Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kék színű, hosszúkás filmtabletta, egyik oldalán "H", a másik oldalán "E44" mélynyomású jelzéssel ellátva. Mérete: 19,2 mm × 8,6 mm x 6.9 mm 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMensana Pharma Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak, illetve 136 mg tenofovirnak felel meg) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 171 mg laktóz monohidrát tablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz hidegen duzzadó kukoricakeményítő Filmbevonat: Opadry II Blue 32K505035 (összetevői: triacetin, hipromellóz, laktóz monohidrát, titán-dioxid (E171), indigókármin alumínium lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A HIV-1 fertőzés kezelése: A Tabinera HIV-1 fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont). A Tabinera olyan HIV-1 fertőzött serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI rezisztencia vagy toxicitás kizárja az első vonalba tartozó hatóanyagok alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Preexpozíciós profilaxis (PrEP): A Tabinera biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxisra javallott a nemi úton szerzett HIV-1 fertőzés kockázatának csökkentése céljából nagy kockázatú felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Tabinera-kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás HIV kezelése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testsúlyú serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta. HIV megelőzése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testsúlyú serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta. Arra az esetre, ha a Tabinera egyik összetevőjének elhagyása vagy az összetevő adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1 fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük, kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását. Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad a Tabinera egy adagja, a Tabinera-t a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el a Tabinera adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást. Ha a Tabinera bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha a Tabinera bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges egy második adagot bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek: Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő felnőttek: A Tabinera-t olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) <80 ml/perc, csak akkor szabad alkalmazni, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat. 1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél A HIV-1 fertőzés kezelése Pre-expozíciós profilaxis Enyhe vesekárosodás (CrCl 50-80 ml/perc) Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok a napi egyszeri adagolását támasztják alá (lásd 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok a napi egyszeri adagolást támasztják alá olyan, nem HIV-1 fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl 60-80 ml/perc. Az alkalmazás nem javasolt olyan, nem HIV-1 fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl < 60 ml/perc, mivel ezen hatóanyagok alkalmazását ennél a populációnál nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont). Középsúlyos vesekárosodás (CrCl 30-49 ml/perc) A 48 óránkénti alkalmazás javasolt egy olyan modell alapján, amelyben a nem HIV fertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő egyéneknél alkalmazott egydózisos emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát farmakokinetikai adatait vizsgálták. (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt. Súlyos vesekárosodás (CrCl <30 ml/perc) és hemodializált betegek Az alkalmazás nem javasolt, mivel a kombinált tablettával a megfelelő dóziscsökkentés nem érhető el. Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek: Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt az alkalmazás (lásd 4.4 pont). Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Tabinera-t lehetőleg étkezés közben kell bevenni. A filmtabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem ismert státuszú vagy pozitív HIV-1 státuszú személyek preexpozíciós profilaxisa. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések HIV-transzmisszió Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírusszuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. A HIV fertőzött személyek általi átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont). A HIV-1 fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció nem mindig hatékony a HIV-1 vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval történő kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás. A Tabinera kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1 fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ide értve a HIV-1 fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1 státusz ismerete, más, nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata). Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1 fertőzés esetén: A Tabinera kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIV-negatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként Tabinera -t szednek. A Tabinera nem alkalmazható önmagában a HIV-1 fertőzés teljes terápiájaként, és azoknál a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél akik csak emtricitabin és tenofovir kombinációt szedtek, HIV-1-rezisztencia-mutációk jelentek meg. Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (<1 hónap) HIV-1 expozíció gyanúja merül fel, a Tabinera alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1 státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik a Tabinera alkalmazását. Az adherencia fontossága: A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében az emtricitabin és tenofovir kombináció hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket tanáccsal kell ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be a Tabinera javasolt adagolását. Hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek Azoknál az egyidejűleg HIV-1 és krónikus hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegeknél, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozott a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások kockázata. A HIV-vel valamint vagy hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) egyidejűleg fertőzött betegek HIV fertőzésének kezelésekor a kezelőorvosnak a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelvek szerint kell eljárnia. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin és tenofovir kombináció biztonságosságát és hatásosságát HBV vagy HCV fertőzött betegeknél nem vizsgálták. Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább. A tenofovir-dizoproxil egyik javallata a HBV kezelése, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de az emtricitabin és tenofovir kombináció biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A Tabinera-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát a Tabinera-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan monitorozni kell klinikai és laboratóriumi utánkövetéssel. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet. Májbetegség Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták jelentős májkárosodásban szenvedő betegeknél. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). A HIV-1 fertőzött és már korábban fennálló májkárosodásban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. A vesére és a csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél A vesére gyakorolt hatások Az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén. A tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). A veseműködés monitorozása A HIV-1 fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott Tabinera-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása. A vesebetegségek szempontjából nem kockázati csoportba tartozó személyeknél a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása 2-4 hét kezelés után, 3 hónap kezelés után, majd 3-6 havonta javasolt. Vesebetegségek szempontjából kockázati csoportba tartozó személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges. Lásd még a Más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás című részt alább. Renalis kezelés HIV-1 fertőzött betegeknél Ha az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval kezelt beteg szérum foszfátszintje <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance <50 ml/percre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke <50 ml/percre, vagy a szérum foszfátszintje <1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, megfontolandó az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinácóval történő kezelés megszakítása. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval történő kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance <80 ml/perc). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV-1 fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 30 és 49 ml/perc között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/perc között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxil-fumarátot kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <60 ml/perc, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan monitorozni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt elnyújtott dózisintervallumban kapják. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Renalis kezelés preexpozíciós profilaxis esetén: Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt nem vizsgálták nem HIV-1 fertőzött, <60 ml/perc kreatinin-clearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt kapó személy szérum foszfátszintje <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance 60 ml/percnél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance <60 ml/percre, vagy a szérum foszfátszintje <1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazásának megszakítása megfontolandó. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Csontra gyakorolt hatások: A csontrendellenességek (amelyek ritkán csonttöréshez vezetnek) a vese proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni. HIV-1 fertőzés kezelése: Egy 144 hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél végeztek, a tenofovir-dizoproxilt sztavudinnal hasonlították össze, ahol mindkét készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták. Mindkét kezelési csoportban a csípő és a gerinc csontsűrűségének (bone mineral density - BMD) kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc csontsűrűségének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban. A csípő csontsűrűségének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb mértékű volt. A 144 hét során azonban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag releváns csontrendellenességeket. Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűsség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Azoknál az osteoporosisban szenvedő betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelési sémák alkalmazása. Preexpozíciós profilaxis: Nem HIV-1 fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre - 0,4% és - 1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter vizsgálatával a naponta emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációs profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekeknél és serdülőknél A tenofovir-dizoproxil hosszú távú csont- és vesetoxicitási hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1 fertőzés kezelése során gyermekeknél és serdülőknél. Nincsenek adatok az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú vesére és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir- dizoproxil leállítását követően, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil leállítását követően a nephrotoxicitás reverzibilis. A HIV-1 fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítő kezelés megfontolásához multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt. A Tabinera preexpozicíós profilaxis javallata esetén minden viziten újra kell értékelni az egyes személyeknél a HIV-1 fertőzés magas kockázatának fennállását. A HIV-1 fertőzés kockázatát az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazásából származó, a vesére és a csontokra gyakorolt hatások figyelembe vételével kell mérlegelni. Vesére gyakorolt hatások A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1 fertőzött, gyermekgyógyászati (2 - < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Renalis monitorozás A felnőtt betegeknél leírtakhoz hasonlóan (ld. fent), a HIV-1 kezelésére, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil elkezdése előtt és a kezelés során egyaránt ellenőrizni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint). Renalis kezelés Ha emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs készítménnyel kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt állapítanak meg, nefrológussal kell konzultálni a kezelés megszakításáról. Az emtricitabin/tenofovir-disoproxil kombinációs kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a "Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazás" c. részt alább). Vesekárosodás Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- kombinációs kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs kezelés során vesekárosodás lép fel. Csontokra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil-fumarát a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változásoknak a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg nem ismertek (lásd 5.1 pont). Amennyiben a gyermekeknél és serdülőknél csontrendellenességeket észlelnek, vagy azok gyanúja merül fel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van rá, hogy ez a kezelés hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ez összefüggésben lenne bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek monitorozását illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Opportunista fertőzések HIV-1 fertőzött és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval történő kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az osteonecrosis etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazás Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció és a nephrotoxicus hatóanyagok egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1 fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően monitorozni kell, amennyiben az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt NSAID-dal együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarátot ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1 fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1 fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil-fumarát farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Ledipaszvir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV kezeléssel alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akik ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy megerősített hatású HIV proteáz-inhibitort kapnak, monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat. Tenofovir-dizoproxil-fumarát és a didanozin együttes alkalmazása Az együttes alkalmazás nem ajánlott, mivel az a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os növekedéséhez vezet, ami fokozhatja a didanozinnal összefüggő mellékhatások kockázatát (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszerrel kezelt személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a személyt monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Mivel ez a kombináció emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációja mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták. Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek komponensként emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Didanozin: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat). Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a vesén keresztül ürül a szervezetből, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Egyéb interakciók Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix kombináció vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést "^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot "-" jelzi; a napi kétszeri adagot "b.i.d." és a napi egyszeri adagot "q.d." jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. 2. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix kombinációja vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) FERTŐZÉS-ELLENES GYÓGYSZEREK Antiretrovirális készítmények Proteáz-inhibitorok Atazanavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ˇ 25% (ˇ 42 - ˇ 3) Cmax: ˇ 28% (ˇ 50 - ^ 5) Cmin: ˇ 26% (ˇ 46 - ^ 10) Tenofovir: AUC: ^ 37% Cmax: ^ 34% Cmin: ^ 29% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Atazanavir/ritonavir/ emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Darunavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir: AUC: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 22% Cmin: ^ 37% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Darunavir/ritonavir/ emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Lopinavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 32% (^ 25 - ^ 38) Cmax: - Cmin: ^ 51% (^ 37 - ^ 66) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Lopinavir/ritonavir/ emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. NRTI-k Didanozin/tenofovir-dizoproxil Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os emelkedéséhez vezet, mely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1 fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Didanozin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Lamivudin/tenofovir-dizoproxil Lamivudin: AUC: ˇ 3% (ˇ 8% - ^ 15) Cmax: ˇ 24% (ˇ 44 - ˇ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ˇ 4% (ˇ 15 - ^ 8) Cmax: ^ 102% (ˇ 96 - ^ 108) Cmin: NC Lamivudin és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Efavirenz/tenofovir-dizoproxil Efavirenz: AUC: ˇ 4% (ˇ 7 - ˇ 1) Cmax: ˇ 4% (ˇ 9 - ^ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ˇ 1% (ˇ 8 - ^ 6) Cmax: ^ 7% (ˇ 6 - ^ 22) Cmin: NC Az efavirenz dózisának módosítása nem szükséges. Hepatitis B vírus (HBV) elleni antivirális gyógyszerek Adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil Adefovir-dipivoxil: AUC: ˇ 11% (ˇ 14 - ˇ 7) Cmax: ˇ 7% (ˇ 13 - ˇ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ˇ 2% (ˇ 5 - ^ 0) Cmax: ˇ 1% (ˇ 7 - ^ 6) Cmin: NC Adefovir-dipivoxil és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Hepatitis C vírus (HCV) elleni antivirális szerek Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: ^ 96% (^ 74 - ^ 121) Cmax: ^ 68% (^ 54 - ^ 84) Cmin: ^ 118% (^ 91 - ^ 150) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% (^ 34 - ^ 49) Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 63% (^ 45 - ^ 84) Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 45% (^ 27 - ^ 64) Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 47% (^ 37 - ^ 58) Cmin: ^ 47% (^ 38 - ^ 57) A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: ˇ 27% (ˇ 35 - ˇ 18) Cmax: ˇ 37% (ˇ 48 - ˇ 25) GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 48% (^ 34 - ^ 63) Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 50% (^ 42 - ^ 59) Cmax: ^ 64% (^ 54 - ^ 74) Cmin: ^ 59% (^ 49 - ^ 70) A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha más kezelési alternatíva nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: ˇ 34% (ˇ 41 - ˇ 25) Cmax: ˇ 34% (ˇ 41 - ^ 25) Cmin: ˇ 34% (ˇ 43 - ^ 24) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 98% (^ 77 - ^ 123) Cmax: ^ 79% (^ 56 - ^ 104) Cmin: ^ 163% (^ 137 - ^ 197) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% (^ 31 - ^ 50) Cmax: - Cmin: ^ 91% (^ 74 - ^ 110) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 AUC: - Cmax: - Cmin: - Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Dolutegravir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 65% (^ 59 - ^ 71) Cmax: ^ 61% (^ 51 - ^ 72) Cmin: ^ 115% (^ 105 - ^ 126) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% (^ 37 - ^ 49) Velpataszvir: AUC: ^ 142% (^ 123 - ^ 164) Cmax: ^ 55% (^ 41 - ^ 71) Cmin: ^ 301% (^ 257 - ^ 350) Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 39% (^ 20 - ^ 61) Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 29% (^ 15 - ^ 44) Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 55% (^ 43 - ^ 68) Cmin: ^ 39% (^ 31 - ^ 48) A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: ˇ 28% (ˇ 34 - ˇ 20) Cmax: ˇ 38% (ˇ 46 - ˇ 29) GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 24% (ˇ 35 - ˇ 11) Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 39% (^ 33 - ^ 44) Cmax: ^ 55% (^ 45 - ^ 66) Cmin: ^ 52% (^ 45 - ^ 59) A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: ˇ 29% (ˇ 36 - ˇ 22) Cmax: ˇ 41% (ˇ 51 - ˇ 29) GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% (ˇ 41 - ˇ 17) Cmin: ^ 63% (^ 43 - ^ 85) Lopinavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 42% (^ 27 - ^ 57) Cmin: - A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Raltegravir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 21% (ˇ 58 - ^ 48) Emtricitabine: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% (^ 34 - ^ 45) Cmax: ^ 46% (^ 39 - ^ 54) Cmin: ^ 70% (^ 61 - ^ 79) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ^ 38% (^ 14 - ^ 67) GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: ˇ 53% (ˇ 61 - ˇ 43) Cmax: ˇ 47% (ˇ 57 - ˇ 36) Cmin: ˇ 57% (ˇ 64 - ˇ 48) Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 81% (^ 68 - ^ 94) Cmax: ^ 77% (^ 53 - ^ 104) Cmin: ^ 121% (^ 100 - ^ 143) A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir plazmakoncentrációját. A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása nem ajánlott. Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% (^ 34 - ^ 46) Cmax: ^ 44% (^ 33 - ^ 55) Cmin: ^ 84% (^ 76 - ^ 92) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/ velpataszvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg +100 mg q.d.)3 +darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100mg q.d.) +emtricitabin/tenofovir -dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% Cmin: nem áll rendelkezésre GS-3310072: AUC: - Cmax:- Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Voxilaprevir: AUC: ^ 143% Cmax:^ 72% Cmin: ^ 300% Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 34% Ritonavir: AUC: ^ 45% Cmax: ^ 60% Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC:^ 39% Cmax: ^ 48% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir- plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 19% (ˇ 40 - ^ 10) GS-3310072: AUC: - Cmax: ˇ 23% (ˇ 30 - ^ 16) Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 25% (^ 8 - ^ 45) Cmin: - Nem szükséges a dózis módosítása. Ribavirin/tenofovir-dizoproxil Ribavirin: AUC: ^ 26% (^ 20 - ^ 32) Cmax: ˇ 5% (ˇ 11 - ^ 1) Cmin: NC A ribavirin dózisának módosítása nem szükséges. Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek Famciklovir/emtricitabin Famciklovir: AUC: ˇ 9% (ˇ 16 - ˇ 1) Cmax: ˇ 7% (ˇ 22 - ^ 11) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ˇ 7% (ˇ 13 - ˇ 1) Cmax: ˇ 11% (ˇ 20 - ^ 1) Cmin: NC A famciklovir dózisának módosítása nem szükséges. Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin/tenofovir-dizoproxil Tenofovir: AUC: ˇ 12% (ˇ 16 - ˇ 8) Cmax: ˇ 16% (ˇ 22 - ˇ 10) Cmin: ˇ 15% (ˇ 12 - ˇ 9) Dózismódosítás nem szükséges. ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Norgesztimát/etinil-ösztradiol/ tenofovir-dizoproxil Norgesztimát: AUC: ˇ 4% (ˇ 32 - ^ 34) Cmax: ˇ 5% (ˇ 27 - ^ 24) Cmin: NC Etinil-ösztradiol: AUC: ˇ 4% (ˇ 9 - ^ 0) Cmax: ˇ 6% (ˇ 13 - ^ 0) Cmin: ˇ 2% (ˇ 9 - ^ 6) A norgesztimát/etinil-ösztradiol dózisának módosítása nem szükséges. IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK Takrolimusz/tenofovir-dizoproxil/emtricitabin Takrolimusz: AUC: ^ 4% (ˇ 3 - ^ 11) Cmax: ^ 3% (ˇ 3 - ^ 9) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ˇ 5% (ˇ 9 - ˇ 1) Cmax: ˇ 11% (ˇ 17 - ˇ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ^ 6% (ˇ 1 - ^ 13) Cmax: ^13% (^ 1 - ^ 27) Cmin: NC A takrolimusz dózisának módosítása nem szükséges. KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK Metadon/tenofovir-dizoproxil Metadon: AUC: ^ 5% (ˇ 2 - ^ 13) Cmax: ^ 5% (ˇ 3 - ^ 14) Cmin: NC A metadon dózisának módosítása nem szükséges. NC = nem került kiszámításra. 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott. 2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. 3A vizsgálatot további 100mgvoxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el . 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása HIV-1 fertőzés: Egy nyílt, felnőtteknél végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak. Preexpozíciós profilaxis: Két randomizált, placebo kontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1 fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabin/tenofovir kombinációt, nem észleltek az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az emtricitabin/tenofovir kombinációs csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően a HIV-1 fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak, és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100) vagy ritka (? 1/10 000-< 1/1000). 3. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció egyes komponenseivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján Gyakoriság Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: neutropenia Nem gyakori: anaemia2 Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia1 Gyakori: hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia Nem gyakori: hypokalaemia1 Ritka: tejsavas acidózis Pszichiátriai kórképek: Gyakori: insomnia, különös álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: fejfájás szédülés Gyakori: szédülés fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányinger hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipázszint, hányás, hasfájás, dyspepsia hasfájás, haspuffadás, flatulencia Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett szérum aszpartát-aminotranszferáz (ASAT [SGOT]) -szint és/vagy emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz (ALAT [SGPT]) -szint, hyperbilirubinaemia emelkedett transzamináz-szint Ritka: steatosis hepaticus, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütés Gyakori: hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció)2 Nem gyakori: angiooedema3 Ritka: angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: emelkedett kreatinkinázszint Nem gyakori: rhabdomyolysis1, izomgyengeség1 Ritka: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán csonttöréshez vezet)1,3, myopathia1 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) Ritka: veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut intersticiális nephritist)3, nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia Gyakori: fájdalom, asthenia 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő. 3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319). Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Vesekárosodás: Mivel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány HIV-1 fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás didanozinnal: Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mert a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekgyógyászati betegekkel végzett három vizsgálaton (n = 169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónap és 18 év közötti, HIV-fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális hatóanyagokkal kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása). A tenofovir-dizoproxil-fumaráthoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1 fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxil-fumarátot (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil- fumarát felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1 fertőzött serdülőknél (12 - < 18 év) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1 fertőzött gyermekek esetében (2-15 év) alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV-1 fertőzött, 7 éves medián életkorú (2-15 éves) gyermekgyógyászati beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 313 hét). A 89 beteg közül 8 beteg (9,0 %) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6 %) a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 abbahagyta a tenofovir.dizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak a becsült GFR-ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult. Egyéb speciális betegcsoport(ok) Vesekárosodásban szenvedő személyek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval kezelt felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A Tabinera alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek: Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatás profilja az egyidejű HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő HIV-betegeknél hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett ASAT- és ALAT-szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban. A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően: HBV-vel fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR03 Hatásmechanizmus Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B vírusra (HBV). Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitorai, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható. In vitro antivirális hatás Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes adásakor in vitro. Additív és szinergisztikus hatások jelentkeztek proteáz-inhibitorok, valamint HIV reverz transzkriptáz nukleozid és nem-nukleozid analóg inhibitorainak kombinációs | 
