját észlelték a fagocita sejtekben. Megállapították azt is, hogy az aktív fagocitózis idején az azitromicin nagyobb koncentrációban szabadul fel, mint az inaktív fagociták esetében. Következésképpen az állatkísérletekben a gyulladásos helyeken az azitromicin-koncentráció mért értéke magas volt. Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportoknál Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (glomeruláris filtrációs ráta: >40 ml/perc) szenvedő egyéneknél az azitromicin egyetlen 1 g-os orális adagját követően a Cmax átlagos értéke 5,1%-kal, az AUC0-120 átlagos értéke 4,2%-kal növekedett a normális vesefunkciójúakhoz (GFR>90 ml/perc) képest. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax, illetve AUC0-120 átlagos értéke 61%-kal, illetve 35%-kal növekedett a normál értékhez képest. Májkárosodás Nincs bizonyíték arra, hogy enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az azitromicin farmakokinetikája jelentős mértékben megváltozna a normális májműködéshez képest. Úgy tűnik, ezeknél a betegeknél a vizeletből visszanyert azitromicin mennyisége megnő, valószínűleg a csökkent hepaticus clearance kompenzálásaként. Idősek Idős férfiaknál az azitromicin farmakokinetikája hasonló volt, mint fiatal felnőtteknél. Idős nőknél azonban magasabb csúcskoncentrációkat (30-50%-kal magasabb) figyeltek meg, de jelentős akkumuláció nem fordult elő. 5 napos kezelést követően idős önkénteseknél (>65 év) magasabb (29%) AUC-értékeket mértek, mint a fiatalabb önkénteseknél (< 45 év). Ezen különbségek azonban nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak, így az adagolás módosítása nem javasolt. Csecsemők, kisdedek, gyermekek és serdülők Farmakokinetikai vizsgálatokat 4 hónapos és 15 éves életkor közötti, azitromicin kapszulával, granulátummal vagy szuszpenzióval kezelt gyermekeknél és serdülőknél végeztek. Az első napon 10 mg/ttkg-os, majd a 2-5. napon 5 mg/ttkg-os adag mellett a Cmax értéke valamivel alacsonyabbnak bizonyult a felnőtteknél mértnél: 224 mikrogramm/l-nek a 7 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekeknél a kezelés harmadik napja után, és 383 mikrogramm/l-nek a 6 15 éves gyermekeknél és serdülőknél. Az idősebb gyermekeknél mért 36 órás felezési idő a felnőtteknél várt tartományba esett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a klinikai terápiás adagoknál 40-szer nagyobb adagok alkalmazása mellett az azitromicin átmeneti foszfolipidózist okozott, de a meghatározásoknak megfelelő toxikológiai következményt ezzel kapcsolatban nem tapasztaltak. A javallatok szerint adagolt azitromicin-kezelés mellett toxikus reakciókat nem észleltek. Karcinogenitási potenciál Nem végeztek hosszútávú állatkísérleteket a karcinogenitási potenciál meghatározására, mivel a gyógyszer csak rövid távú kezelésre javallt, és karcinogén aktivitásra utaló jeleket nem tapasztaltak. Mutagenitási potenciál In vivo és in vitro vizsgálati modellekben nem igazoltak genetikai és kromoszómamutációkra való hajlamot. Reprodukciós toxicitás Az azitromicin embriotoxikus hatásait vizsgáló állatkísérletekben patkányokon és egereken nem észleltek teratogén hatást. Patkányoknál az azitromicin 100 és 200 mg/ttkg/nap-os adagban a magzati osszifikáció és az anyai súlynövekedés enyhe késleltetését eredményezte. Peri- és posztnatális patkányokkal végzett vizsgálatokban 50 mg/ttkg/nap, és ennél nagyobb mennyiségű azitromicinnal történő kezelést az osszifikáció enyhe késleltetését figyelték meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Azirowill 250 mg filmtabletta 3 vagy 6 db filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Azirowill 500 mg filmtabletta 2, 3, 6 vagy 12 db filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Goodwill Pharma Kft. 6724 Szeged Cserzy Mihály u. 32. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Azirowill 250 mg filmtabletta OGYI-T-23660/01 3× PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23660/02 6× PVC//Al buborékcsomagolásban Azirowill 500 mg filmtabletta OGYI-T-23660/03 2× PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23660/04 3× PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23660/05 6× PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23660/06 12× PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. november 7. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az azitromicin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Reprodukciós toxicitást vizsgáló állatkísérletekben kimutatták, hogy az azitromicin átjut a placentán, de nem figyeltek meg teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). Az azitromicin terhesség alatti alkalmazásának biztonságossága még nem bizonyított, ezért az azitromicint csak akkor szabad alkalmazni terhességben, ha a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Szoptatás Beszámoltak arról, hogy az azitromicin kiválasztódik az anyatejbe. Nem áll rendelkezésre azonban elegendő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adat az azitromicin anyatejbe történő kiválasztódásának farmakokinetikájáról szoptató nőknél. A kezelés ideje alatt ezért a szoptatás nem ajánlott. Termékenység Termékenységre vonatkozó, patkányokkal végzett vizsgálatokban az azitromicin adagolását követően csökkent vemhességi rátát állapítottak meg. Ennek az eredménynek az emberekre vonatkozó relevanciája ismeretlen. | 
