Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica és axiális spondyloarthritis placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek?2%-ánál, legalább egy indikációban, a felsorolt indikációk között a legmagasabb arányban) az upadacitinib 15 mg-os adagja mellett a felső légúti fertőzések (19,5%), az emelkedett kreatin-foszfokináz (CPK) vérszint (8,6%), az emelkedett alanin-transzamináz szint (4,3%), a bronchitis (3,9%), a hányinger (3,5%), a neutropenia
(2,8%), a köhögés (2,2%), az emelkedett aszpartát-transzamináz szint (2,2%), valamint a hypercholesteraemia (2,2%) voltak.
Az atópiás dermatitis placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek ? 2%-ánál) az upadacitinib 15 mg-os vagy 30 mg-os adagja mellett a felső légúti fertőzés (25,4%), az acne (15,1%), a herpes simplex (8,4%), a fejfájás (6,3%), a megnövekedett CPK vérszint (5,5%), a köhögés (3,2%), a folliculitis (3,2%), a hasi fájdalom (2,9%), a hányinger (2,7%), a neutropenia (2,3%), a láz (2,1%) és az influenza (2,1%) voltak.
A placebokontrollos, colitis ulcerosa és Crohn-betegség indukciós és fenntartó klinikai vizsgálatokban a 45 mg-os, 30 mg-os vagy 15 mg-os dózisban alkalmazott upadacitinibbel összefüggésben leggyakrabban jelentett (a betegek ? 3%-ánál jelentkező) mellékhatások a felső légúti fertőzés (19,9%), a láz (8,7%), a megnövekedett CPK vérszint (7,6%), az anaemia (7,4%), a fejfájás (6,6%), az acne (6,3%), a herpes zoster (6,1%), a neutropenia (6,0%), a bőrkiütés (5,2%), a pneumonia (4,1%), a hypercholesterinaemia (4,0%), a bronchitis (3,9%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (3,9%), a fáradtság (3,9%), a folliculitis (3,6%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (3,5%), a herpes simplex (3,2%) és az influenza (3,2%) voltak.
A leggyakoribb súlyos mellékhatás a súlyos fertőzés volt (lásd 4.4 pont).
Az upadacitinibbel történő hosszú távú kezelés biztonságossági profilja általában véve hasonló volt a placebokontrollos fázisban megfigyelt biztonságossági profillal, minden indikációban.
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások alábbi listája a klinikai vizsgálatok tapasztalatain alapul.
Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100). A
3. táblázatban látható előfordulási gyakoriságok a RINVOQ-kal reumatológiai betegségekben (15 mg), atópiás dermatitisben (15 mg és 30 mg), colitis ulcerosában (15 mg, 30 mg és 45 mg) vagy Crohnbetegségben (15 mg, 30 mg és 45 mg) folytatott klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatásokon alapulnak. A táblázat alatti lábjegyzetben külön feltüntetésre került, ha a különböző javallatokban alkalmazva különbséget észleltek.
3. táblázat Mellékhatások
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Felső légúti fertőzéseka
Bronchitisa, b
Herpes zostera
Herpes simplexa
Folliculitis
Influenza
Húgyúti fertőzés
Pneumoniaa,h
Oralis candidiasis
Diverticulitis
Sepsis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Nem melanoma típusú bőrrákf

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemiaa
Neutropaeniaa
Lymphopaenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Urticariac,g
Súlyos túlérzékenységi reakcióka, e
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Hypercholesterinaemiaa,
b
Hyperlipidaemiaa,b
Hypertriglyceridaemia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Köhögés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasi fájdaloma, d
Hányinger
Gasztrointesztinális perforációi
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Acnea, c, d, g
Bőrkiütésa

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Fáradtság Láz

Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett kreatinfoszfokináz vérszint
Emelkedett GPT
(ALAT)b
Emelkedett GOT
(ASAT)b
Testtömegnövekedésg

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájása

a
Összefoglaló néven feltüntetve
b Az atópiás dermatitis vizsgálataiban a bronchitis, a hypercholesterinaemia, a hyperlipidaemia, az emelkedett GPT (ALAT) és az emelkedett GOT (ASAT) a nem gyakori kategóriába esett.
c
A reumatológiai betegségek vizsgálataiban a gyakoriság acne esetében gyakori, urticaria esetében nem gyakori volt.
d
A colitis ulcerosa vizsgálataiban az acne a gyakori kategóriába esett; a hasi fájdalom kevésbé volt gyakori upadacitinib, mint placebo mellett.
e
Súlyos túlérzékenységi reakciók, úgymint anaphylaxiás reakció és angiooedema
f
A jelentett esetek többsége basalsejtes carcinoma vagy laphámsejtes carcinoma volt
g
Crohn-betegségben a gyakoriság acne esetében gyakori volt, urticaria és testtömegnövekedés esetében pedig nem gyakori.
h
A pneumonia Crohn-betegségben gyakori volt, más javallatokban nem gyakori.
i
A gyakoriság a Crohn-betegség kapcsán végzett klinikai vizsgálatok adatain alapul.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Rheumatoid arthritis
Fertőzések
A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban,
12/14 hét alatt a fertőzés gyakorisága az upadacitinib 15 mg csoportban 27,4%, míg a placebocsoportban 20,9% volt. Metotrexát-kontrollos klinikai vizsgálatokban 12/14 hét alatt a fertőzés gyakorisága az upadacitinib 15 mg monoterápiás csoportban 19,5%, míg a metotrexát-csoportban 24,0% volt. Mind az öt III. fázisú vizsgálatot (2630 beteget) tekintve az upadacitinib 15 mg csoportban a fertőzések összesített hosszú távú aránya 93,7 esemény/100 betegév volt.
A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban 12/14 hét alatt a súlyos fertőzés gyakorisága az upadacitinib 15 mg csoportban 1,2%, míg a placebocsoportban 0,6% volt. Metotrexát-kontrollos klinikai vizsgálatokban 12/14 hét alatt a súlyos fertőzés gyakorisága az upadacitinib 15 mg monoterápiás csoportban 0,6%, míg a metotrexát-csoportban 0,4% volt. Mind az öt III. fázisú vizsgálatot tekintve az upadacitinib 15 mg csoportban a súlyos fertőzések összesített hosszú távú aránya 3,8 esemény/100 betegév volt. A leggyakoribb súlyos fertőzés a pneumonia volt. A súlyos fertőzések aránya stabil maradt a hosszú távú expozíció alatt.
Opportunista fertőzések (kivéve tuberculosis)
A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban 12/14 hét alatt az opportunista fertőzések gyakorisága az upadacitinib 15 mg csoportban 0,5%, míg a placebocsoportban 0,3% volt. Metotrexát-kontrollos klinikai vizsgálatokban 12/14 hét alatt nem volt opportunista fertőzéses eset az upadacitinib 15 mg monoterápiás csoportban, míg a metotrexátcsoportban a gyakoriság 0,2% volt. Mind az öt III. fázisú vizsgálatot tekintve az upadacitinib 15 mg csoportban az opportunista fertőzések összesített hosszú távú aránya 0,6 esemény/100 betegév volt.
A herpes zoster hosszú távú előfordulási aránya a 15 mg upadacitinib csoportban mind az öt III. fázisú klinikai vizsgálatban 3,7 esemény/100 betegév volt. A legtöbb herpes zoster esemény egyetlen dermatómát érintett és nem volt súlyos.
Máj transzamináz emelkedés
A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a normál érték felső határának háromszorosát (ULN) elérő, vagy azt meghaladó glutamát-piruvát transzamináz GPT (ALAT) és glutamát-oxalát transzamináz GOT (ASAT) emelkedés a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek 2,1%-ánál, illetve 1,5%-ánál volt megfigyelhető, míg a placebóval kezelt betegeknél ez az érték 1,5%, illetve 0,7% volt a vizsgálat 12./14. hetéig. A máj transzaminázok emelkedése a legtöbb esetben tünetmentes és átmeneti jellegű volt.
Metotrexát-kontrollos klinikai vizsgálatokban a normál érték felső határának háromszorosát (ULN) elérő, vagy azt meghaladó GPT (ALAT) és GOT (ASAT) emelkedés a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek 0,8%-ánál, illetve 0,4%-ánál fordult elő, míg a metotrexáttal kezelt betegeknél 1,9%-nál, illetve 0,9%-nál észlelték ugyanezt a vizsgálat 12./14. hetéig.
A GPT (ALAT) és a GOT (ASAT) emelkedésének mintázata és incidenciája stabil maradt az idő előrehaladtával, beleértve a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatokat is.
Lipidszintek emelkedése
A 15 mg upadacitinib-kezeléssel összefüggésben a lipid paraméterek szintjének emelkedését figyelték meg, ideértve az összkoleszterin, a trigliceridek, az LDL-koleszterin és a HDL-koleszterin emelkedését. Az LDL/HDL arány nem változott. Az emelkedést 2-4 heti kezelés után észlelték, és az emelkedett szintek stabilak maradtak hosszabb távú kezelés során is. Kontrollos vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási érték a meghatározott határérték alatt volt, a kezelés 12/14 hete alatt a következő arányokban figyelték meg az érték legalább egy alkalommal a meghatározott határérték fölé emelkedését (ideértve azokat a betegeket is, akiknél ez egyetlen alkalommal fordult elő):
Összkoleszterin ? 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs 31% (upadacitinib 15 mg vs placebocsoport)
LDL-koleszterin ? 3,36 mmol (130 mg/dl): 42% vs 19% (upadacitinib 15 mg vs placebocsoport)
HDL-koleszterin ? 1,03 mmol (40 mg/dl): 89% vs 61% (upadacitinib 15 mg vs placebocsoport)
Trigliceridek ? 2,26 mmol (200 mg/dl): 25% vs 15% (upadacitinib 15 mg vs placebocsoport) Kreatin-foszfokináz
A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kreatin-foszfokináz (CPK) értékek emelkedését figyelték meg a 12/14. hétig. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó CPK emelkedést az upadacitinib 15 mg csoportban lévő betegek 1,0%-ánál, míg a placebocsoportban lévő betegek 0,3%-ánál észlelték. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó CPK emelkedések többsége átmeneti jellegű volt, és nem tette szükségessé a kezelés leállítását. Az átlagos CPK értékek 4 hét alatt emelkedtek, az emelkedés átlagos mértéke 60 E/l volt a 12. héten, ezt követően pedig stabil maradt az emelkedett értéken, hosszan tartó terápia esetén is.
Neutropenia
A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a 12./14. hétig a neutrophilszám legalább egy mérés során 1 × 109 sejt/l érték alá csökkenése a 15 mg upadacitinib kezelésben részesült betegek 1,1%-ánál fordult elő, míg a placebocsoportban ugyanezt a betegek <0,1%-ánál észlelték. A klinikai vizsgálatokban előfordult, hogy ANC < 1 × 109 sejt/l érték esetén leállították a kezelést (lásd 4.2 pont). Az átlagos neutrophilszám 4-8 hét alatt csökkent. A neutrophilszám csökkenése az idő előrehaladtával a kiindulási értéknél alacsonyabb értéken stabilizálódott, beleértve a hosszan tartó terápiát is.
Arthritis psoriatica
Összességében a 15 mg-os upadacitinibbel kezelt aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett a rheumatoid arthritis kezelésekor megfigyelt biztonságossági profillal. A metotrexáttal kombinált upadacitinib-kezelés mellett nagyobb volt a súlyos fertőzések (2,6 esemény/100 betegév) és a májenzimszintek emelkedésének (grade 3 és nagyobb GPT (ALAT)-szint emelkedés 1,4%) aránya, mint az önmagában alkalmazott upadacitinibkezelés mellett észlelt (1,3 esemény/100 betegév, illetve 0,4%).
Axiális spondyloarthritis
Összességében a 15 mg-os upadacitinibbel kezelt aktív axiális spondyloarthritisben szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett a rheumatoid arthritis kezelésekor megfigyelt biztonságossági profillal. Új gyógyszerbiztonsági észrevételeket nem azonosítottak. Atópiás dermatitis
Fertőzések
A klinikai vizsgálatok placebokontrollos fázisában a fertőzések gyakorisága 16 hét alatt 39% és 43% volt a 15 mg és a 30 mg upadacitinib csoportban, a placebo csoportban pedig 30%. Az upadacitinib 15 mg és 30 mg csoportban a fertőzések hosszú távú előfordulási aránya 98,5 és 109,6 esemény volt 100 betegévre nézve.
A placebokontrollos klinikai vizsgálatokban 16 hét alatt a súlyos fertőzések gyakorisága az upadacitinib 15 mg és 30 mg csoportban 0,8% és 0,4% volt, a placebo csoportban pedig 0,6%. Az upadacitinib 15 mg és 30 mg csoportban a súlyos fertőzések hosszú távú előfordulási aránya 2,3 és 2,8 esemény volt 100 betegévre nézve.
Opportunista fertőzések (kivéve tuberculosis)
A klinikai vizsgálatok placebokontrollos fázisában az összes jelentett opportunista fertőzés (a tuberculosis és a herpes zoster kivételével) eczema herpeticum volt. Az eczema herpeticum gyakorisága 16 hét alatt 0,7% és 0,8% volt a 15 mg és a 30 mg upadacitinib csoportban, a placebo csoportban pedig 0,4%. Az upadacitinib 15 mg és 30 mg csoportban az eczema herpeticum hosszú távú előfordulási aránya 1,6 és 1,8 esemény volt 100 betegévre nézve. Egy esetben oesophagealis candidiasist jelentettek upadacitinib 30 mg esetében.
Az upadacitinib 15 mg és 30 mg csoportban a herpes zoster hosszú távú előfordulási aránya 3,5 és 5,2 esemény volt 100 betegévre nézve. A legtöbb herpes zoster esemény egyetlen dermatómát érintett és nem volt súlyos.
Laboratóriumi eltérések
Az emelkedett GPT (ALAT) és/vagy emelkedett GOT (ASAT) (? 3 × ULN)-szint, a lipidparaméterek, a CPK-értékek (> 5 × ULN) és a neutropaenia (ANC < 1 × 109 sejt/l) dózisfüggő változásai az upadacitinib-kezelés során hasonlók voltak, mint a reumatológiai betegségek klinikai vizsgálataiban megfigyelt változások.
Az atópiás dermatitis vizsgálataiban 16 hét után az LDL-koleszterinszint kismértékű emelkedését figyelték meg.
Colitis ulcerosa
A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél megfigyelt összesített biztonságossági profil általában megegyezett a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél megfigyelttel.
A 16 hétig tartó indukciós kezelési időszak esetében a herpes zoster gyakoribb előfordulását figyelték meg a 8 hetes indukcióhoz képest.
Fertőzések
A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a fertőzések gyakorisága a 8 hét során az upadacitinibet 45 mg-os dózisban kapó csoportban 20,7%, míg a placebocsoportban 17,5% volt. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a fertőzések gyakorisága az 52 hét során az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 38,4%, a 30 mg-ot kapó csoportban 40,6%, míg a placebocsoportban 37,6% volt. A fertőzések hosszú távú előfordulási aránya 15 mg upadacitinib mellett 73,8 esemény/100 betegév, 30 mg upadacitinib mellett 82,6 esemény/100 betegév volt.
A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a súlyos fertőzések gyakorisága a 8 hét során az upadacitinibet 45 mg-os dózisban kapó csoportban és a placebocsoportban egyaránt 1,3% volt. Nem észleltek további súlyos fertőzéseket a 8 hetes kiterjesztett kezelési időszakban 45 mg-os upadacitinibkezelés mellett. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a súlyos fertőzések gyakorisága az 52 hét során az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 3,2%, a 30 mg-ot kapó csoportban 2,4%, míg a placebocsoportban 3,3% volt. A súlyos fertőzések hosszú távú előfordulási aránya 15 mg upadacitinib mellett 4,1 esemény/100 betegév, 30 mg upadacitinib mellett 3,9 esemény/100 betegév volt. Az indukciós és a fenntartó fázisban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a COVID-19-cel összefüggő pneumonia volt.
Opportunista fertőzések (kivéve tuberculosis)
A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a 8 hét során az opportunista fertőzések gyakorisága (a tuberculosis és a herpes zoster kivételével) az upadacitinibet 45 mg-os dózisban kapó csoportban 0,4%, a placebocsoportban 0,3% volt. Nem észleltek további opportunista fertőzéseket (a tuberculosis és a herpes zoster kivételével) a 8 hetes kiterjesztett kezelési időszakban 45 mg-os upadacitinibkezelés mellett. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban az 52 hét során az opportunista fertőzések gyakorisága (a tuberculosis és a herpes zoster kivételével) az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 0,8%, a 30 mg-ot kapó csoportban 0,4%, míg a placebocsoportban 0,8% volt. Az opportunista fertőzések hosszú távú előfordulási aránya (a tuberculosis és a herpes zoster kivételével) 15 mg upadacitinib mellett 0,6 esemény/100 betegév, 30 mg upadacitinib mellett 0,3 esemény/100 betegév volt.
A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a 8 hét során a herpes zoster gyakorisága az upadacitinibet 45 mg-os dózisban kapó csoportban 0,6%, a placebocsoportban 0% volt. A herpes zoster gyakorisága a 45 mg-os upadacitinib-kezelés 16 hetes időszaka alatt 3,9% volt. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban az 52 hét során a herpes zoster gyakorisága az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 4,4%, a 30 mg-ot kapó csoportban 4,0%, míg a placebocsoportban 0% volt. A herpes zoster hosszú távú előfordulási aránya 15 mg upadacitinib mellett 5,7 esemény/100 betegév, 30 mg upadacitinib mellett 6,3 esemény/100 betegév volt.
Laboratóriumi eltérések
Az indukciós és a fenntartó klinikai vizsgálatokban a GPT (ALAT)-szint emelkedését és/vagy
GOT (ASAT)-szint emelkedését (? 3 x ULN), a CPK értékeket (> 5 x ULN) és a neutropeniát (ANC < 1 x 109 sejt/l) érintő, az upadacitinib-kezeléssel összefüggő laboratóriumi eltérések általában hasonlóak voltak a rheumatológiai betegséggel és az atópiás dermatitisszel kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel. A fenti laboratóriumi paraméterek dózisfüggő változásait figyelték meg a 15 mg és a 30 mg upadacitinib-kezeléssel összefüggésben.
A legfeljebb 8 hétig tartó placebokontrollos indukciós vizsgálatokban legalább egy mérés során a lymphocytaszám 0,5 x 109 sejt/l alá csökken a 45 mg upadacitinibet kapó csoport 2,0%-ánál, illetve a placebocsoport 0,8%-ánál. A legfeljebb 52 hétig tartó placebokontrollos fenntartó vizsgálatban legalább egy mérés során a lymphocytaszám 0,5 x 109 sejt/l alá csökkent a 15 mg upadacitinibet kapó csoport 1,6%-ánál, a 30 mg upadacitinibet kapó csoport 0,8%-ánál, illetve a placebocsoport 0,8%-ánál.
A klinikai vizsgálatokban az ALC < 0,5 x 109 sejt/l értéke miatt a kezelést megszakították (lásd
4.2 pont). Az upadacitinib-kezelés során az idő előrehaladtával nem figyelték meg a lymphocyta szám átlagának jelentős változását.
A 45 mg-os upadacitinib-kezelés 8 hetes időszaka alatt a lipidparaméterek szintjének emelkedését figyelték meg, mely általánosságban stabil maradt a hosszú távon alkalmazott 15 mg-os és 30 mgos upadacitinib-kezelés mellett. A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási érték a meghatározott határérték alatt volt, a kezelés 8 hete alatt a következő arányokban figyelték meg az érték legalább egy alkalommal a meghatározott határérték fölé emelkedését (ideértve azokat a betegeket is, akiknél ez egyetlen alkalommal fordult elő):
Összkoleszterin ? 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% vs 11% (upadacitinib 45 mg vs placebocsoport)
LDL-koleszterin ? 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% vs 9% (upadacitinib 45 mg vs placebocsoport)
HDL-koleszterin ? 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% vs 36% (upadacitinib 45 mg vs placebocsoport)
Trigliceridek ? 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% vs 4% (upadacitinib 45 mg vs placebocsoport) Crohn-betegség
A Crohn-betegségben szenvedő, upadacitinibbel kezelt betegeknél megfigyelt biztonságossági profil megegyezett az upadacitinib ismert biztonságossági profiljával.
Súlyos fertőzések
A placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a súlyos fertőzések gyakorisága a 12 hét során az upadacitinibet 45 mg-os dózisban kapó csoportban 1,9%, míg a placebocsoportban 1,7% volt. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a súlyos fertőzések gyakorisága az 52 hét során az upadacitinibet 15 mg-os dózisban kapó csoportban 3,2%, a 30 mg-ot kapó csoportban 5,7%, míg a placebocsoportban 4,5% volt. A súlyos fertőzések hosszú távú előfordulási aránya a 45 mg dózisú indukciós upadacitinib-kezelésre reagáló betegek körében 15 mg upadacitinib mellett
5,1 esemény/100 betegév, 30 mg upadacitinib mellett 7,3 esemény/100 betegév volt. Az indukciós és a fenntartó vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a gastrointestinalis fertőzés volt.
Gasztrointesztinális perforáció
A III. fázisú, placebokontrollos indukciós vizsgálatokban a 45 mg upadacitinibet kapó betegek közül
1-nél (0,1%) jelentettek gasztrointesztinális perforációt, a placebocsoportban nem volt ilyen beteg a 12 hét alatt. Az összes, az indukciós vizsgálatokban upadacitinib 45 mg-mal kezelt beteg (n=938) közül 4 esetén (0,4%) jelentettek gasztrointesztinális perforációt.
A hosszú távú placebokontrollos időszakban 1-1 esetben jelentettek gasztrointesztinális perforációt, egy placebót kapó betegnél (0,7/100 betegév), egy 15 mg upadacitinibbel kezelt betegnél (0,4/100 betegév) és egy 30 mg upadacitinibbel kezelt betegnél (0,4/100 betegév). A 30 mg-os mentő upadacitinibbel kezelt összes beteg közül (n=336) 3 betegnél jelentettek gasztrointesztinális perforációt (0,8/100 betegév) a hosszú távú kezelés során.
Laboratóriumi eltérések
Az indukciós és a fenntartó klinikai vizsgálatokban az upadacitinib-kezeléssel összefüggő GPT
(ALAT)-szint emelkedést és/vagy GOT (ASAT)-szint emelkedést (? 3 x ULN), CPK értékeket (> 5 x ULN), neutropeniát (ANC < 1 x 109 sejt/l) és lipidparamétereket érintő laboratóriumi eltérések általában hasonlóak voltak a rheumatológiai betegséggel, az atópiás dermatitisszel és a colitis ulcerosával kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel. A fenti laboratóriumi paraméterek dózisfüggő változásait figyelték meg a 15 mg és a 30 mg upadacitinib-kezeléssel összefüggésben.
A legfeljebb 12 hétig tartó, placebokontrollos indukciós vizsgálatokban legalább egy mérés során a lymphocytaszám 0,5 x 109 sejt/l alá csökkent a 45 mg upadacitinibet kapó csoport 2,2%-ánál, illetve a placebocsoport 2,0%-ánál. A legfeljebb 52 hétig tartó placebokontrollos fenntartó vizsgálatban legalább egy mérés során a lymphocytaszám 0,5 x 109 sejt/l alá csökkent a 15 mg upadacitinibet kapó csoport 4,6%-ánál, a 30 mg upadacitinibet kapó csoport 5,2%-ánál, illetve a placebocsoport 1,8%-ánál. A klinikai vizsgálatokban az ALC < 0,5 x 109 sejt/l értéke miatt a kezelést megszakították (lásd
4.2 pont). Az upadacitinib-kezelés során az idő előrehaladtával nem figyelték meg a lymphocytaszám átlagának jelentős változását.
A legfeljebb 12 hétig tartó placebokontrollos indukciós vizsgálatokban legalább egy mérés során a hemoglobinkoncentráció 8 g/dl alá csökkent a 45 mg upadacitinibet kapó csoport 2,7%-ánál, illetve a placebocsoport 1,4%-ánál. A legfeljebb 52 hétig tartó placebokontrollos fenntartó vizsgálatban legalább egy mérés során a hemoglobinkoncentráció 8 g/dl alá csökkent a 15 mg upadacitinibet kapó csoport 1,4%-ánál, a 30 mg upadacitinibet kapó csoport 4,4%-ánál, illetve a placebocsoport 2,8%-ánál. A klinikai vizsgálatokban a hemoglobinkoncentráció 8 g/dl alá történő csökkenése miatt a kezelést megszakították (lásd 4.2 pont). Az upadacitinib-kezelés során az idő előrehaladtával nem figyelték meg a hemoglobinkoncentráció átlagának jelentős változását.
Idősek
A 65 éves és idősebb, atópiás dermatitisben szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a nemkívánatos események aránya általában nagyobb volt az upadacitinib 30 mg-os adagja esetében, mint a 15 mg-os adag esetében.
A 65 éves és idősebb, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a nemkívánatos események aránya a fenntartó kezelés során általában nagyobb volt az upadacitinib 30 mg-os adagja esetében, mint a 15 mg-os adag esetében (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Összesen 343, atópiás dermatitisben szenvedő, 12-17 éves serdülőt kezeltek a III. fázisú vizsgálatokban, akik közül 167 beteg kapott 15 mg-os adagot. Az upadacitinib 15 mg biztonságossági profilja serdülők esetében hasonló volt, mint felnőtteknél. Serdülőknél a 30 mg-os adag biztonságosságát és hatásosságát még vizsgálják.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.