Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, mindkét oldalán domború, lapos oldalú filmtabletta, az egyik oldalán HCQ, a másik oldalán pedig 200 jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSANOFI-AVENTIS Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg hidroxiklorokin-szulfátot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 35,25 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Kukoricakeményítő Magnézium-sztearát Povidon Bevonat: Opadry OY-L-28900: hipromellóz, makrogol 4000, titán-dioxid (E171), laktóz-monohidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek A Plaquenil tabletta a rheumatoid arthritis, a discoid és szisztémás lupus erythematosus, valamint a napfény által kiváltott vagy súlyosbított bőrgyógyászati betegségek kezelésére ajánlott. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopátiás arthritis (más terápiákkal kombinációban), discoid és szisztémás lupus erythematosus kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Plaquenil tabletta szájon át alkalmazandó. Minden dózist étkezés közben vagy egy pohár tejjel kell bevenni. A hidroxiklorokin hatása kumulatív, és több hétre van szükség kedvező hatásainak kifejtéséhez, míg enyhe mellékhatásai viszonylag hamar jelentkezhetnek. Reumás betegség esetén a kezelést le kell állítani, ha 6 hónap alatt sincs javulás. Fényérzékenységgel kapcsolatos betegségek esetén a kezelést csak a maximális fényexpozíció időszakában kell alkalmazni. Felnőttek (az időseket is beleértve) A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. Ez a dózis nem haladhatja meg a 6,5 mg/ttkg/nap mennyiséget (az ideális testtömeg, nem pedig az aktuális testtömeg alapján számítva), tehát 200 mg vagy 400 mg lehet naponta. A 400 mg-os tabletta nem alkalmazható 62 kg alatti ideális testtömegű felnőtteknél. Gyermekek és serdülők A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni, és ez nem haladhatja meg a 6,5 mg/ttkg/nap mennyiséget, ideális testtömeg alapján számítva. A 200 mg-os tabletta tehát nem alkalmazható 31 kg alatti ideális testtömegű gyermekeknél. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, * a 4-aminokinolin vegyületekkel szembeni ismert túlérzékenység, * előzetesen fennálló maculopathia, * 6 év alatti életkor (a 200 mg-os tabletták nem alkalmasak 35 kg alatti testtömeg esetén) vagy 31 kg alatti ideális testtömeg (lásd 4.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Retinopathia * Minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni a Plaquenil-kezelés megkezdése előtt. Ezt követően a szemészeti vizsgálatokat legalább 12 havonta meg kell ismételni. * A retinát károsító hatás nagymértékben dózisfüggő. A legfeljebb 6,5 mg/ttkg napi dózisok esetén a retinakárosodás kockázata kicsi. Az ajánlott dózis túllépése nagymértékben növeli a retinatoxicitás kockázatát. A vizsgálatnak ki kell terjednie a látásélesség és a színlátás vizsgálatára, gondosan végzett szemtükrözésre (ophthalmoscopia), szemfenéktükrözésre (funduscopia), valamint a centrális látótér vörös fényponttal végzett vizsgálatára. Az alábbi helyzetekben ezt a vizsgálatot gyakrabban és a beteghez igazítva kell elvégezni: * a napi dózis meghaladja a 6,5 mg-ot zsírmentes ttkg-onként. Az abszolút testtömeg alapján számított dózis az elhízott betegeknél túladagolást eredményezhet. * vesekárosodás, * 6/8 alatti látásélesség. * 65 év feletti életkor, * 200 g feletti kumulatív dózis. A Plaquenil adását azonnal le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél pigment rendellenesség, látótérkiesés vagy bármilyen más, akkomodációs nehézséggel nem magyarázható rendellenesség jelentkezik (lásd a 4.8 pontot is). A betegek megfigyelését folyamatosan fenn kell tartani, mivel a retinaelváltozások és látászavarok még a terápia leállítása után is progrediálhatnak (lásd a 4.8 pontot is). A hidroxiklorokin és ismerten retinakárosító hatású gyógyszerek, például a tamoxifen egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Hypoglykaemia Kimutatták, hogy a hidroxiklorokin súlyos hypoglykaemiát okoz, az eszméletvesztést is beleértve, ami életveszélyes lehet mind az antidiabetikumokkal kezelt, mind az antidiabetikumokkal nem kezelt betegeknél. A hidroxiklorokinnal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázatára és az ezzel járó klinikai jelekre és tünetekre. A hidroxiklorokin-kezelés során hypoglykaemiára utaló klinikai tüneteket mutató betegeknél ellenőrizni kell a vércukorszintet, és a kezelést szükség szerint felül kell vizsgálni. A QT-szakasz megnyúlása A hidroxiklorokin megnyújthatja a QTc-szakaszt azoknál a betegeknél, akiknél erre specifikus kockázati tényezők állnak fenn. A hidroxiklorokint körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél veleszületett vagy dokumentált, szerzett QT-szakasz-megnyúlás áll fenn és/vagy akiknél a QT-szakasz megnyúlásának ismert kockázati tényezői észlelhetők, mint például: * szívbetegség, pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus, * proarrhytmiás állapotok, pl. bradycardia (<50 ütés/perc), * a kórtörténetben szereplő kamrai ritmuszavar, * nem korrigált hypokalemia és/vagy hypomagnesaemia, * a QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont), mivel ez növelheti a kamrai ritmuszavarok kockázatát. A QT-szakasz megnyúlásának mértéke a gyógyszer koncentrációjának emelkedésével nőhet. Ezért az ajánlott dózist nem szabad túllépni (lásd a 4.5 és 4.8 pontot is). Ha a hidroxiklorokin-kezelés ideje alatt szívritmuszavar jelei mutatkoznak, a kezelést le kell állítani, és EKG-vizsgálatot kell végezni. Krónikus kardiotoxicitás Szívelégtelenséghez vezető, egyes esetekben halálos kimenetelű cardiomyopathia-eseteket jelentettek Plaquenil-lel kezelt betegeknél (lásd 4.8 és 4.9 pont). Ajánlott a cardiomyopathia jeleinek és tüneteinek klinikai monitorozása. Cardiomyopathia kialakulása esetén a Plaquenil-kezelést le kell állítani. Ingerületvezetési zavarok (Tawara-szár-blokk/atrioventricularis blokk), valamint biventricularis hypertrophia diagnózisa esetén mérlegelni kell a krónikus toxicitás lehetőségét (lásd 4.8 pont). Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), köztük eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP), Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek a hidroxiklorokin-kezelés során. A súlyos bőrtüneteket mutató betegeknek kórházi ellátásra lehet szüksége, mivel ezek az állapotok életveszélyesek és halálos kimenetelűek lehetnek. Súlyos bőrreakcióra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, a hidroxiklorokin-kezelést azonnal fel kell függeszteni és meg kell fontolni más, alternatív kezelés indítását. Egyéb óvintézkedések A Plaquenil-t körültekintően kell alkalmazni olyan gyógyszereket szedő betegeknél, amelyek szemészeti vagy bőrgyógyászati mellékhatásokat okozhatnak. Körültekintően kell eljárni az alábbi esetekben is: * máj- vagy vesebetegek, illetve az e szervekre ismerten hatást gyakorló gyógyszereket szedő betegek. A hidroxiklorokin plazmaszintjét meghatározó vizsgálatot kell végezni a súlyos vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, és a dózist ennek megfelelően kell módosítani. * súlyos emésztőszervi, idegrendszeri vagy vérképzőszervi zavarokban szenvedő betegek. Körültekintés javasolt azoknál a betegeknél is, akik érzékenyek a kininre, akiknek glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányuk van, akiknél porphyria cutanea tarda áll fenn, amelyet a hidroxiklorokin súlyosbíthat, valamint a pikkelysömörben szenvedő betegeknél, mivel úgy tűnik, hogy a pikkelysömör növeli a bőrreakciók kockázatát. A kisgyermekek különösen érzékenyek a 4-aminokinolinok toxikus hatásaira, ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Plaquenil-t gyermekektől elzárva tartsák. Egyéb monitorozás hosszan tartó kezelés esetén A hosszú távú kezelés alatt álló betegeknél időszakosan teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni, és eltérések jelentkezése esetén a hidroxiklorokin adását le kell állítani (lásd 4.8 pont). A hosszú távú kezelés alatt álló összes betegnél időszakosan meg kell vizsgálni a vázizmok működését és az ínreflexeket. Gyengeség jelentkezése esetén a hidroxiklorokin adását le kell állítani (lásd 4.8 pont). Lehetséges karcinogén kockázat Állatkísérletekből származó karcinogenitási adatok kizárólag egy fajra és a klorokin anyavegyületre vonatkozóan állnak rendelkezésre, a vizsgálat eredménye negatív volt (lásd 5.3 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő humán adat a daganatos betegségek fokozott kockázatának kizárására vonatkozóan a hosszú távú kezelés alatt álló betegeknél. Szuicid viselkedés és pszichiátriai betegségek A hidroxiklorokinnal kezelt betegeknél egyes esetekben szuicid viselkedésről és pszichiátriai betegségekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A pszichiátriai mellékhatások jellemzően a hidroxiklorokin-kezelés megkezdésétől számított egy hónapon belül jelentkeznek, és olyan betegeknél is jelentették, akiknél nem fordult elő korábban pszichiátriai betegség. A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a kezelés során pszichiátriai tüneteket tapasztalnak. Extrapiramidális zavarok A Plaquenil szedése mellett extrapiramidális zavarok jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). A Plaquenil laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szem akkomodációs képességének röviddel a kezelés megkezdése után jelentkező csökkenését jelentették, ami homályos látást okozhat, és ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetéssel és a gépek kezelésével kapcsolatban. Ha az állapot nem rendeződik magától, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása után megszűnik. 4.9 Túladagolás A 4-aminokinolinok túladagolása különösen csecsemőknél veszélyes, már 1-2 g halálosnak bizonyult. A túladagolás tünete lehet a fejfájás, a lázászavar, a keringés-összeomlás, a convulsiók, a hypokalaemia, a ritmuszavar és az ingerületvezetési zavarok, ezen belül a QT-szakasz megnyúlása, torsade de pointes, kamrai tachycardia és kamrafibrilláció, széles QRS-komplexum, bradyarrhythmia, nodalis ritmus, atrioventricularis blokk, ezt követően hirtelen és potenciálisan halálos kimenetelű légzés- és szívleállással. Azonnali orvosi ellátás szükséges, mivel ezek a hatások már röviddel a túladagolás után jelentkezhetnek. A gyomrot azonnal ki kell üríteni, akár hánytatással, akár gyomormosással. A túladagolt mennyiség legalább ötszörösének megfelelő dózisban adott aktív szén, a mosást követően és a túladagolt mennyiség lenyelését követő 30 percen belül szondán át a gyomorba juttatva, gátolhatja a további felszívódást. Túladagolás esetén mérlegelni kell a diazepám parenterális alkalmazását; ez kedvező hatásúnak bizonyult a klorokin kardiotoxicitásának visszafordításában. Szükség szerint légzéstámogatást és a sokk kezelését kell biztosítani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások A QT-szakaszt megnyújtó/potenciálisan szívritmuszavart indukáló gyógyszerek A hidroxiklorokin a kamrai ritmuszavar fokozott kockázata miatt körültekintően alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszereket kapnak, mint pl. IA. és III. osztályba sorolt antiarrhythmiás szerek, triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, néhány fertőzésellenes szer (antibakteriális gyógyszerek, mint pl. fluorokinolonok, pl. moxifloxacin, makrolidok, pl. azitromicin, antiretrovirális gyógyszerek, mint pl. szakvinavir, gombás fertőzés elleni gyógyszerek, mint pl. flukonazol, parazitaellenes gyógyszerek, mint pl. pentamidin) (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont). A halofantrin hidroxiklorokinnal együtt nem adható. Mivel a hidroxiklorokin fokozhatja a vércukorszint-csökkentő kezelés hatásait, szükség lehet az inzulin vagy más antidiabetikumok dózisának csökkentésére (lásd még 4.4 pont: "Hypoglykaemia", és 4.8 pont). A hidroxiklorokin és a görcsküszöböt ismerten csökkentő maláriaellenes szerek (pl. meflokin) egyidejű alkalmazása növelheti a convulsiók kockázatát (lásd 4.8 pont). Az antiepileptikumok aktivitása csökkenhet, ha ezeket hidroxiklorokinnal együtt alkalmazzák. Az oculotoxicus (lásd még 4.4 pont "Retinopathia") vagy haemotoxicus potenciálú gyógyszerek egyidejű alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont) additív hatásfokozódás lehetősége miatt. A hidroxiklorokin és az agalzidáz egyidejű alkalmazásakor fennáll az intracelluláris ?-galaktozidáz-aktivitás gátlásának elméleti kockázata. A klorokin számos ismert kölcsönhatása a hidroxiklorokin-szulfát esetén is kialakulhat, bár konkrét bejelentés nem ismert. Ezek közé az alábbiak tartoznak: a klorokin közvetlen gátló hatásának az aminoglikozid típusú antibiotikumok általi erősítése a neuromuszkuláris szinapszisban; a neosztigmin és a piridosztigmin hatásának antagonizmusa; az intradermális, humán diploid sejteken előállított veszettség elleni vakcinával végzett alapimmunizálásra kialakuló ellenanyagválasz csökkentése. Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatása a hidroxiklorokinra: Antacidok és kaolin Magnézium-tartalmú antacidokkal vagy kaolinnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a klorokin felszívódását. Extrapoláció alapján a hidroxiklorokint ezért legalább 2 órával az antacidok vagy a kaolin alkalmazása előtt vagy után kell alkalmazni. CYP-gátlók vagy -induktorok In vitro a hidroxiklorokin főként a CYP2C8, CYP3A4 és CYP2D6 enzimrendszereken keresztül metabolizálódik, egyetlen CYP enzim jelentősebb részvétele nélkül. A több CYP enzimet gátló cimetidin egyidejű alkalmazása a klorokin-expozíció kétszeres növekedését okozta. A hidroxiklorokinnal végzett in vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok hiányában elővigyázatosság (pl. mellékhatások monitorozása) javasolt cimetidin vagy erős CYP2C8- és/vagy CYP3A4, vagy CYP2D6-gátlók (mint pl. gemfibrozil, klopidogrel, ritonavir, itrakonazol, klaritromicin, grépfrútlé, fluoxetin, paroxetin, kinidin) együttes alkalmazásakor. A hidroxiklorokin hatásosságának hiányáról számoltak be akkor, amikor együttesen rifampicint (egy erős CYP2C8- és CYP3A4-induktort) alkalmaztak. Elővigyázatosság (pl. hatásosság monitorozása) javasolt erős CYP2C8- és/vagy CYP3A4-induktorok (mint pl. rifampicin, közönséges orbáncfű, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) együttes alkalmazásakor. A hidroxiklorokin hatása más gyógyszerekre: P-glikoprotein-szubsztrátok A hidroxiklorokin in vitro nagy koncentrációban gátolja P-gp-t, ezért fennáll annak a lehetősége, hogy a P-gp-szubsztrátok koncentrációja megnövekszik a hidroxiklorokin együttes alkalmazásakor. A digoxin emelkedett plazmaszintjét jelentették a digoxin és a hidroxiklorokin együttes alkalmazásakor. Elővigyázatosság (pl. a mellékhatások vagy adott esetben a plazmaszintek monitorozása) javasolt a szűk terápiás indexszel rendelkező P-gp szubsztrátok (mint pl. digoxin, dabigatrán) együttes alkalmazásakor. CYP2D6 szubsztrátok A hidroxiklorokin in vitro gátolja a CYP2D6-ot. Azoknál a betegeknél, akik a hidroxiklorokin mellett a metoprolol (a CYP2D6 egyik tesztszubsztrátja) egyszeri dózisát kapták, a metoprolol Cmax és AUC értéke 1,7-szeresére növekedett, ami arra utal, hogy a hidroxiklorokin a CYP2D6 enyhe inhibitora. Elővigyázatosság (pl. a mellékhatások vagy adott esetben a plazmaszintek monitorozása) javasolt a szűk terápiás indexszel rendelkező CYP2D6 szubsztrátok (mint pl. a flekainid, propafenon) együttes alkalmazásakor. CYP3A4 szubsztrátok A hidroxiklorokin in vitro gátolja a CYP3A4-et. A ciklosporin és a hidroxiklorokin együttes alkalmazásakor a ciklosporin (egy CYP3A4 és egy P-gp szubsztrát) plazmaszintjének emelkedéséről számoltak be. Érzékeny CYP3A4-szubsztrátokkal végzett in vivo interakciós vizsgálatok hiányában elővigyázatosság javasolt (pl. a mellékhatások monitorozása), amikor a CYP3A4 szubsztrátokat (például ciklosporint, sztatinokat) egyidejűleg alkalmazzák hidroxiklorokinnal. Prazikvantel Egy egyszeri adagolású interakciós vizsgálatban arról számoltak be, hogy a klorokin csökkentette a prazikvantel biológiai hasznosulását. Nem ismert, hogy hasonló hatással jár-e, ha a hidroxiklorokint és a prazikvantelt együtt alkalmazzák. Extrapoláció alapján a hidroxiklorokin és a klorokin szerkezetében és farmakokinetikai paramétereiben fennálló hasonlóságok miatt a hidroxiklorokin esetében hasonló hatás várható. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi CIOMS gyakorisági kategóriákat alkalmaztuk, ahol lehetséges: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek Csontvelő-depresszió, anaemia, aplasztikus anaemia, agranulocitózis, leukopenia, thrombocytopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Csalánkiütés, angioödéma, bronchospasmus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalan-ság Hypoglykaemia A hidroxiklorokin súlyosbíthatja a porphyriát Pszichiátriai kórképek Érzelmi labilitás Idegesség Pszichózis, öngyilkos viselkedés, depresszió, érzékcsalódás, szorongás, agitatio, confusio, téveszmék, mánia és alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Ennél a gyógyszercsoportnál convulsiókat jelentettek. Extrapiramidális zavarok, például dystonia, dyskinesia, remegés (lásd 4.4 pont). Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás az akkomodáció zavara miatt, amely dózisfüggő és reverzibilis Retinopathia, a pigmentáció megváltozásával és a látótér zavaraival. Korai forma a hidroxiklorokin leállítása esetén reverzibilisnek tűnik. Ha hagyják kifejlődni, akár a kezelés megvonása után is fennállhat a progresszió kockázata. A retinaelváltozást mutató betegek kezdetben tünetmentesek lehetnek, vagy paracentrális, pericentrális gyűrűszerű foltlátásuk, temporális foltlátásuk és kóros színlátásuk lehet. Szaruhártya-elváltozásokat jelentettek, ezen belül ödémát és homályt. Ezek vagy tünetmentesek, vagy olyan zavarokat okozhatnak, mint a halo látás, a homályos látás vagy a fényérzékenység. Lehetnek átmenetiek, vagy a kezelés leállítása után reverzibilisek. Maculopathia és maculadegeneráció eseteit jelentették, és ezek irreverzibilisek lehetnek. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo, tinnitus Hallásromlás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A QT-szakasz megnyúlása azoknál a betegeknél, akiknél specifikus kockázati tényezők állnak fenn - ez szívritmuszavarhoz vezethet (torsade de pointes, kamrai tachycardia) Cardiomyopathia, amely szívelégtelenséget eredményezhet, és néhány esetben halálos kimenetelű lehet (lásd 4.4 és 4.9 pont). Ingerületvezetési zavarok (Tawara-szár-blokk/atrioventricularis blokk), valamint biventricularis hypertrophia esetén mérlegelni kell a krónikus toxicitás lehetőségét. A hidroxiklorokin megvonása gyógyuláshoz vezethet. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hányinger Hasmenés, hányás Ezek a tünetek a dózis csökkentésekor vagy a kezelés leállításakor általában azonnal megszűnnek. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Fulmináns májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, viszketés A bőr és a nyálkahártyák pigmentációjának elváltozásai, a haj kifakulása, hajhullás Ezek a kezelés leállításakor rendszerint gyorsan rendeződnek. Erythema multiforme, fényérzékenység, exfoliatív dermatitis, Sweet-szindróma és bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN), eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) (lásd 4.4 pont). Az AGEP-et el kell különíteni a pikkelysömörtől, bár a hidroxiklorokin kiválthat pikkelysömört. Lázzal és hyperleukocytósissal járhat. A kimenetel a hidroxiklorokin megvonása után általában kedvező. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Szenzorimotoros zavarok Vázizmok myopathiája vagy neuromyopathiaja, ami progresszív gyengeséghez és a proximális izomcsoportok atrófiájához vezet. A myopathia a hidroxiklorokin leállítása után reverzibilis lehet, de a felépülés több hónapig tarthat. Gyenge ínreflexek és kóros idegingerület-vezetési vizsgálati eredmények Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Malária elleni szerek, ATC kód: P01BA02 A maláriaellenes szerek - mint a klorokin és a hidroxiklorokin - számos farmakológiai hatással rendelkeznek, amelyeknek szerepe lehet a reumás betegségek kezelésében észlelhető terápiás hatásukban. E hatások közül azonban nem mindegyiknek ismert a szerepe. Ezek közé tartozik a szulfhidril-csoportokkal létrejövő kölcsönhatás, egyes enzimek (például foszfolipáz, NADH-citokróm-C-reduktáz, kolinészteráz, proteázok és hidrolázok) aktivitására kifejtett zavaró hatás, DNS-kötődés, a lizoszomális membránok stabilizálása, a prosztaglandin-képződés gátlása, a polimorfonukleáris sejtek kemotaxisának és fagocitózisának gátlása, a monociták interleukin-1 termelésének lehetséges befolyásolása, valamint a szuperoxid neutrofil granulocitákból történő felszabadulásának gátlása. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő alkalmazás után a maximális plazma- vagy vérkoncentrációt kb. 3-4 óra alatt éri el. Átlagos abszolút biológiai hasznosulása 79% (SD 12%) éhomi állapotban. Étkezés nem módosítja a hidroxiklorokin orális biohasznosulását. Eloszlás A hidroxiklorokin megoszlási térfogata nagy, (5500 l a vérkoncentráció alapján értékelve, 44 000 l a plazmakoncentráció alapján értékelve) jelentős szöveti akkumulációjának köszönhetően (mint pl. szem, vese, máj és tüdő), és kimutatták, hogy akkumulálódik a vérsejtekben, 7,2 vér/plazma arányban. A hidroxiklorokin kb. 50%-a kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A hidroxiklorokin elsősorban N-dezetil-hidroxiklorokinná metabolizálódik, és két másik, a klorokinnal közös dezetil-klorokin és bidezetil-klorokin metabolitokká alakul. In vitro a hidroxiklorokint nagymértékben a CYP2C8, CYP3A4 és CYP2D6, valamint az FMO-1 és MAO-A metabolizálja egyetlen CYP vagy más enzim jelentős részvétele nélkül. Elimináció A hidroxiklorokin többfázisú eliminációs profilt mutat hosszú terminális eliminációs felezési idővel, ami 30-tól 50 napig terjed. A hidroxiklorokin dózisának kb. 20-25%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Lupusban vagy rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél a hidroxiklorokin-szulfát 200 mg és 400 mg napi egyszeri dózisának krónikus, ismételt orális alkalmazását követően az átlagos egyensúlyi (steady-state) koncentráció kb. 450-490 ng/ml, illetve 870-970 ng/ml volt a vérben. A hidroxiklorokin farmakokinetikája lineárisnak mutatkozik a 200-500 mg/nap terápiás dózistartományban. Farmakokinetikai interakciók A hidroxiklorokin hatása más gyógyszerekre In vitro a hidroxiklorokin nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és a CYP2C19 enzimeket. A hidroxiklorokin in vitro gátolja a CYP2D6-ot és a CYP3A4-et. Egy interakciós vizsgálat kimutatta, hogy a hidroxiklorokin a CYP2D6 enyhe inhibitora (lásd 4.5 pont). In vitro a hidroxiklorokin nem indukálja jelentős mértékben a CYP1A2-t, CYP2B6-ot és a CYP3A4-et. In vitro a hidroxiklorokin nem gátolta szignifikánsan a BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OAT3 fő transzportereket. A hidroxiklorokin nagy koncentrációban gátolta a P-gp-t (lásd 4.5 pont). In vitro a hidroxiklorokin gátolhatja az OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2-K transzportereket. Vesekárosodás Nem várható, hogy a vesekárosodás szignifikáns mértékben módosítaná a hidroxiklorokin farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, mivel a hidroxiklorokin nagymértékben a májban metabolizálódik, és a hidroxiklorokin dózisának csak 20-25%-a ürül a vizelettel változatlan formában. A hidroxiklorokin expozíciója legfeljebb 46%-kal növekedhet közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A májkárosodásnak a hidroxiklorokin farmakokinetikájára kifejtett hatását nem értékelték speciális farmakokinetikai vizsgálatban. Mivel a hidroxiklorokin főként a májban metabolizálódik, a májkárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan emelkedni fog a hidroxiklorokin-expozíció. (lásd 4.4 pont). Idősek Az idős, rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében korlátozott számban rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a hidroxiklorokin expozíciója ugyanabban a tartományban marad, mint ahogy a fiatalabb betegek esetében megfigyelték. Gyermekek és serdülők A hidroxiklorokin farmakokinetikáját 18 éven aluli gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Genotoxicitás/karcinogenitás Az elvégzett vizsgálatok alapján a hidroxiklorokin nem bizonyult genotoxikusnak. A hidroxiklorokinra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre releváns, nem klinikai jellegű karcinogenitási vizsgálatok. Reproduktív és fejlődési toxicitás A hidroxiklorokin átjut a placentán. Egerekkel és majmokkal végzett, nem a GLP szerint végzett vizsgálatokban a hidroxiklorokinnal rokon vegyület, a klorokin placentán való átjutását igazolták, a magzati szem és fül szöveteiben észlelt akkumulációval. A klorokin anyaállatoknak beadott, nagy dózisai patkányoknál magzati toxicitást eredményeztek, és anophthalmiát és microophthalmiát okoztak. Patkányokkal végzett vizsgálatokban a klorokin csökkentette a tesztoszteron szekrécióját, a herék és mellékherék súlyát, és kóros spermatermelődést okozott. Az alkalmazási előírás egyéb pontjaiban már szereplő információkon felül nincsenek releváns preklinikai biztonságossági adatok a felíró orvosok számára. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták átlátszó vagy áttetsző PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 60 db tabletta. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egykeresztes) Osztályozás: II/2. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi-Aventis Zrt. 1138 Budapest Váci út 133. E épület 3. emelet Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-23655/01 60× átlátszó PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-23655/02 60× áttetsző PVC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. október 20. 10 OGYÉI/49051/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Megfigyeléses vizsgálatokból származó, terhes nőkre vonatkozó mérsékelt mennyiségű adat (300-1000 prospektív terhesség), valamint a nagymértékű expozícióval és hosszan tartó alkalmazással végzett vizsgálatok metaanalízisei (főként az autoimmun betegség indikációban) nem mutatják a hidroxiklorokinnal összefüggő veleszületett rendellenességek vagy a magzati/újszülöttkori toxicitás statisztikailag szignifikánsan nagyobb kockázatát. A hidroxiklorokinnal rokon vegyülettel, a klorokinnal végzett állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak magas anyai expozíció esetén (lásd 5.3 pont). Embernél a hidroxiklorokin átjut a placentán, és a magzat vérkoncentrációja hasonló az anyai vér koncentrációjához. A hidroxiklorokin-szulfát terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos megítélése szerint a lehetséges egyedi előnyök meghaladják a lehetséges veszélyeket. Ha a terhesség alatt hidroxiklorokin-kezelésre van szükség, akkor a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. Terhesség alatti hosszan tartó kezelés esetén a gyermek monitorozásakor figyelembe kell venni a hidroxiklorokin biztonságossági profilját, különösen a szemészeti mellékhatásokat. Termékenység Állatkísérletekben a hidroxiklorokinnal rokon vegyület, a klorokin kedvezőtlen hatással volt a hímek termékenységére (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok a hidroxiklorokin-szulfát humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Szoptatás A hidroxiklorokin kiválasztódik az anyatejbe (a testtömeg-korrekciót követően az anyai dózis kevesebb mint 2%-a). A szoptatás során gondosan mérlegelni kell a hosszú távú hidroxiklorokin-kezelést a gyógyszer lassú eliminációs rátája és annak lehetősége miatt, hogy toxikus mennyiség akkumulálódhat a csecsemőben. Ismert, hogy a csecsemők rendkívül érzékenyek a 4-aminokinolinok toxikus hatásaira. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a hosszú távú hidroxiklorokin-kezelés során szoptatott csecsemőknél fennálló biztonságosságról; a gyógyszert felíró személynek a kezelés javallata és időtartama alapján fel kell mérnie a szoptatás alatti alkalmazás lehetséges kockázatait és előnyeit. | 
