Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek; aminoglikozid antibiotikumok; egyéb aminoglikozidok
ATC kód: J01GB06

Az amikacin félszintetikus aminoglikozid antibiotikum, kanamicin-származék, amit a 2-deoxisztreptamin egység C-1 aminocsoportjának amino-hidroxibutirsavval történő acilálásával nyernek.

Hatásmechanizmus
Az amikacin az érzékeny mikrobákban a bakteriális riboszóma proteinszintézisének gátlásán keresztül hat, amit a riboszomális RNS-sel létrejövő kölcsönhatással, majd az ezt követő átírás-gátlással ér el. Ennek eredménye a baktericid hatás.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés
Az amikacin baktericid hatásának előrejelzéséhez szükséges legfontosabb PK/PD paraméterek a maximális szérumkoncentráció (cmax) és az adott patogénre vonatkozó minimális gátló koncentráció (MIC) aránya. A 8:1 vagy 10:1 cmax/MIC arányt tekintik hatásos baktériumölő és a baktériumok újraszaporodását gátló eredménynek.
Az amikacin posztantibiotikus hatást mutat mind in vitro, mind in vivo körülmények között. A posztantibiotikus hatás a legtöbb Gram-negatív bacillus elleni hatásosság csökkenése nélkül teszi lehetővé az adagolási intervallumok megnyújtását.

A rezisztencia mechanizmusa(i)
Az amikacinnal szembeni rezisztencia az alábbi mechanizmusok következtében jöhet létre:
- Enzimatikus inaktiválás: Az aminoglikozid molekulák enzimatikus módosítása a rezisztencia legelterjedtebb mechanizmusa. Ezt a hatást a többnyire plazmidok által kódolt acetiltranszferázok, foszfotranszferázok vagy nukleotidiltranszferázok fejtik ki. Az amikacin hatékonynak mutatkozott több aminoglikozid-rezisztens törzzsel szemben, mivel ellenáll az aminoglikozid inaktiváló enzimek hatásának.
- Csökkent penetráció és aktív efflux: Az ilyen rezisztencia-mechanizmusokat a Pseudomonas aeruginosa esetében lehet megfigyelni. Nemrégiben nyert adatok arra utalnak, hogy hasonló rezisztencia-mechanizmus alakult ki az Acinetobacter fajok esetében is.
- A célstruktúra megváltoztatása: A riboszómákon belüli módosulást csak alkalmanként figyelték meg a rezisztencia okaként.
A rezisztencia kialakulása a kezelés alatt nem jellemző. Létezik részleges keresztrezisztencia az amikacin és más aminoglikozid antibiotikumok között.

Határértékek
Az EUCAST szerint a következő határértékek vonatkoznak az amikacinra (v. 10.0, érvényes 2020.01.01-től):
Mikroorganizmus
EUCAST határérték*
(mg/l)

É ?
R >
Enterobactericae1
- szisztémás fertőzés
- húgyutakból kiinduló fertőzés

82
8

82
8

Pseudomonas spp.
- szisztémás fertőzés
- húgyutakból kiinduló fertőzés

162
16

162
16
Acinetobacter spp.
- szisztémás fertőzés
- húgyutakból kiinduló fertőzés

82
8

82
8
Staphylococcus spp.
- S. aureus3
- Koaguláz-negatív staphylococcusok3

82
82

82
82
Nem faj-specifikus határérétékek
1
1
1 A határértékek nem vonatkoznak a Plesiomonas shigelloidesekre, mivel az aminoglikozidok intrinszik aktivitása ezzel a fajjal szemben alacsony.
2 Szisztémás fertőzés esetén az aminoglikozidokat más aktív terápiával kombinációban kell alkalmazni. Ilyen esetben a zárójelben lévő határértékek/ECOFF használhatók a szerzett rezisztenciával rendelkező és nem rendelkező mikroorganizmusok megkülönböztetésére.
Rezisztencia mechanizmus nélküli izolátumok esetén a leletben a következő megjegyzés szerepel:
"Az aminoglikozidokat gyakran egyéb ágensekkel kombinációban adják, amelyek vagy támogatják az aminoglikozidok hatását, vagy szélesítik a hatásspektrumot. Szisztémás fertőzés esetén az aminoglikozidokat egyéb hatékony terápiával támogatni kell." További információt lásd https://www.eucast.org/eucastguidancedocuments.
3 Az amikacinnal szembeni rezisztencia a legmegbízhatóbban kanamicin teszteléssel határozható meg (MIC > 8 mg/l). A megfelelő zónaátmérő kanamicin 30 mikrogramm esetén R<18 mm S. aureus esetén, és R<22 mm koaguláz-negatív Staphylococcusok esetében.

Az amikacin hatásspektruma
Az adott fajokra vonatkozó szerzett rezisztencia elterjedése földrajzilag és időben is eltérő lehet, ezért ajánlott a rezisztencia viszonyokra vonatkozó helyi információk beszerzése, főként súlyos fertőzések kezelésekor. Amennyiben ez szükséges, szakorvos tanácsát kell kérni, ha a helyi rezisztencia elterjedése olyan, hogy a készítmény alkalmazhatósága, legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetében, megkérdőjelezhető.

Általában érzékeny fajok
Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok
Staphylococcus aureus
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus hominis°
Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok
Acinetobacter pittii
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris°
Pseudomonas aeruginosa 1
Salmonella enterica°
Serratia liquefaciens0
Serratia marcescens
Shigella spp.
Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia probléma lehet
Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok
Staphylococcus epidermidis
Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok
Acinetobacter baumannii
Eredendően rezisztens mikroorganizmusok
Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok
Enterococcus spp.
Streptococcus spp.
Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophila
Anaerobok
Bacteroides spp.
Prevotella spp.
Egyéb mikroorganizmusok
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureaplasma urealyticum
0 A táblázatok publikálásának időpontjában naprakész adatok nem álltak rendelkezésre. Az alapvető szakirodalomban, az irányadó szakkönyvekben és terápiás ajánlásokban érzékenységet feltételeznek.
1 A különleges betegcsoportokból, pl. cysticus fibrosisban szenvedő betegekből származó izolátumok rezisztencia aránya ?10%.

Egyéb információk
Az aminoglikozidok más antibiotikumok megfelelő kombinációs partnerei a Gram-pozitív coccusok ellen.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Per os adagolás során gyakorlatilag nem szívódik fel amikacin, ezért kizárólag parenterálisan adható. A szérum csúcskoncentráció-szint az infúzió után 1-2 órával érhető el. A szérumban a felezési idő 2,2-2,4 óra. Hosszabb felezési idő várható a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, illetve koraszülötteknél.
A folyamatos, 30 perces iv. infúzióban adott, 7,5 mg/ttkg dózis 38 mikrogramm/ml szérumkoncentrációt eredményez az infúzió végén. Az egészséges önkénteseknek, folyamatos, 30 perces iv. infúzióban adott 15 mg/ttkg dózis megközelítőleg 77 mikrogramm/ml szérumkoncentrációt biztosított az infúzió végén és 47 mikrogramm/ml, illetve 1 mikrogramm/ml koncentrációt az infúziót követő 1, illetve 12 óra múlva.
A 64 ml/perc átlagos kreatinin-clearance-szel rendelkező, idős betegeknél a 30 perces iv. infúzióban adott 15 mg/ttkg dózis 55 mikrogramm/ml szérumkoncentrációt eredményezett az infúzió végén és 5,4 mikrogramm/ml, illetve 1,3 mikrogramm/ml koncentrációt az infúzió leállítása utáni 12, illetve 24 óra múlva.
Ismételt adagokkal végzett vizsgálatokban nem volt kimutatható akkumuláció azoknál a normális veseműködésű betegeknél, akik naponta egyszeri adagolási rendben kaptak 15-20 mg/ttkg dózist.

Eloszlás
Az amikacin látszólagos eloszlási térfogata megközelítőleg 24 l (a testtömeg 28%-a). A plazmafehérjékhez kötődés arányát 4-10%-ban állapították meg.
Az ajánlott dózis beadását követően az amikacin terápiás szintjeit találták a csontban, a szívben, az epehólyagban, a tüdőszövetben, a vizeletben, az epében, bronchialis szekrétumban, köpetben, interstitialis folyadékban, pleuralis folyadékban és a synovialis folyadékban.
Hatékonyan diffundál be a gyulladt agyhártyák liquorterébe. A szérumkoncentráció megközelítőleg 10-20%-a jut át az egészséges agyhártyákon, ami gyulladt meninxek esetében akár 50%-ra is emelkedhet.
A hatóanyag felhalmozódik a vesekéregben, valamint a belsőfül folyadékában, és csak lassan eliminálódik ezekből a mély folyadékterekből.
Az amikacin átjut a placentalis barrieren, és kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az anyai koncentráció 20%-át is elérő szinteket találtak a foetalis vérben és az amnionfolyadékban.

Biotranszformáció
Az amikacin nem metabolizálódik az emberi szervezetben.

Elimináció
Normális veseműködésű betegeknél az amikacin átlagos szérum clearance-e 100 ml/perc, vese clearance-e pedig 94 ml/perc. Az amikacin glomeruláris filtráció útján eliminálódik, ami az elimináció meghatározó útvonala. A térfogat nagyobb része (60%-82%) változatlan formában, az első 6 órán belül ürül a vizelettel. Csak nagyon kis mennyiség távozik az epével. Normál veseműködésű betegeknél az (im.) amikacin dózis 91%-a, illetve 95%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel 8, illetve 24 órán belül.
Az amikacin eltávolítható hemodialízissel, illetve kisebb mértékben peritoneális dialízissel is.
A választott dialízis módszertől függően 4 órán belül a beadott dózis 50%-a (29-81%-os tartomány), illetve 8 órán belül 40-80%-a távolítható el.

Gyermekgyógyászati betegek
Napi többszöri adagolást alkalmazó vizsgálatok kimutatták, hogy egészséges csecsemőknél a gerincfolyadékban található koncentráció a szérumkoncentráció 10-20%-a, ami meningitiszben elérheti az 50%-ot.

Intravénás alkalmazás
Újszülöttek, főként koraszülöttek esetében az amikacin renalis eliminációja csökkent mértékű.

Egyetlen, (születés utáni 1-6 napos korú) újszülöttekkel végzett vizsgálatban az újszülötteket születési testtömeg (<2000, 2000-3000 és >3000 g) alapján csoportosították. Az amikacint intramuszkulárisan és/vagy intravénasan adták 7,5 mg/ttkg dózisban. A 3000 g feletti születési testtömegű újszülötteknél a clearance 0,84 ml/perc/ttkg, a terminális felezési idő pedig megközelítőleg 7 óra volt. Ebben a csoportban a kezdeti eloszlási térfogat 0,3 ml/ttkg és a dinamikus egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogat 0,5 mg/ttkg volt. Az alacsonyabb születési testtömegű csoportokban a clearance/ttkg alacsonyabb, a felezési idő hosszabb volt. A 12 óránkénti ismételt adagolás mellett a fenti csoportok egyikében sem mutatkozott akkumuláció 5 nap után.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a fő hatások a nephrotoxicitás és az ototoxicitás voltak.
Az amikacin mutagén vagy karcinogén potenciálját nem vizsgálták.
Reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokban az amikacin dózisfüggő nephrotoxicitást idézett elő vemhes patkányoknál és magzataiknál, valamint ugyancsak reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokban egerek, patkányok és nyulak utódainál emelkedett magzati elhalást észleltek.
Fennáll a magzat belső fül-, illetve vesekárosodás kockázata, amint ezt az aminoglikozid osztályú antibiotikumoknál megfigyelték.