Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, mandula alakú filmtabletta, egyik oldalán "H", a másik oldalán "123" mélynyomású jelzés szerepel. Mérete: 16,9 mm x 10,40 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMensana Pharma Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 152 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz hidegen duzzadó kukoricakeményítő Filmbevonat Opadry II White 32K180001 (összetevői: triacetin, hipromellóz 15mPas, laktóz monohidrát, titán-dioxid (E171)) Javallat4.1 Terápiás javallatok HIV-1 fertőzés A Tenofera 245 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV-1 fertőzött felnőttek kezelésére javallott. Felnőtteknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés előnyös hatását HIV-1 fertőzés esetén egy, korábban nem kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálat támasztja alá, amelyben magas virális terhelésű (> 100 000 kópia/ml) betegek is részt vettek. Az előnyös hatást támasztották alá továbbá olyan vizsgálatok, amelyekben a tenofovir-dizoproxilt stabil alapkezeléshez (többnyire triterápiához) adták hozzá korábban antiretrovirális kezelésben részesült, korai virológiai hatástalanságot mutató betegek esetében (< 10 000 kópia/ml, a betegek többségénél < 5000 kópia/ml). A Tenofera HIV-1 fertőzött, NRTI-rezisztenciát vagy az elsővonalbeli gyógyszerek alkalmazását kizáró toxicitást mutató, 12 - < 18 éves serdülők kezelésére is javallott. Korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1 fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia vizsgálatának és/vagy kezelési kórtörténetének alapján kell dönteni. Hepatitis B fertőzés A Tenofera olyan felnőttek krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallt, akiknek: • A májbetegség kompenzált, igazolt az aktív vírusreplikáció, tartósan emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz-szintjük (ALAT) és szövettanilag igazolt aktív májgyulladásuk és/vagy fibrosisuk van (lásd 5.1 pont). • igazolt a lamivudin-rezisztens hepatitis B vírus jelenléte (lásd 4.8 és 5.1 pont). • májbetegség dekompenzált (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A Tenofera olyan 12 és < 18 év közötti serdülők krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallt, akiknek: • májbetegsége kompenzált, igazolt az immunológiai szempontból aktív betegség jelenléte, azaz az aktív vírusreplikáció, a tartósan emelkedett szérum ALAT-szint és a szövettanilag igazolt aktív májgyulladás és/vagy fibrosis A gyermekgyógyászati betegeknél a kezelés megkezdésére vonatkozó döntéssel kapcsolatban lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a HIV-fertőzés és/vagy a krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie. Adagolás HIV-1 és krónikus hepatitis B Felnőttek és 2-<12 éves gyermekek és ? 35 kg testtömegű serdülők A javasolt Tenofera adag HIV-fertőzés vagy krónikus hepatitis B kezelésére per os naponta egyszer 245 mg (egy tabletta), étkezés közben. A tenofovir dizoproxil 33 mg/g granulátum formájában is kapható HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B felnőtteknél vagy a filmtablettát lenyelni nem tudó gyermekgyógyászati betegek kezelésére. A gyermekgyógyászati (serdülők) betegek kezelésére vonatkozó döntést az egyes betegek igényeinek gondos mérlegelése és a jelenlegi gyermekgyógyászati kezelési irányelvek, beleértve a kiindulási szövettani információk alapján kell meghozni. A hosszú távú virológiai szuppresszió előnyeit a terápia folytatásakor mérlegelni kell a tartós kezelés kockázatával szemben, beleértve a rezisztens hepatitis B-vírus megjelenését és a csont-és a vesetoxicitás hosszú távú hatását illető bizonytalanságot (lásd 4.4. pont). A szérum ALAT-értéknek tartósan, a kezelés előtt legalább 6 hónapig emelkedettnek kell lennie az olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek kompenzált májbetegsége van HBeAg-pozitív hepatitis B miatt, és legalább 12 hónapig a HBeAg-negatív hepatitis B betegeknél. A kezelés időtartama krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés megszakítása az alábbi esetekben mérlegelendő: - HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 6-12 hónapon keresztül kell alkalmazni a kezelést a HBe szerokonverzió igazolása (HBeAg és HBV DNS eltűnése, anti-HBe kimutatásával két egymást legalább 3-6 hónappal követő szérummintán) után, illetve a HBs szerokonverzióig, vagy ha a hatásosság csökken (lásd 4.4 pont). A szérum ALAT- és HBV DNS-szintje a kezelés befejezése után a késői virológiai relapszus észlelése érdekében rendszeresen ellenőrizendő. - HbeAg-negatív, cirrhosisban nem szenvedő betegek esetén a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig, vagy a hatásosság bizonyított elmúlásáig folytatni kell. A kezelés megszakítása szintén fontolóra vehető stabil virológiai szuppresszió elérése után (azaz legalább 3 évig), feltéve hogy a szérum ALAT- és HBV DNS-szinteket a kezelés megszakítása után rendszeresen utánkövetik bármely virológiai relapszus detektálásához. Két évnél hosszabb kezelés esetén rendszeres felülvizsgálat ajánlott annak megállapítására, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő-e a beteg számára. Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél a kezelés megszüntetése nem javasolt. Gyermekek és serdülők A tenofovir-dizoproxil granulátum formájában is kapható HIV-1 fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére 2-<12 éves, illetve csökkent hatáserősségű tabletta formájában HIV-1 fertőzés és krónikus hepatitis B-ben szenvedő 6-<12 éves gyermekgyógyászati betegeknél történő alkalmazásra (lásd 5.1 pont) A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb, HIV-1 fertőzött vagy krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Kihagyott adag Ha egy beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy Tenofera adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Tenofera-t étkezés alkalmával, és folytassa a szokásos adagolását. Ha több mint 12 óra telt el a Tenofera adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha a Tenofera bevétele után 1 órán belül a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát. Ha a Tenofera bevételét követő 1 óra után hány a beteg, nem szükséges egy másik adagot bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne megfogalmazni a 65 éven felüli betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A tenofovir a vesén keresztül választódik ki; veseműködési zavarban szenvedő betegeknél jelentősen megnő a tenofovir-expozíció. Felnőttek A tenofovir-dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő felnőtt betegek esetén, továbbá a hosszú távú biztonságosságra vonatkozó adatok enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 50-80 ml/perc) szenvedő betegek esetén még nem kerültek kiértékelésre. Ezért a tenofovir-dizoproxilt a vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés lehetséges előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat. Olyan felnőtt betegek esetén, akik kreatinin-clearance-e kisebb mint 50 ml/perc, beleértve a hemodializált betegeket is, a napi tenofovir-dizoproxil csökkentett adagjának biztosításához a 33 mg/ml granulátum alkalmazása ajánlott. Enyhe fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: 50-80 ml/perc): Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott számú adat támasztja alá enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a 245 mg tenofovir-dizoproxil napi egyszeri adását. Közepes fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: 30-49 ml/perc): Azoknál a betegeknél, akik nem tudják a granulátum formájú tenofovir-dizoproxilt szedni, elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni a 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával. Egyszeri dózis alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok modellezése alapján különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, HIV-negatív és nem HBV-fertőzött betegeknél 245 mg tenofovir-dizoproxil 48 óránként alkalmazható, beleértve a hemodialízisre szoruló, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőket is, azonban ezt klinikai vizsgálatok nem erősítették meg. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: < 30 ml/perc) és hemodializált betegek: Azoknál a betegeknél, akik nem tudják a granulátum formájú tenofovir-dizoproxilt szedni, és más kezelési alternatíva nem áll rendelkezésre, az alábbi elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni a 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával: Súlyos fokú vesekárosodás: 245 mg tenofovir-dizoproxil beadható 72-96 óránként (heti kétszeri adagolás). Hemodializált betegek: a hemodialízis kezelés befejezése után 245 mg tenofovir-dizoproxil adható 7 naponként. Ez általában heti egy gyógyszeradagot jelent, ha a beteg hetente három alkalommal négyórás hemodialízis vagy egyszeri, 12 órás kumulatív hemodialízis kezelésben részesül. Ezeket a dózisintervallum módosítási sémákat klinikai vizsgálatok során nem erősítették meg. A szimulációk azt sugallják, hogy az elnyújtott dózisintervallum a tenofovir 245 mg filmtabletta alkalmazása során nem optimális, és fokozott toxicitást, valamint nem megfelelő választ eredményezhet. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést ezeknél a betegetknél fokozottan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). A nem hemodializált betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 10 ml/perc, adagolási javaslat nem adható . Gyermekgyógyászati alkalmazás A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózis módosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha a krónikus hepatitis B-fertőzésben (egyidejű HIV-fertőzéssel vagy anélkül) szenvedő betegeknél a tenofovir-dizoproxil kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Tenofera tablettát naponta egyszer, étkezés közben, per os kell bevenni. Amennyiben a betegek nem tudják lenyelni a filmtablettát, azt legalább 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében feloldva, a tabletta szétesését követően is be lehet venni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános megfontolások A tenofovir-dizoproxil terápia megkezdése előtt minden HBV-fertőzött betegnek fel kell ajánlani a HIV-antitest vizsgálat elvégzését (lásd alább, Egyidejű HIV-1 és hepatitis B-fertőzés). HIV -1 Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírusszupresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. Hepatitis B A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy nem bizonyított, hogy a tenofovir-dizoproxil megakadályozná a HBV szexuális kontaktus vagy vér útján való terjedését. Megfelelő óvintézkedésekre a továbbiakban is szükség van. Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel - A Tenofera más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel. egyidejűleg nem alkalmazható. - A tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal. - A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt. Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés során szédülés léphet fel. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 és 5.3 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Kezelés A tenofovir hemodialízis útján távolítható el; a tenofovir hemodialízis clearance középértéke (medián) 134 ml/perc. Ez idáig nem ismert, hogy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit és a tenofovir ismert kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt A Tenofera más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg nem alkalmazható. A Tenofera nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal. Didanozin Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat). Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a tenofovir-dizoproxil együttes adása a veseműködést csökkentő vagy a hOAT 1, hOAT 3 vagy MRP 4 transzportfehérjéken keresztül zajló aktív tubuláris szekrécióban kompetíciót jelentő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Mivel a takrolimusz befolyásolhatja a veseműködést, tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén szoros monitorozás javasolt. Egyéb interakciók A tenofovir-dizoproxil és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést "^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot "-"; a napi kétszeri adagot "b.i.d." és a napi egyszeri adagot "q.d." jelzi). 1. táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxil és más gyógyszerek között Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK Antiretrovirális készítmények Proteáz-inhibitorok Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.) Atazanavir: AUC: ˇ 25% Cmax: ˇ 28% Cmin: ˇ 26% Tenofovir: AUC: ^ 37% Cmax: ^ 34% Cmin: ^ 29% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont). Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) Lopinavir/ritonavir: Nincs számottevő hatása a lopinavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ^ 32% Cmax: - Cmin: ^ 51% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont). Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) Darunavir: Nincs számottevő hatása a darunavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ^ 22% Cmin: ^ 37% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont). NRTI-k Didanozin Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet, mely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1 fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Adefovir-dipivoxil AUC: - Cmax: - A tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együtt adefovir-dipivoxillal (lásd 4.4 pont). Entekavir AUC: - Cmax: - Együttes alkalmazás esetén a tenofovir-dizoproxil és az entekavir között nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás. Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: ^ 96% Cmax: ^ 68% Cmin: ^ 118% Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 63% Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 45% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 47% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir -dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: ˇ27% Cmax: ˇ 37% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 48% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 50% Cmax: ^ 64% Cmin: ^ 59% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir -dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl.ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont) Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: ˇ 34% Cmax: ˇ 34% Cmin: ˇ34% Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 98% Cmax: ^ 79% Cmin: ^ 163% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir -expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüg gésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: - Cmin: ^ 91% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir -expozíció elősegítheti a tenofovir -dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Dolutegravir AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 65% Cmax: ^ 61% Cmin: ^ 115% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir -expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% Velpataszvir: AUC: ^ 142% Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 301% Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 39% Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 29% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 39% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir -dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl.ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont) Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC:ˇ 28% Cmax: ˇ 38% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 24% Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 39% Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 52% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir -dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont) Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir - dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: ˇ 29% Cmax: ˇ 41% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% Cmin: ^ 63% Lopinavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 42% Cmin: - A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Raltegravir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 21% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: ^ 46% Cmin: ^ 70% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir -expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ^ 38% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: ˇ 53% Cmax: ˇ 47% Cmin: ˇ 57% Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 81% Cmax: ^ 77% Cmin: ^ 121% A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz egyidejű alkalmaz ása mellett a velpataszvir plazmakoncentrációjának csökkenése várható. A szofoszbuvir/velpataszvirnek efavirenz tartalmú kezelési sémákkal egyidőben történő alkalmazása nem ajánlott. Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: ^ 44% Cmin: ^ 84% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir -expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% Cmin:nem áll rendelkezésre GS-3310072: AUC: - Cmax:- Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Voxilaprevir: AUC: ^ 143% Cmax:^ 72% Cmin: ^ 300% Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 34% Ritonavir: AUC: ^ 45% Cmax: ^ 60% Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 39% Cmax: ^ 48% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir -plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir- dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 19% GS-3310072: AUC: - Cmax: ˇ 23% Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 25% Cmin: - Nem szükséges a dózis módosítása . 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott. 2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben . 3A vizsgálatot további 100mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir -expozíciókat érjenek el. Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok Együttes alkalmazás esetén nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a tenofovir-dizoproxil és az alábbi gyógyszerek között: emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, szakvinavir (ritonavirral megerősített hatású), metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimusz vagy a hormonális fogamzásgátló norgesztimát/etinil-ösztradiol. A tenofovir-dizoproxilt étkezés közben kell bevenni, mivel az étel fokozza a tenofovir biohasznosulását (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása HIV-1 és hepatitis B: Tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik Tenofera-t kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). HIV-1: A tenofovir-dizoproxil és egyéb antiretrovirális hatóanyag együttes alkalmazása esetén a betegek körülbelül harmadánál várható mellékhatások megjelenése. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt emésztőrendszeri panaszokban nyilvánulnak meg. A tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt betegek mintegy 1%-a szakította meg a kezelést emésztőrendszeri panaszok miatt. A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mivel ez a mellékhatások kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Hepatitis B: A tenofovir-dizoproxil alkalmazása esetén a betegek körülbelül negyedénél várható mellékhatások megjelenése, amelyek többsége enyhe. A HBV-fertőzött betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxil hatására leggyakrabban előforduló mellékhatás a hányinger (5,4%) volt. A hepatitis akut exacerbatiójáról számoltak be kezelés alatt álló betegek, illetve olyan betegek esetén, akik megszakították a hepatitis B-kezelést (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A tenofovir-dizoproxil mellékhatásainak felmérése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A 2. táblázat az összes mellékhatást tartalmazza. HIV-1 klinikai vizsgálatok: A mellékhatások HIV-1 klinikai vizsgálatok adataiból származó felmérése két vizsgálat tapasztalatain alapul, melyekben összesen 653, korábban már kezelt beteg 24 hétig tenofovir dizoproxilt (n = 443) vagy placebót (n = 210) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva. Ezen kívül kettős-vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálatot is végeztek, melyben összesen 600, korábban nem kezelt beteg vett részt, akik 144 hétig lamivudinnal és efavirenzzel kombinált 245 mg-os tenofovir-dizoproxil- (n = 299) vagy sztavudin-kezelést (n = 301) kaptak. Hepatitis B klinikai vizsgálatok: A HBV klinikai vizsgálatok adataiból a mellékhatásokat elsősorban két kettős-vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálat során mérték fel, amelyekben 641, krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt beteg 48 hétig napi 245 mg tenofovir-dizoproxil- (n = 426) vagy napi 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelést (n = 215) kapott. A 384 héten át folytatott kezelés során megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxilt bztonságossági profiljában leírtakkal. Tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a kezdeti, a kezelés első 4 hete után jelentkező, körülbelül -4,9 ml/perc (a Cockroft-Gault -képlet alapján), illetve -3,9 ml/perc/1,73 m2 (az MDRD [modification of diet in renal disease] képlet alapján) csökkenést követően a veseműködés kiindulási értékéhez viszonyított, éves csökkenési üteme -1,41 ml/perc (a Cockroft-Gault -képlet alapján), illetve -0,74 ml/perc/1,73 m2 (az MDRD -képlet alapján) volt évente. Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilját dekompenzált májbetegek esetében egy olyan kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálat (GS-US-174-0108) során értékelték, amelyben a felnőtt betegek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 45) vagy emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt (n = 45) vagy entekavirt (n = 22) kaptak. A tenofovir-dizoproxil terápiás karon a betegek 7%-a hagyta abba a kezelést nemkívánatos esemény miatt, a betegek 9%-ánál tapasztalták a szérum kreatininszint ? 0,5 mg/dl-es, igazolt emelkedését vagy a < 2 mg/dl-es, igazolt szérum foszfátszintet a 48 hét alatt. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entakavir-kar között. A 168. hét után a tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 16%-ánál (7/45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 4%-ánál (2/45), az entekavir-csoportban pedig a betegek 14%-ánál (3/22) észleltek tolerálhatósági kudarcot. A szérum kreatininszintjének ? 0,5 mg/dl-es igazolt növekedését, illetve a < 2 mg/dl-es igazolt szérum foszfátszintet a tenofovir-dizoproxil-fumarát-csoportban a betegek 13%-ánál (6/45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 13%-ánál (6/45), az entekavir-csoportban pedig a betegek 9%-ánál (2/22) észlelték. A 168. héten a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek e populációjában a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban és 14% (3/22) az entekavir-csoportban. A hepatocellularis carcinoma aránya 18% (8/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 7% (3/45) az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban és 9% (2/22) az entekavir-csoportban. Magasabb kiindulási CPT-pontszámmal rendelkező betegek esetében magasabb volt a súlyos nemkívánatos események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Lamivudin-rezisztens krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek: Nem azonosítottak tenofovir-dizoproxil okozta új mellékhatást abban a randomizált, kettős-vak vizsgálatban (GS-US-174-0121), melynek során 280, lamivudin-rezisztens beteg kapott tenofovir-dizoproxilt (n = 141) vagy emtricitabint/tenofovir-dizoproxilt (n = 139) 96 héten keresztül. A kezeléssel feltételezhetően összefüggésbe hozható (legalábbis lehetséges) mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100) vagy ritka (? 1/10 000-< 1/1000). 2. táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia1 Nem gyakori: hypokalaemia1 Ritka: tejsavas acidózis Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: szédülés Gyakori: fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: hasi fájdalom, haspuffadás, flatulentia Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett transzaminázszint Ritka: steatosis hepatis, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütések Ritka: angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: rhabdomyolysis1, izomgyengeség1 Ritka: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez vezet)1, 2, myopathia1 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: emelkedett kreatininszint, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) Ritka: akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubularis necrosis, , nephritis (beleértve az akut intersticiális nephritist)2, nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia Gyakori: fáradtság 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között nem figyelték meg. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg, a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között a tenofovir-dizoproxil-expozíciónak kitett összes beteg száma alapján (n = 7319). Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése HIV-1 és hepatitis B: Vesekárosodás Mivel a tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). HIV-1: Kölcsönhatás didanozinnal Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mert a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Hepatitis B: A hepatitis exacerbatiója a kezelés alatt Nukleozid-kezelésben előzetesen nem részesült betegeken végzett vizsgálatokban a kezelés során az ALAT-szintnek a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó emelkedése a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 2,6%-ánál fordult elő. Az ALAT-szint emelkedések megjelenésig eltelt medián időtartam 8 hét volt. A kezelés folytatására az ALAT-szint emelkedések rendeződtek. Az esetek nagy részében az ALAT-szint emelkedés a vírusterhelés ? 2 log10 kópia/ml csökkenésével járt együtt, amely megelőzte, vagy együtt járt az ALAT-szint emelkedésével. A kezelés során javasolt a májműködés időszakos monitorozása (lásd 4.4 pont). A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően HBV-fertőzött betegeknél a HBV-kezelés megszakítása után a hepatitis exacerbatiójának klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők HIV-1 A mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat) alapul, amelyet 184, HIV-1 fertőzött gyermekgyógyászati betegek (2 és <18 éves kor közötti) bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegeknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1 fertőzött serdülőknél a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebóval kezelteknél. HIV-1 fertőzött gyermekek esetében alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS -US-104-0352 vizsgálat során a tenofovir-dizoproxilt kapó (medián tenofovir-dizoproxil-expozíció: 331 ét) 89 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 8 beteg (9%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést.Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak klinikailag jelentős hanyatlást a becsült GFR-ben, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult. Krónikus hepatitis B A mellékhatások felmérése egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0115) alapul, amelyet 106, krónikus hepatitis B-ben szenvedő (12 és <18 éves) serdülőkorú beteg bevonásával végeztek, akik 72 héten keresztül 245 mg tenofovir-dizoproxilt (n = 52) vagy placebót (n = 54) kaptak, és egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0144-es vizsgálat), amelyben 89 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg (2-<12 éves korú) kapott tenofovir-dizoproxil-kezelést (n=60) vagy placebót (n=29) 48 héten át.. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesült serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások megfeleltek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatai során tapasztaltaknak (lásd A mellékhatások táblázatos összefoglalása a 4.8 pontban és az 5.1 pontot). HBV-fertőzött 2 -< 18 éves korú gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenését észlelték. A tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál (lásd 4.4 és 5.1 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek tenofovir-dizoproxil-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt a vesekárosodásban szenvedő, tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok, ATC kód: J05AF07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A tenofovir-dizoproxil prodrug, azaz a tenofovir-dizoproxil felszívódik és a tenofovir nevű aktív hatóanyaggá alakul, amely egy nukleozid-monofoszfát (nukleotid) analóg. Ezután konstitutívan expresszálódó sejtenzimek az aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá, egy obligát láncterminátorrá alakítják. A tenofovir-difoszfát intracelluláris felezési ideje a vér aktivált perifériás mononukleáris sejtjeiben 10 óra, míg a nyugvó sejtekben 50 óra. A tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt és a HBV polimerázt, úgy, hogy az enzim természetes dezoxiribonukleotid szubsztrátjával verseng a bekötődésért, és a DNS-láncba beépülve DNS-láncterminációt idéz elő. A tenofovir-difoszfát az alfa-, béta- és gamma-sejtpolimerázok gyenge inhibitora. In vitro vizsgálatokban 300 mikromol/l koncentrációig a tenofovir szintén nem befolyásolta a mitokondriális DNS-szintézist vagy a tejsavtermelést. HIV-re vonatkozó adatok HIV antivirális aktivitás in vitro: A laboratóriumi vad HIV-1IIIB törzsek 50%-os gátlásához szükséges tenofovir koncentráció (EC50) a lymphoid sejtvonal sejtjeiben 1-6 mikromol/l, míg a perifériális vér mononukleáris sejtjeiből priméren izolált B altípusú HIV-1 sejtekben 1,1 mikromol/l. A tenofovir szintén aktív az A, C, D, E, F, G és O HIV-1 altípusokkal szemben, továbbá a HIVBaL-lel szemben a primér monocita/makrofág sejtekben. In vitro körülmények között a tenofovir aktív a HIV-2-vel szemben (az MT-4 sejtekben az EC50 értéke 4,9 mikromol/l). Rezisztencia: In vitro és egyes betegekből (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság) olyan HIV-1 törzseket tenyésztettek ki, amelyek érzékenysége csökkent a tenofovirral szemben és a reverz transzkriptáz K65R mutációját hordozzák. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó törzsek jelentek meg (lásd 4.4 pont). Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami a tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Korábban kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban állapították meg a 245 mg tenofovir-dizoproxil nukleozid-inhibitorokra rezisztens HIV-1 vírustörzsekre gyakorolt anti-HIV aktivitását. Az eredmények azt mutatják, hogy az olyan betegek, akiknél három vagy több, M41L vagy L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin-analóggal összefüggésbe hozható HIV-mutáció (TAM) jelent meg, csökkent választ mutattak a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal szemben. Klinikai hatásosság és biztonságosság: A tenofovir-dizoproxil hatását korábban már kezelt és korábban nem kezelt HIV-1 fertőzött felnőttekre 48, illetve 144 hetes vizsgálatokon keresztül mutatták be. A GS-99-907 klinikai vizsgálatban 550, korábban már kezelt felnőtt beteg kapott 24 hétig placebót, illetve 245 mg-os tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában). A CD4 sejtszám kezdeti értéke átlagban 427 sejt/mm3, míg a HIV-1 RNS plazmakoncentráció kezdeti értéke átlagban 3,4 log10 kópia/ml (a betegek 78%-ánál a virális terhelés < 5000 kópia/ml) volt. A korábbi HIV-ellenes kezelés átlagos időtartama 5,4 év volt. A kezelés kezdetekor 253 betegből izolált HIV genotípus vizsgálat szerint a betegek 94%-ánál nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral, 58%-ánál proteáz inhibitorral, míg 48%-ánál nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral összefüggésbe hozható rezisztens HIV-1 mutációt mutattak ki. A 24. héten a kezdeti értékekhez képest, és az időtényezővel súlyozva, a HIV-1 RNS plazmakoncentráció (DAVG24) a placebóval kezelt csoportban átlagban -0,03 log10 kópia/ml-rel, míg a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél -0,61 log10 kópia/ml-rel változott (p < 0,0001). Statisztikailag jelentős különbséget a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil javára a CD4 sejtszámban mutattak ki: a 24. héten, a kezdeti CD4 mennyiséghez viszonyítva és az időtényezővel súlyozva a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a CD4 sejtszám változás átlagban +13 sejt/mm3, míg a placebóval kezelt csoportnál -11 sejt/mm3 volt (p = 0,0008). A tenofovir-dizoproxil által kiváltott antivirális hatás 48 héten át fennmaradt (DAVG48 érték: -0,57 log10 kópia/ml; a HIV-1 RNS koncentráció a betegek 41%-ánál csökkent 400 kópia/ml alá, míg a betegek 18%-ánál 50 kópia/ml alatti értékekre csökkent). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek közül nyolcnál (2%) az első 48 hétben K65R mutáció jelent meg. A GS-99-903-as klinikai vizsgálat 144-hetes, kettős-vak, aktív kontrollos fázisa alapján értékelték a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil hatásosságát és gyógyszerbiztonságát a sztavudinhoz képest. Mindkét esetben lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva kapták a korábban még nem kezelt HIV-fertőzött felnőtt betegek a kezelést. A CD4 sejtszám kezdetben átlag 279 sejt/mm3, míg a HIV-1 RNS plazmakoncentráció kezdetben átlag 4,91 log10 kópia/ml volt; a betegek 19%-a szimptomatikus HIV-1 fertőzésben, míg 18%-a AIDS-ben szenvedett. A betegeket a kezdeti HIV-1 RNS mennyiség és CD4 sejtszám alapján csoportosították. A betegek 43%-ánál a kezdeti virális terhelés > 100 000 kópia/ml, a 39%-ánál pedig a CD4 sejtszám < 200 sejt/ml volt. Intent to treat analízis szerint (a hiányzó adatokat, illetve az antiretrovirális terápia (ART) megváltoztatását sikertelenségként értékelve) a kezelés 48. hetében a HIV-1 RNS koncentráció 400 kópia/ml, illetve 50 kópia/ml alá csökkent a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 80%-ánál, illetve 76%-ánál, míg a sztavudinnal kezelt csoportban ezeket az értékeket a betegek 84%-ánál, illetve 80%-ánál jelezték. A kezelés 144. hetében a HIV-1 RNS koncentráció 400 kópia/ml, illetve 50 kópia/ml alá csökkent a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 71%-ánál, illetve 68%-ánál, míg a sztavudinnal kezelt csoportban ezeket az értékeket a betegek 64%-ánál, illetve 63%-ánál jelezték. A 48. héten a HIV-1 RNS plazmakoncentráció, valamint a CD4 sejtek számának a kezdeti értékekhez viszonyított változása hasonló volt a két kezelt csoportban (a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: -3,09 log10 RNS-kópia/ml, a sztavudinnal kezelt csoport: -3,09 log10 RNS-kópia/ml; a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: +169 CD4 sejt/mm3, a sztavudinnal kezelt csoport: +167 CD4 sejt/mm3). A kezelés 144. hetében a kezdeti értékekhez viszonyított változás továbbra is hasonló maradt a két kezelt csoportban (a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: -3,07 log10 RNS-kópia/ml, a sztavudinnal kezelt csoport: -3,03 log10 RNS-kópia/ml; a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: +263 CD4 sejt/mm3, a sztavudinnal kezelt csoport: +283 CD4 sejt/mm3). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxil klinikai hatása a HIV-1 RNS és CD4 sejtszám kezdeti szintjétől függetlenül kiegyensúlyozottnak bizonyult. A tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban enyhén nagyobb arányban (2,7%) fordult elő K65R mutáció az aktív kontroll csoporthoz (0,7%) viszonyítva. Az efavirenzzel vagy lamivudinnal szembeni rezisztencia minden esetben a K65R mutáció megjelenése előtt vagy azzal egyidejűleg alakult ki. Nyolc betegben jelent meg a HIV K65R mutációja a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban, ebből 7 eset a kezelés első 48 hete során jelentkezett, míg az utolsó a 96. héten. További K65R mutáció megjelenését a 144. hétig nem figyeltek meg. Sem a genotípus, sem a fenotípus vizsgálatok nem mutattak ki másmilyen mechanizmuson alapuló tenofovir-rezisztenciát. HBV-re vonatkozó adatok HBV antivirális aktivitás in vitro: A tenofovir in vitro, HBV-vel szembeni antivirális aktivitását a HepG2 2.2.15 sejtvonalon vizsgálták. A tenofovir EC50-értéke a 0,14 és 1,5 mikromol/l tartományba esett, a CC50 (50%-os citotoxikus koncentráció) > 100 mikromol/l értékeket mutatott. Rezisztencia: Nem azonosítottak tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható HBV mutációkat (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság). Sejteken végzett tesztekben a lamivudin- és telbivudin-rezisztenciával összefüggésbe hozható rtV173L-, rtL180M- és rtM204I/V-mutációkat expresszáló HBV-törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva 0,7-szeres és 3,4-szeres közötti érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az entekavir-rezisztenciával összefüggésbe hozható rtL180M-, rtT184G-, rtS202G/I-, rtM204V- és rtM250V-mutációkat expresszáló HBV-törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva 0,6-szeres és 6,9-szeres közötti érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az adefovir-rezisztenciával összefüggésbe hozható rtA181V- és rtN236T-mutációkat expresszáló HBV-törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva 2,9-szeres és 10-szeres közötti érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az rtA181T-mutációt hordozó vírusok érzékenyek maradtak a tenofovirra, a vad típushoz viszonyítva 1,5-szeres EC50 értékkel. Klinikai hatásosság és biztonságosság: A tenofovir-dizoproxil előnyös hatásának kimutatása kompenzált és dekompenzált betegség esetében felnőtt, HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív, krónikus hepatitis B betegek virológiai, biokémiai és szerológiai válaszreakcióin alapul. A kezelt betegek közé olyanok tartoztak, akik korábban nem részesültek kezelésben, akik korábban lamivudin-kezelésben részesültek, akik korábban adefovir-dipivoxil-kezelésben részesültek, valamint akik a vizsgálat megkezdésekor lamivudin- és/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztenciát okozó mutációt hordoztak. Kompenzált betegek esetében a szövettani válaszreakció alapján is igazolták az előnyös hatást. Kompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén a kezelés 48. hetében szerzett tapasztalatok (GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatok) Az alábbi, 3. táblázat kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a tenofovir-dizoproxil és az adefovir-dipivoxil hatását összehasonlító két, randomizált, fázis III., kettős-vak klinikai vizsgálat 48 héten át gyűjtött eredményeit tartalmazza. A GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatot 266 (randomizált és kezelt) HBeAg-pozitív beteg, míg a GS-US-174-0102 vizsgálatot 375 (randomizált és kezelt) HBeAg-negatív, HBe-antitest pozitív beteg bevonásával végezték. A tenofovir-dizoproxil mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb eredményt mutatott az adefovir-dipivoxilhoz képest az elsődleges hatásossági végpontot jelentő teljes választ tekintve (definíció: HBV DNS-szint < 400 kópia/ml és legalább 2 pontos javulás a "Knodell-féle necroinflammatoricus" értékben a "Knodell fibrosis" érték romlása nélkül). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelés a < 400 kópia/ml HBV DNS-szintet mutató betegek szignifikánsan magasabb arányával járt még együtt, a 10 mg adefovir-dipivoxil-kezeléshez viszonyítva. Szövettani válaszreakciót tekintve a 48. héten mindkét kezelés hasonló eredményt adott (definíció: legalább 2 pontos javulás a Knodell-féle necroinflammatoricus értékében a Knodell fibrosis romlása nélkül) (lásd 3. táblázat, alább). A GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatban a tenofovir-dizoproxil csoportba tartozó betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál észlelték az ALAT-szint normalizálódását és a HBsAg eltűnését a 48. héten, mint az adefovir-dipivoxil csoportba tartozó betegeknél (lásd alább, 3. táblázat). 3. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív betegeknél a 48. héten 174-0102 klinikai vizsgálat (HBeAg-negatív) 174-0103 klinikai vizsgálat (HBeAg-pozitív) Paraméter tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 250 adefovir-dipivoxil 10 mg n = 125 tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 176 adefovir-dipivoxil 10 mg n = 90 Teljes válasz (%)a 71* 49 67* 12 Szövettan Szövettani válasz (%)b 72 69 74 68 A HBV DNS kiindulási értékhez képesti csökkenésének középértékec (log10 kópia/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 HBV DNS (%) < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml) 93* 63 76* 13 ALAT (%) Normalizálódott ALATd 76 77 68* 54 Szerológia (%) HBeAg eltűnése/szerokonverzió HBsAg eltűnése/szerokonverzió n.é. 0/0 n.é. 0/0 22/21 3*/1 18/18 0/0 * Az adefovir-dipivoxilhoz viszonyított p-érték < 0,05. a Teljes válaszreakció definíciója: HBV DNS szint < 400 kópia/ml, legalább 2 pontos javulás a "Knodell féle necroinflammatoricus" értékben a "Knodell fibrosis" érték romlása nélkül. b Legalább 2 pontos javulás a "Knodell-féle necroinflammatoricus" értékében a fibrosis romlása nélkül. c A HBV DNS-szint kiindulási értékhez képesti csökkenés középértéke csupán a kiindulási HBV DNS-szint és a mérőmódszer detektálási szintje közötti különbséget mutatja. d Az ALAT normalizáció elemzésében figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek ALAT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt. n.é. = nem értelmezhető. A tenofovir-dizoproxil az adefovir-dipivoxil-kezeléshez viszonyítva a nem kimutatható HBV DNS-szintű (< 169 kópia/ml [< 29 NE/ml]; a Roche Cobas Taqman HBV mérés kimutatási határértéke) betegek jelentősen magasabb arányával társul (GS-US-174-0102 vizsgálat: 91%, illetve 56% és GS-US-174-0103 vizsgálat: 69%, illetve 9%). A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatok eredményeinek összesítése alapján a tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válaszreakció összehasonlítható volt a nukleozid-kezelésben előzetesen részesült (n = 51) és nukleozid-kezelésben előzetesen nem részesült (n = 375) betegek, valamint a kezelés kezdetén normális ALAT-szintű (n = 21) és a normálistól eltérő ALAT-szintű (n = 405) betegek esetén. Ötvenegy, előzetesen nukleozid-kezelésben részesült betegből 49 korábban lamivudin-kezelésben részesült. Az előzetesen nukleozid-kezelésben részesült betegek 73%-ánál és az előzetesen nukleozid-kezelésben nem részesült betegek 69%-ánál a kezeléssel teljes válaszreakció volt elérhető; az előzetesen nukleozid-kezelésben részesült betegek 90%-ánál és az előzetesen nukleozid-kezelésben nem részesült betegek 88%-ánál < 400 kópia/ml HBV DNS szuppresszió volt elérhető. A kezelés kezdetekor normális ALAT-szintet mutató betegek 100%-ánál, valamint a kezelés kezdetekor a normálistól eltérő ALAT-szintet mutató betegek 88%-ánál < 400 kópia/ml HBV DNS szuppresszió volt elérhető. A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatok 48. hete után szerzett tapasztalatok A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatokban a 48 héten át kettős-vak (245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 10 mg adefovir-dipivoxil) kezelésben részesülő betegeknél a kezelés megszakítása nélkül nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelésre váltottak. A GS-US-174-0102 és a GS-US-174-0103 vizsgálatokban a betegek 81%-a, illetve 70%-a folytatta a vizsgálatot a 384 héten keresztül. A folyamatos tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelés a 96., 144., 192., 240., 288. és 384.héten egyaránt fenntartotta a virális szuppressziót, valamint a biokémiai és szerológiai válaszreakciókat (lásd 4. és 5. táblázat, alább). 4. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg-negatív betegeknél a nyílt kezeléses vizsgálat 96., 144., 192., 240., 288. és 384. hetében 174-0102 klinikai vizsgálat (HBeAg-negatív) Paramétera Tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 250 Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n = 125 Hét 96b 114e 192h 240j 288l 384o 96c 114f 192i 240k 288m 384p HBV DNS (%) < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALAT (%) Normalizálódott ALATd 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Szerológia (%) HBeAg eltűnése/ szerokonverzió HBsAg eltűnése/ szerokonverzió n/é 0/0 n/é 0/0 n/é 0/0 n/é 0/0 n/é 0/0 n/é 1/1n n/é 0/0 n/é | 
