Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szer proteinkináz inhibitorok, ATC kód: L01EB02.

Hatásmechanizmus
Az erlotinib epidermális növekedési faktor receptor / egyes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (EGFR, más néven HER1) tirozinkináz gátló. Az erlotinib hatékonyan gátolja az EGFR intracelluláris foszforilációját. Az EGFR a normális sejtek és a ráksejtek felszínén expresszálódik. Nem klinikai modelleken az EGFR foszfotirozin gátlása a sejt stasisát és/vagy halálát okozza.

Az EGFR mutációja az antiapoptotikus és proliferációs jelátviteli útvonalak folyamatos aktivációjához vezethet. Ezekben az EGFR-mutáció pozitív tumorokban az erlotinibnek az EGFR-mediálta jelátvitel blokkolására gyakorolt erős hatásossága az erlotinibnek az EGFR-mutálódott kináz-doménben lévő ATP-kötő helyekhez történő szoros kötődésének tulajdonítható. A jelátviteli útvonal blokkolása révén a sejtek proliferációja leáll, és intrinsic apoptózis indukció általi sejthalál következik be. Azoknál az egereknél, ahol az EGFR aktiváló mutációját idézték elő, a tumor regresszióját figyelték meg.

Klinikai hatásosság

Nem kissejtes tüdőkarcinóma első vonalbeli kezelése EGFR aktiváló mutációval bíró betegeknél (erlotinib monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát EGFR aktiváló mutációval bíró, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében egy fázis III, randomizált, nyílt vizsgálatban tanulmányozták (ML20650, EURTAC). Ezt a vizsgálatot olyan fehérbőrű betegekkel végezték, akik metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában (IIIB és IV stádium) szenvedtek, és korábban nem kaptak kemoterápiát vagy semmilyen szisztémás tumorellenes terápiát az előrehaladott betegségükre, valamint akiknél az EGFR tirozin-kináz doménben mutáció mutatható ki (exon 19 deléció vagy exon 21 mutáció). A betegeket 1:1 arányban randomizálták 150 mg erlotinib-kezelésre vagy platinaalapú kettős kemoterápiára.

Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A hatásossági eredmények összefoglalása az 3. táblázatban található.

1. ábra: A vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje az ML20650-(EURTAC) vizsgálatban (2012. áprilisi adatzárás)

3. táblázat: Az erlotinib hatásossági eredményei kemoterápiával összehasonlítva az ML20650 (EURTAC) vizsgálatban

Erlotinib
Kemoterápia
Relatív hazárd (95%-os CI)
p-érték
Előre eltervezett interim analízis (teljes túlélés tekintetében 35%-os érettség)
(n = 153)

Adatzárás: 2010. augusztus

n = 77
n = 76

Elsődleges végpont:
progressziómentes túlélés
(PFS, medián hónapok)*
Vizsgálók értékelése**

Független felülvizsgálat **

9,4

10,4

5,2

5,4

0,42
[0,27-0,64]
0,47
[0,27-0,78]

p < 0,0001

p = 0,003

Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)
54,5%
10,5%

p < 0,0001

Teljes túlélés
(OS) (hónapok)
22,9
18,8
0,80
[0,47-1,37]
p = 0,4170
Feltáró analízis (teljes túlélés tekintetében 40%-os érettség)
(n = 173)

Adatzárás: 2011. január

n = 86
n = 87

PFS (medián hónapok), Vizsgálók értékelése
9,7
5,2
0,37
[0,27-0,54]
p < 0,0001

Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)
58,1%
14,9%

p < 0,0001

Teljes túlélés (hónapok)
19,3
19,5
1,04
[0,65-1,68]
p = 0,8702
Frissített analízis (teljes túlélés tekintetében 62%-os érettség)
(n = 173)

Adatzárás: 2012. április

n = 86
n = 87

PFS (medián hónapok)
10,4
5,1
0,34
[0,23-0,49]
p < 0,0001

Teljes túlélés*** (hónapok)
22,9
20,8
0,93
[0,64-1,36]
p = 0,7149
CR=teljes válasz; PR=részleges válasz

* A betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 58%-os csökkenését figyelték meg.
** A vizsgáló általi és a független értékelés közötti teljes konkordancia arány 70% volt.
*** Magas crossover-t figyeltek meg a kemoterápiás karon, ahol a betegek 82%-a követő terápiaként EGFR tirozinkináz-gátló kezelést kapott, és ezek a betegek - kettő beteg kivételével - követő terápiaként erlotinib-kezelésben részesültek.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma fenntartó kezelése első vonalbeli kemoterápiát követően (erlotinib monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát első vonalbeli kemoterápiát követő fenntartó kezelésként nem kissejtes tüdőkarcinómában egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (BO18192, SATURN) értékelték. Ezt a vizsgálatot 889 olyan betegen végezték, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, ami nem progrediált a platinaalapú kettős kombinációs kemoterápia 4 ciklusa után. A betegek random módon 1:1 arányban kaptak 150 mg erlotinibet vagy placebót orálisan, naponta egyszer, a betegség progressziójáig. A vizsgálat elsődleges végpontjai között szerepelt a progressziómentes túlélés (PFS) az összes betegnél. A kiindulási demográfiai és betegség jellemzők megközelítőleg azonosak voltak a két kezelési csoport között. Az 1-nél nagyobb ECOG teljesítmény státusszal (performance status, PS) rendelkező betegek, illetve a jelentős máj- vagy vesebetegségben is szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban.

Ebben a vizsgálatban a teljes populációnál előny mutatkozott az elsődleges PFS végpont (HR = 0,71 p < 0,0001) és a másodlagos OS végpont (HR = 0,81 p = 0,0088) tekintetében. Azonban a legnagyobb előnyt egy előre meghatározott feltáró analízis szerint azoknál a betegeknél tapasztalták, akiknél az EGFR aktiváló mutációja fennállt (n = 49), ami jelentős PFS előnyt (HR = 0,10, 95% CI-os, 0,04-0,25; p < 0,0001) és 0,83 teljes túlélés relatív hazárdot (95% -osCI, 0,34-2,02) igazolt. Az EGFR-mutáció pozitív alcsoportban a placebo-kezelésben részesült betegek 67%-a kapott másod- vagy többedvonalbeli EGFR-tirozinkináz gátló kezelést.

A BO25460- (IUNO) vizsgálatot 643, olyan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegen végezték, akiknél az EGFR aktiváló mutációja (exon 19 deléció vagy exon 21 L858Rmutáció) nem mutatható ki, és betegségük nem progrediált a platinaalapú kemoterápia 4 ciklusa után.

A vizsgálat célja a teljes túlélés (overall survival, OS) összehasonlítása volt az első vonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés és a betegség progressziójakor alkalmazott erlotinib-kezelés esetén. A vizsgálat elsődleges végpontja nem teljesült. A teljes túlélés az első vonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés esetén nem volt hosszabb, mint a másodvonalban alkalmazott erlotinib-kezelés esetén olyan betegeknél, akiknél az EGFR aktiváló mutációja nem mutatható ki (HR = 1,02, 95%-os CI, 0,85-1,22, p = 0,82). A másodlagos végpontban, a PFS-ben nem mutatkozott különbség az erlotinib és a placebo fenntartó kezelés között (HR = 0,94, 95 % CI-os, 0,80-1,11; p = 0,48).

A BO25460- (IUNO) vizsgálat adatai alapján az erlotinib alkalmazása nem javasolt első vonalbeli fenntartó kezelésre EGFR aktiváló mutációval nem rendelkező betegeknél.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma kezelése legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelés után (erlotinib monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát másod-/harmadvonalbeli kezelésként egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (BR.21) igazolták 731 olyan betegen, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztázisos nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, és már legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelésen átestek. A betegek random módon, 2:1 arányban kaptak naponta egyszer 150 mg erlotinibet vagy placebót orálisan. A vizsgálat végpontjai a következők voltak: teljes túlélés, progressziómentes túlélés, válaszarány, a válasz időtartama, a tüdőkarcinóma tüneteinek (köhögés, dyspnoe, és fájdalom) rosszabbodásáig eltelt idő és biztonságosság. Az elsődleges végpont a túlélés volt.

A demográfiai jellemzők jól kiegyenlítettek voltak a két kezelési csoport között. A betegek kb. kétharmada férfi volt, és kb. egyharmad részüknél a kiindulási ECOG (European Cooperative Group) teljesítmény státusz (performance status, PS) 2-es, 9%-uknál a kiindulási ECOG teljesítmény státusz 3-as volt. Az erlotinib-csoportban az összes beteg 93%-a kapott előzetesen platinatartalmú kezelést és 36%-a kapott előzetesen taxán-kezelést, míg a placebocsoportban az összes beteg 92%-a kapott előzetesen platinatartalmú kezelést és 37%-a kapott előzetesen taxán-kezelést.

A halálozás korrigált kockázati aránya (hazard ratio, HR) az erlotinib-csoportban a placebocsoporthoz viszonyítva 0,73 (95%-os CI, 0,60-0,87) (p = 0,001) volt. A 12. hónapban még életben lévő betegek aránya 31,2% volt az erlotinib-csoportban és 21,5% a placebocsoportban. A medián teljes túlélés 6,7 hónap volt az erlotinib-csoportban (95%-os CI, 5,5-7,8 hónap), míg 4,7 hónap (95%-os CI, 4,1-6,3 hónap) volt a placebocsoportban.

A teljes túlélésre kifejtett hatást a betegek különböző alcsoportjaiban vizsgálták. Az erlotinib hatása a teljes túlélésre hasonlónak bizonyult a kiinduláskor 2-3-as (HR = 0,77, 95%-os CI 0,6-1,0) és 0-1-es ECOG teljesítmény státuszú betegeknél (HR = 0,73, 95%-os CI 0,6-0,9), férfiak (HR = 0,76, 95%-os CI 0,6-0,9) és nők esetében (HR = 0,80, 95%-os CI 0,6-1,1), 65 évnél fiatalabb (HR = 0,75, 95%-os CI 0,6-0,9) és idősebb betegek esetében (HR = 0,79, 95%-os CI 0,6-1,0), egy előzetes kezelésen átesett (HR = 0,76, 95%-os CI 0,6-1,0) és több előzetes kezelésen átesett betegek esetében (HR = 0,75, 95%-os CI 0,6-1,0), kaukázusi (HR = 0,79, 95%-os CI 0,6-1,0) és ázsiai betegek esetében (HR = 0,61, 95%-os CI 0,4-1,0), a diagnózis idején IV stádiumú (HR = 0,92, 95%-os CI 0,7-1,2) és < IV stádiumú betegek esetében (HR = 0,65, 95%-os CI 0,5-0,8), adenocarcinomás (HR = 0,71, 95%-os CI 0,6-0,9) és squamosus sejtes carcinomás betegek esetében (HR = 0,67, 95%-os CI 0,5-0,9), de egyéb hisztológiai típusú betegek esetében nem (HR = 1,04, 95%-os CI 0,7-1,5). Azon betegeknél, akik sohasem dohányoztak, az erlotinib hatása sokkal előnyösebb volt (túlélés HR = 0,42, 95%-os CI 0,28-0,64) összehasonlítva a jelenleg is, illetve korábban dohányzó betegekkel (HR = 0,87, 95%-os CI 0,71-1,05).
A betegek azon 45%-ánál, akiknél az EGFR expressziós státusz ismert volt, a halálozási kockázat aránya az EGFR pozitív tumoros betegek körében 0,68 (95%-os CI 0,49-0,94), míg az EGFR-negatív tumoros betegeknél 0,93 (95%-os CI 0,63-1,36) volt (a meghatározás EGFR pharmDx kit felhasználásával IHC [immunhisztokémiai] módszerrel történt, és a tumorsejtek kevesebb mint 10%-ának festődése esetén tekintették a daganatot EGFR-negatívnak). A betegek maradék 55%-ánál, akiknél az EGFR expressziós státuszt nem vizsgálták, a kockázati arány 0,77 (95%-os CI 0,61-0,98) volt.

A medián progressziómentes túlélés 9,7 hét volt az erlotinib-csoportban (95%-os CI, 8,4-12,4 hét) és 8,0 hét a placebocsoportban (95%-os CI, 7,9-8,1 hét).

A RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) szerinti objektív válaszarány az erlotinib-csoportban 8,9% volt (95%-os CI, 6,4-12,0). Az első 330 beteg értékelése központilag (válaszarány 6,2%), míg a többi 401 betegé a vizsgálók által történt (válaszarány 11,2%).
A válasz medián időtartama 34,3 hét volt, a 9,7 és 57,6+ hét közötti tartományban. Azon betegek aránya, akiknél komplett választ, részleges választ vagy stabil betegséget tapasztaltak, 44,0% volt az erlotinib-csoportban és 27,5% a placebocsoportban (p = 0,004).

Az erlotinib előnyös hatását a túlélésre azoknál a betegeknél is megfigyelték, akiknél nem értek el objektív tumor választ (RECIST szerint). Ezt bizonyította a halálozás 0,82-es kockázati aránya (995%-os CI 0,68-0,99) azon betegek körében, akiknél a legjobb válasz a stabil betegség volt, vagy a betegség progrediált.

Az erlotinib hatása a tünetekre is előnyösebb volt, mint a placebo, jelentősen növelte a köhögés, a dyspnoe és a fájdalom rosszabbodásáig eltelt időt.

Egy kettős vak, randomizált fázis III vizsgálatban (MO22162, CURRENTS) az erlotinib 2 adagját hasonlították össze (300 mg versus 150 mg) aktuálisan is dohányzó (átlagosan 38 doboz évente), lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek eredménytelen kemoterápiát követő másodvonalbeli kezelése esetén, és az erlotinib 300 mg-os adagja nem mutatott előnyt a progressziómentes túlélésben az ajánlott adaghoz képest (sorban 7,00 vs 6,86 hét).

A másodlagos hatásossági végpontok mindegyike összhangban volt az elsődleges végponttal, és nem észleltek különbséget a naponta 300 mg és 150 mg erlotinibbel kezelt betegek teljes túlélése között (HR 1,03, 95%-os CI 0,80-1,32). A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg-os és a 150 mg-os adagnál, azonban a kiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. A CURRENTS klinikai vizsgálatból származó adatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy egy magasabb, 300 mg-os erlotinib adag előnyösebb lenne, mint az aktív dohányos betegeknél ajánlott 150 mg-os adag.

Ebbe a vizsgálatba a betegeket nem az EGFR mutációs státuszok alapján választották be. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.2 pont.

Hasnyálmirigy-karcinóma (erlotinib és gemcitabin kombinált kezelés a PA.3-as vizsgálatban):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát gemcitabinnal kombinálva, első vonalbeli kezelésként, egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, lokálisan előrehaladott, inoperábilis vagy metasztatikus hasnyálmirigy karcinómában szenvedő betegeknél értékelték. A randomizálásnak megfelelelően a betegek folyamatosan, naponta egyszer kaptak erlotinibet vagy placebót, és ezt mindkét karon intravénás gemcitabin-kezeléssel kombinálták (1000 mg/m2, az első ciklus során az 1., 8., 15., 22., 29., 36. és 43. napokon egy 8-hetes ciklusban; a 2. ciklus és az azt követő ciklusok során az 1., 8. és 15. napokon egy négyhetes ciklusban [hasnyálmirigy-karcinóma kezelésére jóváhagyott adagolás és adagolási séma, lásd a gemcitabin alkalmazási előírásában is]). Az erlotinibet vagy placebót a betegek szájon keresztül, naponta egyszer szedték a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxikus hatások megjelenéséig. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt.

A betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban, azaz a 100 mg erlotinib és gemcitabin kombinációval vagy a placebo és gemcitabin kombinációval kezelt csoportban, kivéve a nők kissé nagyobb arányát az erlotinib/gemcitabin csoportban a placebo/gemcitabin csoporthoz hasonlítva:

Kiindulási adatok
Erlotinib
Placebo
Nők
51%
44%
Kiindulási ECOG teljesítmény státusz (PS) = 0
31%
32%
Kiindulási ECOG teljesítmény státusz (PS) = 1
51%
51%
Kiindulási ECOG teljesítmény státusz (PS) = 2
17%
17%
Metasztatikus betegség a bevonáskor
77%
76%

A túlélést a kezelni szándékozott (intent-to-treat) populáción értékelték, a követés során nyert túlélési adatok alapján. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza (a metasztatikus és a lokálisan előrehaladott betegségben szenvedők csoportjának adatai a feltáró alcsoport-analízisből származnak).

Eredmények
Erlotinib (hónap)
Placebo (hónap)
Különbség (hónap)
Különbség CI
Kockázati arány
Kockázati arány CI
p-érték
Teljes populáció
Medián teljes túlélés
6,4
6,0
0,41
-0,54-1,64
0,82
0,69-0,98
0,028
Átlagos teljes túlélés
8,8
7,6
1,16
-0,05-2,34

Metasztatikus betegségben szenvedő populáció
Medián teljes túlélés
5,9
5,1
0,87
-0,26-1,56
0,80
0,66-0,98
0,029
Átlagos teljes túlélés
8,1
6,7
1,43
0,17-2,66

Lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő populáció
Medián teljes túlélés
8,5
8,2
0,36
-2,43-2,96
0,93
0,65-1,35
0,713
Átlagos teljes túlélés
10,7
10,5
0,19
-2,43-2,69

Egy post-hoc analízis szerint az erlotinib-kezelés hatása előnyösebb lehet azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási klinikai állapota kedvezőbb (alacsony fájdalomintenzitás, jó életminőség és jó teljesítmény státusz). Az előnyös hatás elsősorban az alacsony fájdalomintenzitási pontszámmal függ össze.

Egy post-hoc analízis szerint azoknál a betegeknél, akiknél bőrkiütés jelent meg az erlotinib-kezelés során, a teljes túlélés hosszabbnak bizonyult, mint azoknál, akiknél bőrkiütés nem fordult elő (medián teljes túlélés 7,2 hónap vs. 5 hónap, kockázati arány: 0,61). Az erlotinib-kezelésben részesülő betegek 90%-ánál fordult elő bőrkiütés az első 44 napon. A bőrkiütés megjelenéséig eltelt idő medián értéke 10 nap volt.

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az erlotinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőkarcinóma és hasnyálmirigy karcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Orális adagolás után az erlotinib csúcs plazmakoncentrációi 4 óra múlva alakulnak ki. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az abszolút biohasznosíthatóság 59% volt. Az orális adást követően kialakuló expozíció egyidejűleg elfogyasztott étel hatására növekedhet.

Eloszlás
Az erlotinib átlagos látszólagos megoszlási térfogata 232 l, és bejut az emberi tumorszövetbe is. Egy 4 betegen végzett vizsgálatban (három beteg nem kissejtes tüdőrákban [NSCLC] és egy pedig gégerákban szenvedett), ahol 150 mg napi adagban erlotinibet adtak orálisan, a kezelés 9. napján a tumorszövetből sebészileg kimetszett szövettani minta vizsgálata szerint az erlotinib szöveti koncentrációja átlagosan 1,185 ng/g volt. Ez az egyensúlyi állapotban (steady state) megfigyelt csúcs plazmakoncentrációk összesített átlaga 63%-ának felelt meg (tartomány 5-161%). Az elsődleges aktív metabolitok átlagosan 160 ng/g szöveti koncentrációban voltak jelen a tumorban, mely érték a megfigyelt egyensúlyi átlagos csúcs plazmakoncentráció 113%-a (tartomány 88-130%). A plazmafehérje-kötődés kb. 95%. Az erlotinib a szérumalbuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.

Biotranszformáció
Emberben az erlotinib a hepatikus citokrómok, elsősorban a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP1A2 segítségével metabolizálódik. Extrahepatikusan a bélben a CYP3A4, a tüdőben a CYP1A1, és a tumorszövetben az 1B1 járul hozzá potenciálisan az erlotinib metabolikus átalakulásához. Három fő metabolikus utat azonosítottak: 1) O-demetiláció az egyik vagy mindkét oldalláncon, amit karboxilsavvá történő oxidáció követ; 2) az acetilén gyök oxidációja, amit aril karboxilsavvá történő hidrolízis követ, és 3) a fenil-acetilén gyök aromás hidroxilációja. Az erlotinib primer metabolitjai, az OSI-420 és OSI-413, melyek valamelyik oldallánc O-demetilációja révén keletkeznek, az erlotinibéhez hasonló hatásosságot mutattak a nem klinikai in vitro vizsgálatokban és az in vivo tumor modellekben. Plazmakoncentrációjuk az erlotinib vérszintjének < 10%-a, és farmakokinetikájuk hasonló az erlotinibéhez.

Elimináció
Az erlotinib elsősorban metabolitok formájában a széklettel ürül (> 90%), az orális adagnak csak kis mennyisége ürül a vesén keresztül (kb. 9%). Az orálisan beadott adag kevesebb mint 2%-a ürül változatlan formában. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban 591 erlotinib monoterápiával kezelt betegen az átlagos látszólagos clearance 4,47 l/óra, a medián felezési idő pedig 36,2 óra volt. Ezért az egyensúlyi plazmakoncentráció várhatóan kb. 7-8 nap alatt alakul ki.

Farmakokinetika különleges csoportoknál
Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot a várható látszólagos clearance és a beteg kora, testtömege, neme és etnikai hovatartozása között. A beteg egyedi tényezői közül a szérum összbilirubinszint, az AAG-szint és az aktuális dohányzás volt összefüggésben az erlotinib farmakokinetikájával. Az összbilirubin és az AAG emelkedett szérum koncentrációja csökkentette az erlotinib kiürülését. Ezeknek az eltéréseknek a klinikai jelentősége nem tisztázott. Mindazonáltal a dohányzó betegek esetében az erlotinib gyorsabban ürült. Ezt egy farmakokinetikai vizsgálatban igazolták nem dohányzó és aktuálisan cigarettát szívó egészséges önkénteseken, akik egyetlen orális 150 mg erlotinib adagot kaptak. A cmax mértani középértéke 1056 ng/ml volt a nem dohányzóknál és 689 ng/ml a dohányzóknál, így a középértékek aránya a dohányzók, illetve a nem dohányzók esetében 65,2% volt (95%-os CI: 44,3-tól 95,9-ig, p = 0,031). Az AUC0-inf mértani középértéke 18726 ngh/ml volt a nem dohányzókon és 6718 ngh/ml volt a dohányzókon, így a középértékek aránya 35,9% volt (95%-os CI: 23,7-től 54,3-ig p < 0,0001). A C24h mértani középértéke 288 ng/ml volt a nem dohányzóknál és 34,8 ng/ml volt a dohányzóknál, a középértékek aránya 12,1% volt (95%-os CI: 4,82-től 30,2-ig, p = 0,0001). A pivotális, III. fázisú, nem kissejtes tüdőkarcinóma vizsgálatban a kezelés alatt dohányzó betegek 0,65 mikrogramm/ml (n = 16) legalacsonyabb erlotinib egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, mely kb. fele volt a korábbi dohányos, illetve soha nem dohányzó betegeknél tapasztalt értéknek (1,28 mikrogramm/ml, n = 108). Ez a hatás együttjárt az erlotinib látszólagos plazma clearance 24%-os növekedésével. Egy I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálatban, melyben nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő és aktívan dohányzó betegek vettek részt, és az erlotinib adagot 150 mg-ról a legnagyobb tolerálható dózisig, 300 mg-ig emelték, az egyensúlyi állapotban végzett farmakokinetikai analízis az erlotinib expozíció dózis arányos növekedését mutatta. Ebben a vizsgálatban az aktív dohányos betegeknél 300 mg-os adagnál tapasztalt legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció 1,22 mikrogramm/ml (n = 17) volt. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont.

A farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a dohányzó betegeket meg kell győzni, hogy hagyják abba a dohányzást az erlotinib-kezelés idejére, mivel ellenkező esetben a gyógyszer plazmakoncentrációja csökkenhet.

A populációs farmakokinetikai analízis szerint egy opioid jelenléte a vérszintet 11%-kal növelte.

Egy második populációs farmakokinetikai analízist is végeztek erlotinibre vonatkozóan, melyben 204 olyan hasnyálmirigy karcinómában szenvedő beteg adatait használták fel, akik erlotinib és gemcitabin kombinációs kezelést kaptak. Ez az analízis azt mutatta, hogy azok a kovariánsok, amelyek a hasnyálmirigy vizsgálatban résztvevő betegek erlotinib clearance-ét befolyásolták, nagyon hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket az előző, monoterápiás farmakokinetikai analízisben észleltek. Nem figyeltek meg új kovariáns hatásokat. A gemcitabin együttadása nem befolyásolta az erlotinib plazma clearance-ét.

Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek célzott vizsgálatokat.

Idősek
Idős betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatokat.

Májkárosodás
Az erlotinib elsősorban a májon át ürül. Az erlotinib AUC0-t és cmax mértani középértéke 27 000 ngh/ml, illetve 805 ng/ml volt szolid tumoros betegségben és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 7-9) szenvedő betegeknél, míg 29 300 ngh/ml és 1090 ng/ml volt a megfelelő májfunkcióval rendelkező betegeknél, beleértve a primer májrákban szenvedő vagy májmetasztázisos betegeket is. Habár a cmax statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezt a különbséget nem tekintették klinikailag lényegesnek. A máj súlyos működési zavarának az erlotinib farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. A populáció farmakokinetikai vizsgálatokban a szérum emelkedett összbilirubinszintje együtt járt az erlotinib lassúbb kiürülésével.

Vesekárosodás
Az erlotinib és metabolitjai jelentéktelen mértékben ürülnek a vesén keresztül, az egyszeri dózis kevesebb, mint 9%-a választódik ki a vizeletbe. Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot az erlotinib clearence és a kreatinin clearance között, de nincs adat olyan betegekről, akiknek a kreatinin clearance értéke < 15 ml/perc.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A krónikus adagolás hatásai, melyeket legalább egy állatfajon, vagy egy vizsgálatban megfigyeltek, a következők voltak: hatás a corneára (atrófia, fekélyesedés), a bőrre (follikuláris degeneráció és gyulladás, vörösség és alopecia), a petefészekre (atrófia), a májra (májnekrózis), a vesékre (renális papilláris nekrózis és tubuláris dilatáció) és a gastrointestinalis rendszerre (késedelmes gyomorürülés és hasmenés). A vörösvértest paraméterek csökkentek, a fehérvérsejtszám, főleg a neutrofilszám emelkedtek. A kezeléssel összefüggésben emelkedett az SGPT, az SGOT és a bilirubin. Ezeket a jelenségeket a klinikailag releváns expozícióknál jóval alacsonyabb expozíciós szintek esetén észlelték.

Hatásmechanizmusa alapján az erlotinib potenciálisan teratogén hatású lehet. Patkánnyal és nyúllal végzett reproduktív toxicitási tesztek alapján, a maximális tolerált dózishoz és/vagy a maternális toxikus dózishoz közeli adagokban reproduktív toxicitást (embriotoxicitást patkánynál, embrió felszívódást és foetotoxicitást nyúlnál) és fejlődési toxicitást (a kölykök növekedésének lassulását és a túlélési idő csökkenését patkánynál) figyeltek meg, de az erlotinib nem volt teratogén és nem károsította a fertilitást. Ezeket a jelenségeket klinikailag releváns vérszinteknél figyelték meg.

Az erlotinib a hagyományos tesztekkel vizsgálva nem mutatott genotoxikus hatást. Patkánynál és egereknél erlotinibbel végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatok a humán terápiás expozíciós szinteket meghaladó expozíciókig negatív eredményt hoztak (sorrendben a cmax és/vagy az AUC alapján 2-szer, illetve 10-szer magasabb).

Enyhe fototoxikus bőrreakciót figyeltek meg patkányon UV besugárzás után.