Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Dasatinib Krka 20 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, kerek, körülbelül 5,6 mm átmérőjű, egyik oldalán "D7SB", másik oldalán "20" mélynyomással ellátott filmtabletta. Dasatinib Krka 50 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, ovális, körülbelül 11,0 mm hosszú és körülbelül 6,0 mm széles, egyik oldalán "D7SB", másik oldalán "50" mélynyomással ellátott filmtabletta. Dasatinib Krka 70 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, kerek, körülbelül 9,1 mm átmérőjű, egyik oldalán "D7SB", másik oldalán "70" mélynyomással ellátott filmtabletta. Dasatinib Krka 80 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, háromszögletes, körülbelül 10,4 mm hosszú és körülbelül 10,6 mm széles, egyik oldalán "D7SB", másik oldalán "80" mélynyomással ellátott filmtabletta. Dasatinib Krka 100 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, ovális, körülbelül 15,1 mm hosszú és körülbelül 7,1 mm széles, egyik oldalán "D7SB", másik oldalán "100" mélynyomással ellátott filmtabletta. Dasatinib Krka 140 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, kerek, körülbelül 11,7 mm átmérőjű, egyik oldalán "D7SB", másik oldalán "140" mélynyomással ellátott filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Dasatinib Krka 20 mg filmtabletta 20 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 26 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Dasatinib Krka 50 mg filmtabletta 50 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 66 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Dasatinib Krka 70 mg filmtabletta 70 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 92 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Dasatinib Krka 80 mg filmtabletta 80 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 105 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Dasatinib Krka 100 mg filmtabletta 100 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 131 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Dasatinib Krka 140 mg filmtabletta 140 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 184 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz-monohidrát (200) mikrokristályos cellulóz (101 és 102) kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropil-cellulóz (MW 80 000) magnézium-sztearát Filmbevonat laktóz-monohidrát hipromellóz (15 mPas) titán-dioxid (E171) triacetin Javallat4.1 Terápiás javallatok A Dasatinib Krka felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi esetekben: - újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő krónikus myeloid leukaemia (CML). - krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML-ben, olyan betegek számára, akik az előzetes terápiával, többek között imatinib-mezilát-kezeléssel szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták. - Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML-ben, olyan betegek számára, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták. A Dasatinib Krka gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott: - újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt vagy a kezelést nem tolerálták, beleértve az imatinibet is, - újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Felnőtt betegek A dazatinib ajánlott kezdő adagja, a CML krónikus fázisában naponta egyszer 100 mg dazatinib. A javasolt kezdő adag akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott fázis) CML-ben vagy Ph+ ALL-ben naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők (Ph+ CML-CP és Ph+ ALL) A gyermekeknek és serdülőknek történő adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, filmtabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában. Az adagot a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha az szükséges, még gyakrabban újra kell számítani. A tabletta alkalmazása 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt, ezeknél a betegeknél a belsőleges szuszpenzióhoz való port kell alkalmazni. Az adag emelése vagy csökkentése a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján javasolt. A Dasatinib Krka-kezeléssel az 1 évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat. A dazatinib filmtabletta és a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalens. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettákat, és akik át akarnak térni a dazatinib belsőleges szuszpenzióhoz való porról a dazatinib tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait. A Dasatinib Krka filmtabletta gyermekgyógyászati betegeknél javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: A Dasatinib Krka filmtabletta adagolása a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél Testtömeg (kg)a Napi adag (mg) 10 - kevesebb mint 20 kg 40 mg 20 - kevesebb mint 30 kg 60 mg 30 - kevesebb mint 45 kg 70 mg legalább 45 kg 100 mg a A tabletta a 10 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni. A kezelés időtartama A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést a Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a betegség progressziójáig vagy addig folytatták, amikor a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után (beleértve a teljes citogenetikai választ [complete cytogenetic response/CCyR], a jelentős molekuláris választ [major molecular response/MMR] és a mély molekuláris választ jelentő MR4,5-öt is). A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél folyamatosan, egymást követő kemoterápiás fő kezelési blokkokhoz adva alkalmazták maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a dazatinib a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható. A megfelelő adag eléréséhez a Dasatinib Krka filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os, 70 mg-os, 80 mg-os, 100 mg-os és 140 mg-os hatáserősségben kerül forgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt. Dózisemelés A klinikai vizsgálatok során a CML-ben vagy a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ajánlott kezdeti adagjának naponta egyszer 140 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta egyszer 180 mg-ra emelését engedélyezték (előrehaladott CML fázisában vagy Ph+ ALL-ben), azoknál a betegeknél, akiknél a javasolt kezdő adag mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetikai választ elérni. Az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dóziseszkaláció javasolt azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el haematológiai-, citogenetikai- és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést. 2. táblázat: Dóziseszkaláció a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél Dózis (napi maximális adag) Kezdő dózis Megemelt dózis Tabletta 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a dazatinibet kemoterápiával kombinálva adják. Dózismódosítás mellékhatások jelentkezésekor Myelosuppressio A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált hatóanyag adagolásának átmeneti felfüggesztésével, az adag csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta-, vagy vörösvértest transzfúziót adtak. Haemopoetikus növekedési faktort rezisztens myelosuppressio esetén alkalmaztak. A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat, míg a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazandó irányelveket a 4. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó irányelveket a táblázatok alatt külön bekezdések tartalmazzák. 3. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtteknél CML krónikus fázisa felnőtteknél (kezdő adag naponta egyszer 100 mg) ANC < 0,5×109/l és/vagy thrombocytaszám < 50×109/l 1. A kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ? 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám ? 50 × 109/l. 2. A kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni. 3. Ha a thrombocytaszám < 25×109/l és/vagy az ANC visszatérően < 0,5×109/l több mint 7 napon át, meg kell ismételni az 1. lépést, és a kezelést naponta egyszer 80 mg-os csökkentett adaggal kell folytatni, a második epizód esetén. A harmadik epizód esetén az adagot tovább kell csökkenteni naponta egyszer 50 mg-ra (újonnan diagnosztizált betegeknél) vagy a kezelést fel kell függeszteni (olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával, többek között imatinib-kezeléssel szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták). CML akcelerált vagy blasztos fázisa és Ph+ ALL felnőtteknél (kezdő adag naponta egyszer 140 mg) ANC < 0,5×109/l és/vagy thrombocytaszám < 10×109/l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia kialakulása összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspirátum vagy biopszia). 2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ? 1,0×109/l, thrombocytaszám ? 20×109/l és a kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni. 3. Cytopenia ismételt jelentkezése esetén meg kell ismételni az 1. lépést, és a kezelést napi egyszer 100 mg-ra (a második epizód jelentkezésekor) vagy napi egyszer 80 mg-ra (a harmadik epizód jelentkezésekor) csökkentett adaggal kell folytatni. 4. Ha a cytopenia kialakulása összefüggésbe hozható a leukaemiával, megfontolandó a dózis napi egyszer 180 mg-ra emelése. ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count) 4. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél 1. Ha a cytopenia 3 hétnél hosszabb ideig áll fenn, ellenőrizze, hogy a cytopenia összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspiráció vagy biopszia). 2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ? 1,0×109/l és thrombocytaszám ?75×109/l és a kezelést az eredeti kezdő adaggal vagy egy csökkentett dózissal kell folytatni. 3. Ha a cytopenia visszatér, ismételje meg a csontvelő aspirációt/biopsziát és kezdje el újra a kezelést egy csökkentett dózissal Dózis (napi maximális adag) Eredeti kezdő dózis Első szintű dóziscsökkentés Második szintű dóziscsökkentés Tabletta 40 mg 20 mg * 60 mg 40 mg 20 mg 70 mg 60 mg 50 mg 100 mg 80 mg 70 mg ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count) * kisebb hatáserősségű tabletta nem áll rendelkezésre A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, ha a ? 3-as fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes haematológiai válasz (CHR) alatt visszatér, a Dasatinib Krka adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal újra el lehet kezdeni. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a Dasatinib Krka-kezelést fel kell függeszteni és a következő kezelési blokk elkezdésekor kell újrakezdeni ugyanannak a dózisnak az alkalmazásával. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast arány meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása < 10%, a Dasatinib Krka-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC >500/mikroliter (0,5×109/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása > 10%, meg lehet fontolni a Dasatinib Krka-kezelés újraindítását. Nem haematológiai mellékhatások Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. A kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha a mellékhatás először fordul elő, illetve csökkentett adaggal kell újra indítani, ha visszatérő mellékhatásról van szó. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3-as vagy 4-es fokozatú, nem-haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni. Ezt követően a kezelést szükség szerint lehet folytatni, a mellékhatás kezdeti súlyossága függvényében csökkentett dózissal. Azoknál a krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegeknél, akik naponta egyszer 100 mg-ot kaptak, az adag napi 80 mg-ra csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 80 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. Naponta egyszer 140 mg-ot kapó előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél az adag naponta egyszer 100 mg-ra csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése ajánlott. A CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematológiai mellékhatások esetén a fenti, a haematológiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematológiai mellékhatások esetén, ha szükséges a fenti, a haematológiai mellékhatások esetére meghatározott dóziscsökkentési ajánlások szerinti egy szinttel kell csökkenteni a dózist. Mellkasi folyadékgyülem Mellkasi folyadékgyülem diagnosztizálásakor a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy állapota visszatér a kiindulási helyzetbe. Ha az epizód körülbelül egy héten belül nem javul, vizelethajtók vagy kortikoszteroidok, illetve ezek kombinált alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után megfontolandó a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása. Az ezt követő epizódok után a dazatinib-kezelés csökkentett adagban kezdhető újra. Súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) epizód megszűnése után a kezelés szükség szerint csökkentett adaggal indítható újra a mellékhatás eredeti súlyosságától függően. Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén Kerülni kell a Dasatinib Krka és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Lehetőség szerint alternatív, enzimgátló potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező, egyidejűleg adható gyógyszert kell választani. Ha a Dasatinib Krka-t erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése: • Dasatinib Krka 140 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 40 mg. • Dasatinib Krka 100 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 20 mg. • Dasatinib Krka 70 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 20 mg. A napi 60 mg és 40 mg Dasatinib Krka-t szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a Dasatinib Krka adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a Dasatinib Krka-kezelést újraindítják. A dazatinib ezen csökkentett dózisainak alkalmazásával a görbe alatti terület (AUC) előreláthatóan a CYP3A4-inhibitorok nélkül megfigyelhető tartománynak megfelelően módosul, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülő betegek ilyen dózismódosításaira vonatkozóan. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja a dazatinibet, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a dazatinib alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a dazatinib-dózisát megemelik. Különleges betegcsoportok Idősek Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg a korukból adódó klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket. Időseknél nincs szükség specifikus adagmódosításra. Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják. A dazatinibet azonban májkárosodás esetén fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A dazatinibbel nem végeztek klinikai vizsgálatokat csökkent vesefunkciójú betegeknél (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normálérték felső határának 3-szorosát, továbbá az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció a normálérték felső határának > 1,5-szöröse volt). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése. Az alkalmazás módja A Dasatinib Krka-t szájon át kell alkalmazni. A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimalizálása érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában is elérhető azoknak a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati, és CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegek számára, akik nem tudják a tablettákat lenyelni. A Dasatinib Krka étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel, vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Dasatinib Krka-t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Klinikailag releváns interakciók A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont). Dazatinib és a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum [más néven közönséges orbáncfű] tartalmú gyógynövénykészítmények) együttadása számottevően csökkentheti a dazatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva a terápia sikertelenségének kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára más, gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont). A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozíciót. Ezért elővigyázatosan kell eljárni dazatinib és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok, (ergotamin, dihidroergotamin) egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Dazatinib és hisztamin-2- (H2) antagonisták (pl. famotidin) vagy protonpumpa-inhibitorok (pl. omeprazol), vagy alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid együttadása csökkentheti a dazatinib-expozíciót. Ezért H2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok alkalmazása nem javasolt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítményeket pedig 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadás után kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Egy egyszeri dózist értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel ezen klinikai vizsgálat korlátozottságára, fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a dazatinibet májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. Fontos mellékhatások Myelosuppressio A dazatinibbel végzett kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb és korábbi az előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeknél, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő, monoterápiában alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, vagy ahogyan az klinikailag indokolt. A CML krónikus fázisában lévő felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél 2 hetenként teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 héten keresztül, majd azt követően 3 havonként, vagy ahogyan az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden 2. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint reverzibilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére. Vérzések A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3-as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek 1%-ánál fordult elő. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Terminology Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. 3-as vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, és általában a kezelés félbeszakítását és transzfúzió adását tette szükségessé. Egyéb 3-as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál fordult elő. A legtöbb, vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib-kezelés reverzibilisen befolyásolja a thrombocyta-aktivációt. Körültekintően kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkciót gátló vagy antikoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak. Folyadékretenció A dazatinib alkalmazása folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos követés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a dazatinibet a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül 3-as vagy 4-es fokozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál jelentettek. Ezeknél a betegeknél 3-as vagy 4-es fokozatú pulmonalis oedemáról és pulmonalis hypertoniáról egyaránt a betegek 1%-ánál számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél pleuralis folyadékgyülem kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatot kell végezni. 3-as vagy 4-es fokozatú pleuralis folyadékgyülem esetén thoracocentesis és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat jellemzően szupportív terápiával, többek között diuretikumokkal és szteroidok rövidtávú adásával kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros monitorozásra van szükség. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8 pont). Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint ezekben az esetekben előfordult, hogy a PAH akár több mint egy évvel a dazatinib-terápia megkezdése után alakult ki. A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél ki kell vizsgálni a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echokardiográfiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell ennek elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, ki kell vizsgálni a gyakori kórokokat, úgymint pleurális folyadékgyülem, pulmonalis oedema, anaemia vagy pulmonális infiltrátum. A nem hematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha nem találnak megfelelő magyarázatot, illetve, ha az adag csökkentése vagy az adagolás megszakítása nem hoz javulást, PAH diagnózisára kell gondolni. A diagnosztizálás során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Amennyiben a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-megnyúlás In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos III. fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt 258 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc-megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 ms volt a dazatinibbel kezelt betegeknél és 8,2 ms az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865, leukaemiás beteggel végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való átlagos eltérés 4-6 ms-nak bizonyult, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a felső 95%-os konfidencia intervallum a kiindulási értéktől való átlagos eltérésekre < 7 ms volt (lásd 4.8 pont). A 2182 betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást. Közülük 21 betegnél (1%) a QTcF > 500 ms volt. A dazatinibet elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknek, akiknél QTc-megnyúlás már jelen van vagy kialakulhat. Ezek közé tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás betegek, illetve a veleszületett, megnyúlt QT-szindrómában szenvedők, továbbá azok, akik antiaritmiás gyógyszereket vagy más, QT-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szednek, továbbá a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. Cardialis mellékhatások A dazatinibet egy 519, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg bevonásával elvégzett, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A dazatinibet szedő betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT-megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelű eseteket is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeknél, valamint azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros monitorozás szükséges a cardialis dysfunctio jelei és tünetei szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés). Ha ezek a klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek, az orvosnak meg kell szakítania a dazatinib alkalmazását, és mérlegelnie kell egy alternatív, CML-specifikus kezelés szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (? 2-es fokozat) történhet az eredeti dózissal, súlyos mellékhatások (? 3-as fokozat) jelentkezésekor pedig csökkentett dózissal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket. Thromboticus microangiopathia (TMA) A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazását összefüggésbe hozták a thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulásával, beleértve a dazatinibbel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy dazatinibet kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a dazatinib-kezelést nem szabad újrakezdeni. Hepatitis B reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amelynek következtében májtranszplantációra került sor vagy a beteg halálához vezetett. A Dasatinib Krka-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegek esetében (beleértve az aktív betegséget is), valamint azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. A Dasatinib Krka-kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei tekintetében (lásd 4.8 pont). A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeknél A dazatinib gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálataiban az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél és a korábban még nem kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél legalább 2 éves kezelés után a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről számoltak be 6 (4,6%) betegnél, amelyek közül egy intenzitása súlyos volt (3-as fokozatú növekedési zavar). A 6 esetbe késői epiphysis porc záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia esetek tartoztak (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges. A kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után, a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1. fokozatú osteopenia volt. Klinikai vizsgálatok során a dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél a növekedés visszamaradását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Legfeljebb 2 évig tartó kezelés után a várható testmagasság csökkenő tendenciája volt megfigyelhető, ugyanolyan mértékben, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazásakor, anélkül, hogy ez befolyásolta volna a várható testtömeget és a BMI-t, és nem volt összegüggésben a hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Dasatinib Krka kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezért gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor körültekintés ajánlott. 4.9 Túladagolás A dazatinib túladagolásával szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, egy héten keresztül szedett, napi 280 mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, amely mindkét esetben jelentős thrombocytaszám csökkenéssel járt. Mivel a dazatinib 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál magasabb dózist vesznek be, szoros megfigyelés alatt kell tartani a myelosuppressio tekintetében, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja. Dazatinib és a CYP3A4 aktivitását potenciálisan gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) együttes alkalmazása növelheti a dazatinib expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-gátló szerek szisztémás adása nem javasolt (lásd 4.2 pont). In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%. Nem történtek vizsgálatok annak értékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép-e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismert. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját A dazatinibet 8 napon át esténként 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP3A4-induktorral egyidejűleg alkalmazva, a dazatinib AUC-je 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítmények,) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javasolt. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dexametazon egyidejű alkalmazásával a dazatinib AUC értéke előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős. Hisztamin-2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H2-antagonistákkal vagy protonpumpa-inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib-expozíciót. Egy, egészséges önkéntesekkel végzett egyszeri adagolású vizsgálatban, a dazatinib egyszeri dózisa előtt 10 órával adott famotidin 61%-kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Amikor egy, 14 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, 22 órával a 4 napig alkalmazott 40 mg omeprazol dózist követően egyszeri dózisban adtak 100 mg dazatinibet, dinamikus egyensúlyi állapotban a dazatinib AUC 43%-os és a cmax érték 42%-os csökkenését tapasztalták. A dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek H2-antagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett megfontolandó antacidok adása (lásd 4.4 pont). Antacidok Nem klinikai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseknél alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötők és dazatinib egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri dazatinib dózis AUC-ját és 58%-kal a cmax-ot. Azonban, ha az antacidokat 2 órával az egyszeri dazatinib dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötőket tehát 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával azt követően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib megváltoztathatja A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyszeri 100 mg dazatinib dózis sorrendben 20, illetve 37%-kal emelte az ismert CYP3A4-szubsztrát szimvasztatin AUC-értékét, valamint a cmax-expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib adag után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás indexszel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott körültekintéssel kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4 pont). In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye az olyan CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbiakban ismertetett adatok a klinikai vizsgálatokban tesztelt összes vizsgált dózisban tükrözik a monoterápiában alkalmazott dazatinib-expozíciót (2900 beteg), beleértve 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteget, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt beteget és 188 gyermekgyógyászati beteget is. A 2712, akár krónikus fázisú vagy előrehaladott stádiumú CML-ben, illetve Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0-93,2 hónap). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónap volt (tartomány: 0-92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegnél a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0-93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0-99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt gyermekgyógyászati beteg csoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1-99,6 hónap). A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt mellékhatásokat valamikor. A 2712, dazatinibbel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) tapasztalt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CMLCP-ben szenvedő gyermekgyógyászati populációban hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, tekintet nélkül a gyógyszerformára, azzal a kivétellel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről, pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermekgyógyászati populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat jelentették a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján (5. táblázat). Ezen mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság meghatározásai az alábbiak: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 5. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori fertőzés (beleértve a bakteriális, virális, gombás, illetve a külön meg nem nevezett fertőzéseket is) Gyakori pneumonia (beleértve bakteriális, virális és gombás eredetű eseteket is), felső légúti fertőzés/gyulladás, herpes vírus infekció, (beleértve a cytomegalovírust-CMV-t is) enterocolitis fertőzés, sepsis (beleértve a nem gyakori, fatális kimenetelű eseteket is) Nem ismert hepatitis B reaktiváció Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori myelosuppressio (beleértve az anaemiát, neutropeniát, thrombocytopeniát is) Gyakori lázas neutropenia Nem gyakori lymphadenopathia, lymphopenia Ritka tiszta vörösvértest aplasia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység (beleértve az erythema nodosumot is) Ritka anaphylaxiás shock Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori hypothyreosis Ritka hyperthyreosis, thyreoiditis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori étvágyzavaroka, hyperuricaemia Nem gyakori tumorlízis-szindróma, dehydratio, hypalbuminaemia, hypercholesterinaemia Ritka diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek Gyakori depresszió, insomnia Nem gyakori szorongás, zavart állapot, érzelmi labilitás, csökkent libidó Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori neuropathia (beleértve a perifériás neuropathiát), szédülés, dysgeusia, aluszékonyság Nem gyakori központi idegrendszeri vérzés*b, ájulás, tremor, amnesia, egyensúlyzavar Ritka cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attak, convulsio, látóideg-gyulladás, a VII. agyideg paralízise, demencia, ataxia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látási rendellenesség (beleértve a látászavart, homályos látást és csökkent látásélességet), szemszárazság Nem gyakori látásromlás, conjunctivitis, photophobia, fokozott könnyezés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori tinnitus Nem gyakori hallásvesztés, vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar*c, pericardialis folyadékgyülem*, arrhythmia (beleértve a tachycardiát), palpitatiók Nem gyakori myocardialis infarctus (beleértve a fatális eseteket is)*, QT-szakasz megnyúlás* az elektrokardiogramon, pericarditis, ventricularis arrhythmia (beleértve a ventricularis tachycardiát), angina pectoris, cardiomegalia, kóros T-hullám az elektrokardiogramon, emelkedett troponinszint Ritka cor pulmonale, myocarditis, akut coronaria szindróma, szívleállás, PR-megnyúlás az elektrokardiogramon, koszorúér-betegség, pleuropericarditis Nem ismert pitvarfibrilláció/pitvarlebegés Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori haemorrhagia*d Gyakori hypertonia, bőrpír Nem gyakori hypotonia, thrombophlebitis, thrombosis Ritka mélyvénás thrombosis, embolisatio, livedo reticularis Nem ismert thromboticus microangiopathia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori pleuralis folyadékgyülem*, dyspnoe Gyakori pulmonalis oedema*, pulmonalis hypertonia*, tüdő infiltratio, pneumonitis, köhögés Nem gyakori pulmonalis artériás hypertonia, bronchospasmus, asthma, chylothorax* Ritka pulmonalis embolia, akut respiratorikus distress szindróma Nem ismert intersititalis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori gastrointestinalis vérzés*, colitis (beleértve a neutropeniás colitist), gastritis, a mucosa gyulladása (beleértve a mucositist/stomatitist), dyspepsia, hasi distensio, constipatio, a szájüregi lágyszövet rendellenessége Nem gyakori pancreatitis (beleértve az akut pancreatitist is), a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekély, oesophagitis, ascites*, fissura ani, dysphagia, gastrooesophagealis reflux betegség Ritka fehérjevesztéssel járó gastroenteropathia, ileus, fistula ani Nem ismert fatális gastrointestinalis vérzés* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori hepatitis, cholecystitis, cholestasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütése Gyakori alopecia, dermatitis (beleértve az eczemát), pruritus, acne, száraz bőr, urticaria, hyperhidrosis Nem gyakori neutrophil dermatosis, fényérzékenység, pigmentációs zavarok, panniculitis, bőrfekély, bullosus állapotok, köröm rendellenességek, palmo-plantáris erythrodysesthesia szindróma, hajbetegség Ritka leukocytoclasticus vasculitis, cutan fibrosis Nem ismert Stevens-Johnson-szindrómaf A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori csont- és izomrendszeri fájdalomg Gyakori arthralgia, myalgia, izomgyengeség, izom- és ízületi merevség, izomspasmus Nem gyakori rhabdomyolysis, osteonecrosis, izomgyulladás, tendinitis, arthritis Ritka késői epiphysis porc záródásh, növekedési zavarh Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori vesekárosodás (beleértve a veseelégtelenséget is), gyakori vizelés, proteinuria Nem ismert nephrosis szindróma A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Ritka abortus A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori gynecomastia, menstruációs zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori perifériás oedemai, fáradtságérzet, láz, arc oedemaj Gyakori asthenia, fájdalom, mellkasi fájdalom, generalizált oedema*k, hidegrázás Nem gyakori rossz közérzet, egyéb superficialis oedemal Ritka járászavar Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömeg csökkenés, testtömeg gyarapodás Nem gyakori emelkedett szérum kreatinin-foszfokináz, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori contusio a Beleértve az alábbiakat is: csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy. b Beleértve az alábbiakat is: központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia. c Beleértve az alábbiakat is: emelkedett agyi natriureticus peptidszint, ventriculáris dysfunctio, balkamra dysfunctio, jobbkamra dysfunctio, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis. d A gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés kivételével, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek. e Beleértve az alábbiakat is: gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculáris bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papuláris bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, vesiculáris bőrkiütés, a bőr exfoliatiója, bőr irritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés. f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens-Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a dazatinibbel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben. g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után. h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori. i Gravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema. j Conjunctivalis oedema, szem oedema, szem duzzanat, szemhéj oedema, arc oedema, ajak oedema, macula oedema, száj oedema , orbitalis oedema, periorbitalis oedema, feldagadt arc. k Folyadék túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, perifériás duzzanat, oedema, szívbetegség miatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema. l Genitalis duzzanat, oedema az incisio helyén, genitalis oedema, penis oedema, penis duzzanat, scrotalis oedema, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat. * További részletekért lásd az "Egyes kiválasztott mellékhatások" pontot. Egyes kiválasztott mellékhatások Myelosuppressio A Dasatinib Krka-kezelés anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával jár. Ezek előfordulása korábbi és sokkal gyakoribb előrehaladott fázisú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben, mint krónikus fázisú CML-ben (lásd 4.4 pont). Vérzés Petechia és epistaxis jelentkezésétől a 3-as vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel összefüggő vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be dazatinibet szedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Folyadékretenció Az olyan különböző mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, pulmonalis oedema és pericardialis folyadékgyülem superficialis oedemával vagy anélkül, együttesen "folyadékretenció" néven írhatók le. Egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretenció mint mellékhatás a következőket tartalmazta: pleuralis folyadékgyülem (28%), superficialis oedema (14%), pulmonalis hypertonia (5%), generalizált oedema (4%) és pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%-ánál számoltak be. A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozat) idő szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% volt a 24. hónapban, 19% volt a 36. hónapban, 24% volt a 48. hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnél jelentkezett recidív pleuralis folyadékgyülem. Tizenhét betegnél jelentkezett 2, egymástól független pleuralis folyadékgyülem mellékhatás, 6-nál alakult ki 3 mellékhatás, 18-nál 4-8 mellékhatás, és 5-nek volt több mint 8 epizódja. Az első, dazatinibbel összefüggő 1. vagy 2. fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4-299 hét). A dazatinib-kezeléssel összefüggő pleuralis folyadékgyülem kevesebb, mint a betegek 10%-ánál jelentkezett súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) mellékhatás formájában. A ? 3-as fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első megjelenéséig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114-274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem medián időtartama (összes fokozat) 283 nap volt (~40 hét). A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzibilis volt, és a dazatinib-kezelés megszakításával és diuretikumok alkalmazásával vagy egyéb, megfelelő szupportív terápiával kezelhető volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem kialakulása esetén a dazatinibbel kezelt betegek (n = 73) közül 45-nél (62%) szakították meg az adagolást, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezen kívül 34 beteg (47%) kapott diuretikumokat, 23 (32%) kapott kortikoszteroidokat, és 20 beteg (27%) egyaránt kapott kortikoszteroidokat és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracocentesisen. A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést a gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem miatt. A pleuralis folyadékgyülem nem volt káros hatással a terápiás válaszra. Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknek pleuralis effusiójuk volt, a betegek 96%-a ért el cCCyR-t, 82%-a ért el MMR-t, és 50%-a ért el MR 4,5-öt, az adagolás megszakítása, vagy a dózis módosítása ellenére. A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot. Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt. Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. A beszámolók szerint ezekben az esetekben előfordult, hogy a PAH a dazatinib-terápia megkezdését követően, akár több mint egy évvel a kezelés után alakult ki. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-megnyúlás Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett III. fázisú vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1-nél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF, minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, II. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg dazatinibet kapó betegnél végeztek EKG vizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben rendszeres időközönként az előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-módszerrel korrigálták a szívfrekvenciára. A 8. napon minden adag bevételét követő időpontban a QTcF szakasz kiinduláshoz viszonyított közepes változása 4-6 ms volt, 7 ms-ot meghaladó felső 95%-os konfidencia intervallummal. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban a dazatinibet kapó 2182 beteg közül 15 (1%) esetében számoltak be mellékhatásként QTc megnyúlásról. Huszonegy betegnél (1%) észleltek 500 ms-ot meghaladó QTcF értéket (lásd 4.4 pont). Cardialis mellékhatások Azokat a betegeket, akik a szívbetegségek szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, szorosan monitorozni kell a cardialis dysfunctio jelei és tünetei vonatkozásában, állapotukat folyamatosan értékelni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Hepatitis B reaktiváció A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). A III. fázisú dózis-optimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/cardialis dysfunctio előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezeltek, mint azoknál, akiket naponta kétszer 70 mg dazatinibbel kezeltek. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg-os terápiás csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg-os csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1-91 hónap). A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatások kumulatív arányait a 6.a táblázat mutatja. 6.a táblázat: Egy III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett, kiválasztott mellékhatások (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML)a Minimum 2 éves utánkövetés Minimum 5 éves utánkövetés Minimum 7 éves utánkövetés Minden fokozat 3-as/4-es fokozat Minden fokozat 3-as/4-es fokozat Minden fokozat 3-as/4-es fokozat Elfogadott megnevezés A betegek százalékos aránya (%) Hasmenés 27 2 28 2 28 2 Folyadékretenció 34 4 42 6 48 7 Szuperficiális oedema 18 0 21 0 22 0 Pleuralis folyadékgyülem 18 2 24 4 28 5 Generalizált oedema 3 0 4 0 4 0 Pericardialis folyadékgyülem 2 1 2 1 3 1 Pulmonalis hypertonia 0 0 0 0 2 1 Vérzés 11 1 11 1 12 1 Gastrointestinalis vérzés 2 1 2 1 2 1 a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 165) jelentették. A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blastos CML-es, 4 hónap a lymphoid blastos CML-es és 3 hónap a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél. A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatásokat a 6.b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os adagolást szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg-os, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja. 6.b táblázat: Válogatás a III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett mellékhatásokból: előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALLa naponta egyszer 140 mg n = 304 Minden fokozat 3-as/4-es fokozat Preferált kifejezés A betegek százalékos aránya (%) Hasmenés 28 3 Folyadékretenció 33 7 Szuperficiális oedema 15 < 1 Pleuralis folyadékgyülem 20 6 Generalizált oedema 2 0 Pangásos szívelégtelenség / Cardialis dysfunctiob 1 0 Pericardialis folyadékgyülem 2 1 Pulmonalis oedema 1 1 Vérzés 23 8 Gastrointestinalis vérzés 8 6 a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor. b Beleértve a következőket is: ventricularis dysfunctio, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség. Ezen kívül két további vizsgálatban összesen 161 Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg részvételével is vizsgálták a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinibet. A pivotális vizsgálatban 106 gyermekgyógyászati beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermekgyógyászati betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib -kezelésben. A 126, Ph+ ALL-ben szenvedő, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinibbel kezelt gyermekgyógyászati betegcsoportban a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4-33 hónap). A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél | 
