Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló tabletta. Sárga bevonatú, kapszula alakú, megközelítőleg 17,5 mm hosszúságú és 6,7 mm szélességű tabletta, egyik oldalán "100P" mélynyomású jelzéssel ellátva, a másik oldala sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg pozakonazolt tartalmaz gyomornedv-ellenálló tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1) (B típusú) Trietil-citrát Xilit Hidroxipropilcellulóz Polipropil-gallát Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Nátrium-sztearil-fumarát Tabletta bevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Posaconazol Teva a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont): - invazív aspergillosis. A Posaconazol Teva a következő gombafertőzések kezelésére javallott 40 kg-nál nagyobb testtömegű, legalább 2 éves gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont): - invazív aspergillosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják; - fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve akik az amfotericin B-t nem tolerálják; - chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják; - coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják. Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban előzetesen legalább 7 napon át adott hatásos antifungális kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul. A Posaconazol Teva javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére 40 kg-nál nagyobb testtömegű, legalább 2 éves gyermekeknek és serdülőknek, valamint felnőtteknek (lásd 4.2 és 5.1 pont) a következő esetekben: - olyan betegek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél nagy a kockázata az invazív gombafertőzés kialakulásának; - haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél nagy a kockázata az invazív gombafertőzés kialakulásának. Kérjük, olvassa el a pozakonazol belsőleges szuszpenzió gyógyszerformájú készítményeinek alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasis esetén történő alkalmazásra vonatkozólag. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombafertőzések kezelésében, illetve azon nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában, akiknek a pozakonazol profilaktikus célból javallt. A Posaconazol Teva tabletta és a Posaconazol Teva belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással. A tabletta és a belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással, mert a két gyógyszerforma adagolásának gyakorisága, étellel való alkalmazhatósága és elért plazmakoncentrációja eltérő. Ezért mindegyik gyógyszerformánál a specifikus adagolási javaslatot kell követni. Adagolás A pozakonazol 40 mg/ml-es belsőleges szuszpenzió, és 300 mg-os koncentrátum oldatos infúzióhoz és 300 mg gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában is hozzáférhető. A pozakonazol tabletta általában magasabb gyógyszerexpozíciót biztosít plazmában, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió mind teltgyomri, mind pedig éhomi állapotban. Emiatt, a plazmakoncentráció optimalizálásához a tabletta a választandó gyógyszerforma a belsőleges szuszpenzió helyett. A legalább 2 éves és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők, valamint a felnőttek részére javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza. A pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény ajánlott a legalább 2 éves és legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére, szájon át történő alkalmazásra. Az adagolással kapcsolatos további információk a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény alkalmazási előírásában találhatóak. 1. táblázat: Javasolt dózis legalább 2 éves és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők esetében, valamint felnőttek esetében indikációk szerint Javallat Dózis és kezelési időtartam (lásd 5.2 pont) Invazív aspergillosis kezelésére (csak felnőttek esetében) A telítő dózis 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta vagy 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz) naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta vagy 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz) naponta egyszer. A tabletták étkezéstől függetlenül bevehetők. A kezelés javasolt teljes időtartama 6-12 hét. Lehet váltani az intravénás és az orális alkalmazás között, amennyiben ez klinikailag indokolt. Rezisztens, invazív gombafertőzés (IGF)/olyan IGF-es betegek, akik nem tolerálják az első vonalbeli kezelést 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) telítő adag naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden adag bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ. Invazív gombafertőzés megelőzése 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) telítő adag naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden adag bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a pozakonazol profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulása előtt meg kell kezdeni, és további 7 napig kell folytatni azt követően, hogy a neutrofilszám 500 sejt/mm3 fölé emelkedik. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja a pozakonazol farmakokinetikáját, ezért a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A májkárosodásnak (beleértve a krónikus májbetegség Child-Pugh szerinti C stádiumát is) a pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról szóló korlátozott adatok azt mutatják, hogy a normál májműködésű betegeknél mérthez képest a plazma-expozíció nő, de az adagolás módosítását nem teszi szükségessé (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazma-expozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt. Gyermekek és serdülők A pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A gyomornedv-ellenálló tabletta étellel vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont). A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad összetörni, szétrágni vagy széttörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ergot alkaloidokkal egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). A CYP3A4 szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel egyidejű alkalmazás, mivel az együttadás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-megnyúláshoz, valamint ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont). A HMG-KoA-reduktáz-inhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Együttadás venetoklaxszal, a venetoklax-kezelés kezdeti szakaszában és a venetoklax dózisának titrálása alatt, krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Nem áll rendelkezésre információ a pozakonazol és az egyéb azol típusú antifungális szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozóan. Elővigyázatosság szükséges, ha a pozakonazolt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azol-származékokra. Májtoxicitás Májreakciókról (pl. a GPT/ALAT, GOT/ASAT, alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjének enyhe vagy közepes fokú emelkedése és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol- kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb, fatális kimenetelű májreakciókat jelentettek. A pozakonazol csak kellő elővigyázatossággal alkalmazható a májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel korlátozottak a klinikai tapasztalatok és ezeknél a betegeknél fennáll annak a lehetősége, hogy magasabbak lehetnek a pozakonazol plazmaszintjei (lásd 4.2 és 5.2 pont). A májfunkció monitorozása A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és annak teljes ideje alatt folyamatosan értékelni kell. Azokat a betegeket, akiknél a pozakonazol-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A betegek kezelésének magában kell foglalnia a májfunkció laboratóriumi értékelését (különösen a májfunkciós értékekét és a bilirubinét). Meg kell fontolni a pozakonazol leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak. QTc-megnyúlás Néhány azol-típusú szer a QTc-intervallum megnyúlásával volt összefüggésbe hozható. A pozakonazol nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pozakonazol csak óvatosan adható azoknak a betegeknek, akik a következő proaritmiás állapotokban szenvednek: * veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás; * cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén; * sinus bradycardia; * fennálló szimptómás ritmuszavarok; * egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl). Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell. Gyógyszerkölcsönhatások A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel végzett kezelés alatt (lásd 4.5 pont). Midazolám és egyéb benzodiazepinek Az elnyújtott szedáció és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol és a CYP3A4 által metabolizált bármelyik benzodiazepin (pl.: midazolám, triazolám, alprazolám) egyidejű alkalmazását csak akkor lehet megfontolni, ha az valóban szükséges. Megfontolandó a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózisának módosítása (lásd 4.5 pont). Vinkrisztin toxicitás Az azol típusú antifungális szerek - beleértve a pozakonazolt is - és vinkrisztin együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungális szereket - beleértve a pozakonazolt is - olyan, vinka alkaloidokat - köztük vinkrisztint is - kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungális kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont). Venetoklax toxicitás Erős CYP3A4-inhibitorok - beleértve a pozakonazolt is - venetoklaxszal (egy CYP3A4 szubsztrát) történő együttes alkalmazása növelheti a venetoklax alkalmazásával összefüggő toxicitások, beleértve a tumorlízis-szindróma (TLS) és a neutropenia kockázatát is (lásd 4.3 és 4.5 pont). Részletes információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatóak. Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon) és efavirenz Ezekkel kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal egyidejű alkalmazást kerülni kell, kivéve, ha a beteg számára nyújtott előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.5 pont). Plazma-expozíció A pozakonazol tabletta alkalmazását követő plazma-koncentrációk általában magasabbak, mint a belsőleges szuszpenziókkal elért koncentrációk. A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazmakoncentrációk egyes betegeknél bizonyos idő után emelkedhetnek (lásd 5.2 pont). Emésztőrendszeri működészavar Csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok a súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegekre vonatkozóan. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A Posaconazol Teva nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz gyomornedv-ellenálló tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges. 4.9 Túladagolás A pozakonazol tabletta túladagolására vonatkozóan nincs tapasztalat. A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer, három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra A pozakonazol UDP glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit. Rifabutin A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- (maximális plazmakoncentráció) érétkét 57%-ra, AUC- (a plazmakoncentráció - idő görbe alatti terület) értékét 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha a beteg számára nyújtott előny felülmúlja a kockázatot. A pozakonazol rifabutin plazmaszintjeire gyakorolt hatását lásd alább. Efavirenz Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax-értékét 45%-kal, AUC-értékét pedig 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha a beteg számára nyújtott előny felülmúlja a kockázatot. Foszamprenavir Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg, 10 napon át) a pozakonazol (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán naponta kétszer 400 mg, 8 napon át) Cmax-értékét 21%-kal, AUC-értékét 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják. Fenitoin A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- értékét 41%-kal, AUC-értékét pedig 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha a beteg számára nyújtott előny felülmúlja a kockázatot. H2-receptor-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok A pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal, illetve protonpumpagátlókkal egyidejű alkalmazásakor nem észleltek klinikailag releváns hatásokat. A pozakonazol tabletta dózisának módosítására nincs szükség a pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal, illetve protonpumpagátlókkal történő együttadásakor. A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre A pozakonazol a CYP3A4 erős inhibitora. Pozakonazol és CYP3A4-szubsztrátok együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíciójának nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazol és az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztrát együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát adagjának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan, szájon át adagolt CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az adagot szükség szerint módosítani kell. Az interakciós vizsgálatok közül sokat egészséges önkéntesekkel végeztek, akiknél magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló adaggal kezelt betegekénél. A pozakonazol CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel kisebb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken megfigyeltek, és a betegek közötti eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között is. A pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrátok plazmaszintjére gyakorolt hatása egy betegen belül is eltérő lehet. Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok) A pozakonazolnak terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel történő együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-megnyúláshoz és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont). Ergot alkaloidok A pozakonazol emelheti az ergot alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. Pozakonazol és ergot alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). CYP3A4 által metabolizált HMG-KoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin) A pozakonazol jelentősen növelheti a CYP3A4 által metabolizált HMG-KoA-reduktáz-inhibitorok plazmaszintjét. Az ezekkel a HMG-KoA-reduktáz-inhibitorokkal végzett kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont). Vinka alkaloidok A vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol-típusú antifungális szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol megemelheti a vinka alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol-típusú antifungális szereket - beleértve a pozakonazolt is - olyan, vinka alkaloidot, pl. vinkrisztint kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungális kezelési lehetőség. Rifabutin A pozakonazol a rifabutin Cmax-értékét 31%-kal, AUC-értékét 72%-kal emelte. Pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutinszintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt. Szirolimusz Az ismételt dózisban adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer, 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egy dózisban) Cmax-értékét átlagosan 6,7-szeresére, AUC-értékét 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-17,5-szeres) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben nem ismert, de a pozakonazol expozíciójának variabilitása miatt a betegekben változékonyság várható. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal együttes alkalmazása, így ezt - amikor csak lehetséges - el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz adagjának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal végzett kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz adagját a kapott értékek alapján megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal együttes alkalmazáskor a szirolimusz mélyponti koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp, a szokásos terápiás tartományba eső mélyponti szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső mélyponti koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a klinikai jelekre és tünetekre, a laboratóriumi paraméterekre és szövetbiopsziák eredményeire. Ciklosporin Stabil dózisú ciklosporinnal kezelt szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során az emelkedett ciklosporin-szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A már ciklosprin-kezelésben részesülő betegeknél a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin adagját csökkenteni kell (pl. az aktuális adag háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, továbbá a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni. Takrolimusz A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) Cmax-értékét 121%-kal, AUC-értékét 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal egyidejű alkalmazás alatt, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni. HIV-proteáz-inhibitorok Mivel a HIV-proteáz-inhibitorok a CYP3A4 szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax-értéke átlagosan 2,6-szeresével, AUC-értéke 3,7-szeresével (tartomány: 1,2 - 26-szoros) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax-értéke átlagosan 1,5-szeresével, AUC-értéke 2,5-szeresével (tartomány: 0,9 - 4,1-szeres) emelkedett. A pozakonazol, atazanavirral vagy atazanavir/ritonavirral végzett kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubinszintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények - melyek a CYP3A4 szubsztrátjai - mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása. Midazolám és egyéb, CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/kg) expozícióját (AUC). Egy másik, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a pozakonazol belsőleges szuszpenzió ismételt dózisú alkalmazása (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) Cmax-értékét átlagosan 1,3-szeresével, AUC-értékét 4,6-szeresével (tartomány: 1,7 - 6,4-szeres) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax-értékét 1,6-szeresével, AUC-értékét 6,2-szeresével (tartomány:1,6 - 7,6-szeres) emelte meg. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax-értékét 2,2-szeresével, AUC-értékét 4,5-szeresével növelte. Ezen kívül, az egyidejű adagolás alatt a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3 - 4 óráról mintegy 8 - 10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét. A szedáció elhúzódásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése, amikor a pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt. CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin) A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására. Digoxin Más azol-származékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxinszintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxinszinteket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és leállításakor monitorozni kell. Szulfonilureák A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél a glükózkoncentráció monitorozása javasolt. All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin Mivel az ATRA a hepaticus CYP450 enzimeken, főleg a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, együttes alkalmazása a pozakonazollal - amely egy erős CYP3A4-inhibitor - fokozott toxicitást (különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin adagjának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során. Venetoklax Az önmagában alkalmazott 400 mg venetoklaxhoz képest a 300 mg pozakonazol - amely egy erős CYP3A inhibitor - 50 mg és 100 mg venetoklaxszal történő együttes alkalmazása 7 napon át, 12 betegnél a venetoklax Cmax-értékét 50 mg venetoklax esetén 1,6-szorosára, és 100 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, az AUC-értékét pedig 50 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, és 100 mg venetoklax esetén 2,4-szeresére növelte (lásd 4.3 és 4.4 pont). Lásd a venetoklax alkalmazási előírását. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági adatok főként a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatokból származnak. A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont több mint 2400 beteg és egészséges önkéntes esetében, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján értékelték. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő, súlyos mellékhatás a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint volt. Pozakonazol tabletta A pozakonazol tabletta biztonságosságát 104 egészséges önkéntes és 230 beteg bevonásával értékelték egy, gombafertőzés elleni profilaxist tanulmányozó klinikai vizsgálatban. A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol tabletta biztonságosságát 288 beteg bevonásával értékelték egy aspergillosist célzó klinikai vizsgálatban, amelyben 161 beteget kezeltek a koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel és 127 beteg kapta a tabletta gyógyszerformát. A tabletta gyógyszerformát csak AML-ben és MDS-ben szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél HSCT-kezelést követően graft versus host betegség (Graft versus Host Disease - GvHD) alakult ki vagy a betegség kialakulásának veszélye merült fel. A tabletta gyógyszerformánál az expozíció maximális időtartama rövidebb volt, mint a belsőleges szuszpenzió esetén. A tabletta gyógyszerforma hatására kialakult plazma-expozíció magasabb volt a belsőleges szuszpenzióval megfigyeltnél. A pozakonazol tabletta biztonságosságát 230, pivotális klinikai vizsgálatba bevont betegen értékelték. Gomba elleni profilaxisként pozakonazol tablettát kapó betegeket vontak be a tabletta nem komparatív farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatába. A betegek legyengült immunrendszerének okai többek között a következő alapbetegségek voltak: malignus haematológiai betegség, kemoterápiát követő neutropenia, GvHD, HSCT utáni állapot. A pozakonazol-terápia alkalmazásának medián időtartama 28 nap volt. Húsz beteg kapott 200 mg-os napi adagot, 210 beteg pedig 300 mg-os napi adagot (minden egyes kohorszban, az első napon történt kétszeri adagolást követően). A pozakonazol tabletta és koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmények biztonságosságát egy, az invazív aspergillosis kezelését célzó, kontrollos vizsgálatban is tanulmányozták. Az invazív aspergillosis-kezelés maximális időtartama a belsőleges szuszpenziónál vizsgáltéhoz hasonló volt mentő ("salvage") kezelés esetében és hosszabb volt a tabletta vagy a koncentrátum oldatos infúzióhoz profilaktikus alkalmazása esetében vizsgáltnál. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - <1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat Mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentettek* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Nem gyakori: Ritka: neutropenia thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus haemolyticus uraemiás szindróma, thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, véralvadási zavar, haemorrhagia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Ritka: allergiás reakció túlérzékenységi reakció Endokrin betegségek és tünetek Ritka: mellékvese-elégtelenség, csökkent szérumgonadotropin-szint, pseudoaldosteronismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Nem gyakori: elektrolitegyensúly-zavar, étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia hyperglykaemia, hypoglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Ritka: szokatlan álmok, zavartság, alvászavar pszichés zavarok, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Nem gyakori: Ritka: paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás, dysgeusia konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor, aphasia, insomnia cerebrovascularis történés, encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Ritka: homályos látás, photophobia, csökkent látásélesség diplopia, scotoma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka: halláskárosodás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Ritka: hosszú QT-szindróma§, kóros elektrokardiogram§, palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolia, tachycardia torsades de pointes, hirtelen halál, kamrai tachycardia, keringési-légzési rendszer leállása, szívelégtelenség, myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Gyakori: Nem gyakori: Ritka: hypertonia hypotonia, vasculitis tüdőembólia, mélyvénás trombózis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Ritka: köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, mellhártya-fájdalom, tachypnoe pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia, pneumonitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Gyakori: Nem gyakori: Ritka: hányinger hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis discomfort érzés pancreatitis, haspuffadás, enteritis, gyomortáji discomfort érzés, böfögés, gastrooesopagealis refluxbetegség, szájüregi oedema gastrointestinalis vérzés, ileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Nem gyakori: Ritka: emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett GPT- [ALAT], emelkedett GOT- [ASAT] szint, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett GGT-szint) hepatocellularis károsodás, hepatitis, icterus, hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció májelégtelenség, cholestaticus hepatitis, hepatosplenomegalia, májérzékenység, csillagnaevusok A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Nem gyakori: Ritka: bőrkiütés, pruritus szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, petechiák Stevens-Johnson-szindróma, vesicularis bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Ritka: akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, emelkedett szérum kreatininszint renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Ritka: menstruációs zavar emlőfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Nem gyakori: Ritka: láz, asthenia, fáradtság ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, mellkasi diszkomfort, gyógyszerintolerancia, remegésérzés, nyálkahártya-gyulladás nyelvödéma, arcödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: megváltozott gyógyszerszintek, csökkent szérum foszforszint, mellkasröntgen-felvételen megjelenő kóros elváltozás * A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál és az oldatos infúzióhoz való koncentrátumnál és a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményeknél megfigyelt mellékhatások alapján. § Lásd 4.4 pont. Kiválasztott mellékhatások leírása Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású gomba elleni szerek, triazol- és tetrazolszármazékok, ATC kód: J02AC04. Hatásmechanizmus A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14-alfa-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol-bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja. Mikrobiológia A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben. Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó, > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC; minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l. Rezisztencia Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a célfehérjén, a CYP51-en végbemenő szubsztitúció. Aspergillus spp-re vonatkozó epidemiológiai határértékek (Cut-off Values) (ECOFF) A pozakonazolra vonatkozó ECOFF értékeket, amelyek a vad típusú (wild type) populációt a szerzett rezisztenciával rendelkező izolátumoktól megkülönböztetik, az EUCAST módszerrel határozták meg. EUCAST ECOFF értékek: * Aspergillus flavus: 0,5 mg/l * Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l * Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l * Aspergillus niger: 0,5 mg/l * Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Az ECOFF értékek nem egyenértékűek a klinikai határértékekkel. Határérték koncentrációk (EUCAST klinikai határértékek, v10.0) EUCAST minimális gátló koncentrációk (MIC; minimal inhibitory concentration) határértékei pozakonazol esetében [érzékeny (É); rezisztens (R)]: * Aspergillus fumigatus1,2: É ?0,13 mg/l, R >0,25 mg/l * Aspergillus terreus1,2: É ?0,13 mg/l, R >0,25 mg/l * Candida albicans: É ?0,06 mg/l, R >0,06 mg/l * Candida dubliniensis: É ?0,06 mg/l, R >0,06 mg/l * Candida tropicalis: É ?0,06 mg/l, R >0,06 mg/l * Candida parapsilosis: É ?0,06 mg/l, R >0,06 mg/l 1 A gombás fertőzések miatt kezelt betegeknél javasolt az azol mélyponti koncentrációjának monitorozása. 2 A technikai bizonytalansági tényező (ATU) 0,25. Ha É az itrakonazolra, akkor É-ként kell jelenteni, és a következő megjegyzéssel kell kiegészíteni: "A MIC 0,25 mg/l, és így egy hígítással az É töréspont felett van az átfedő wt és nem wt populációk miatt". Ha nem É az itrakonazolra, jelentse R-ként, és utalja a referencialaboratóriumba CYP51A szekvenálás és a MIC-értékek megerősítése céljából. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egyéb Candida vagy Aspergillus fajok klinikai határérték koncentrációinak megállapításához. Kombináció más antifungális szerekkel A kombinációs antifungális kezelések alkalmazása várhatóan nem csökkenti sem a pozakonazol, sem a többi kezelés hatásosságát; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozó klinikai bizonyíték, hogy a kombinációs kezelés további előnyt jelentene. Klinikai tapasztalat A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta készítmények vizsgálatának összefoglalása az invazív aspergillosis esetében Az invazív aspergillosisban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát egy kettős vak, kontrollos vizsgálatban (69-es vizsgálat) értékelték 575, az EORTC/MSG kritériumai szerint igazoltan, valószínűleg vagy esetleg invazív gombafertőzésben szenvedő beteg bevonásával. A betegek 300 mg-os dózisban kaptak pozakonazol- (n = 288) kezelést koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerforma alkalmazásával, naponta egyszer (naponta kétszer az első napon). A kontrollcsoportba tartozó betegek vorikonazolt (n = 287) kaptak vagy 6 mg/ttkg dózisban intravénásan, naponta kétszer az első napon, majd a továbbiakban 4 mg/ttkg-ot naponta kétszer, vagy orálisan 300 mg-ot naponta kétszer az első napon, majd ezt követően 200 mg-ot naponta kétszer. A kezelés medián időtartama 67 nap (pozakonazol) és 64 nap (vorikonazol) volt. A beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban (valamennyi beteg, aki a vizsgálati készítmény legalább egy adagját megkapta) 288 beteg kapott pozakonazolt és 287 beteg kapott vorikonazolt. A teljes elemzési halmazhoz (full analysis set, FAS) tartozó populáció az ITT populáción belül egy olyan alcsoport, ami valamennyi vizsgálati alanyt magában foglal, akiket független megítélés alapján igazoltan vagy valószínűleg invazív aspergillosisban szenvedő betegként soroltak be: 163 vizsgálati alanyt a pozakonazol-karra és 171 vizsgálati alanyt a vorikonazol-karra. Erre a két csoportra vonatkozóan az összmortalitást a 3. táblázat, a globális klinikai választ a 4. táblázat tartalmazza. 3. táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: összmortalitás a 42. napon és a 84. napon az ITT és a FAS populációban Pozakonazol Vorikonazol Populáció N n (%) N n (%) Különbség* (95%-os CI) Mortalitás az ITT populációban a 42. napon 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3% (-11,6, 1,0) Mortalitás az ITT populációban a 84. napon 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5% (-9,9, 4,9) Mortalitás az FAS populációban a 42. napon 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (-8,2, 8,8) Mortalitás az FAS populációban a 84. napon 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1% (-6,9, 13,1) * A Miettinen és Numinen módszer alapján korrigált kezelési eltérés randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kocákázata) alapján stratifikálva, a Cochran-Mantel-Haenszel súlyozási séma felhasználásával. 4. táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: a 6. héten és a 12. héten adott globális klinikai válasz a FAS populációban Pozakonazol Vorikonazol Populáció N Siker (%) N Siker Különbség* (95%-os CI) Globális klinikai válasz a FAS populációban a 6. héten 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6% (-11,2, 10,1) Globális klinikai válasz a FAS populációban a 12. héten 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4% (-13,9, 7,1) * A sikeres globális klinikai választ részleges vagy teljes válasszal társult túlélésként határozták meg. A Miettinen és Nurminen módszer alapján korrigált kezelési eltérés randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kockázata) alapján stratifikálva, a Cochran-Mantel-Haenszel súlyozási séma felhasználásával. A pozakonazol tabletta áthidaló (bridging) vizsgálatának összefoglalása Az 5615-ös számú vizsgálat egy, a pozakonazol tabletta farmakokinetikai tulajdonságainak, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése céljából végzett, nem összehasonlító, multicentrumos vizsgálat volt. Az 5615-ös számú vizsgálatot, a korábban, a pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett pivotális klinikai program során vizsgált betegpopulációhoz hasonló betegpopuláción végezték el. Az 5615-ös számú vizsgálatból származó farmakokinetikai és biztonságossági adatainak felhasználásával áthidalást készítettek a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok meglévő adataihoz (beleértve a hatásossági adatokat is). A vizsgált populáció a következő volt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik nem sokkal korábban kaptak kemoterápiát és akiknél már jelentős neutropenia alakult ki, vagy várható volt, hogy ki fog alakulni, vagy 2) HSCT-n átesett betegek, akik a GvDH megelőzése vagy kezelése céljából immunszupresszív kezelést kaptak. Két különböző adagolásban részesülő csoportot értékeltek: 200 mg kétszer az 1. napon, majd ezt követően 200 mg naponta egyszer (1.A rész) és 300 mg kétszer az 1. napon, majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (1.B rész és 2. rész). Minden 1. részhez tartozó betegtől és a 2. részhez tartozó betegek egy alcsoportjától sorozatos farmakokinetikai mintákat gyűjtöttek az 1. napon, majd a 8. napon a dinamikus egyensúlyi állapotban. Ezen felül, nagyobb vizsgálati betegpopulációtól, több napon keresztül, gyérített gyakorisággal is gyűjtöttek farmakokinetikai mintákat, dinamikus egyensúlyi állapotban, a következő adag alkalmazása előtt (Cmin). Az átlagos Cmin koncentrációk alapján ki lehetett számolni a becsült átlag koncentrációt (Cav) annál a 186 betegnél, akik 300 mg-os adagot kaptak. A Cav számoláshoz beválasztott betegek farmakokinetikai analízisénél azt találták, hogy a napi 300 mg-os adaggal kezelt betegek 81%-a érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot 500 - 2500 ng/ml-es becsült Cav értékkel. Az egyik betegnél (<1%) a becsült Cav 500 ng/ml alatt volt, és a betegek 19%-ánál a becsült Cav 2500 ng/ml felettinek bizonyult. A betegek az átlagos becsült Cav értéket az1970 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotnál érték el. Az 5. táblázatban a pozakonazol tabletta és a pozakonazol belsőleges szuszpenzió betegeknek, terápiás dózisban történő adása után kialakuló expozícióinak (Cav) összehasonlítása látható, kvartilis analízisben ábrázolva. A tabletta alkalmazása után kialakuló expozíciók általában magasabbak, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása utáni expozíciók, de van átfedés. 5. táblázat: Pozakonazol tablettával és belsőleges szuszpenzióval betegeken végzett pivotális vizsgálatok Cav kvartilis analízisei Pozakonazol tabletta Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Profilaxis AML és HSCT esetén 5615. sz. vizsgálat Profilaxis GvHD esetén 316. sz. vizsgálat Profilaxis neutropenia esetén 1899. sz. vizsgálat Kezelés Invazív Aspergillosis 0041. sz. vizsgálat 300 mg naponta egyszer (1. napon 300 mg, naponta kétszer)* 200 mg naponta háromszor 200 mg naponta háromszor 200 mg naponta négyszer (hospitalizált), majd 400 mg naponta kétszer Kvartilis pCav tartomány (ng/ml) Cav tartomány (ng/ml) Cav tartomány (ng/ml) Cav tartomány (ng/ml) Q1 442 - 1223 22 - 557 90 - 322 55 - 277 Q2 1240 - 1710 557 - 915 322 - 490 290 - 544 Q3 1719 - 2291 915 - 1563 490 - 734 550 - 861 Q4 2304 - 9523 1563 - 3650 734 - 2200 877 - 2010 pCav: becsült Cav Cav = a dinamikus egyensúlyi állapotban mért átlagkoncentráció *20 beteg kapott 200 mg-ot naponta egyszer (1. napon kétszer 200 mg-ot) A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása Invazív aspergillosis Az invazív aspergillosis kezelésére alkalmazott, több részletre elosztott napi 800 mg per os pozakonazol belsőleges szuszpenziót olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő ("salvage") kezelési vizsgálatban (0041 számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy külső kontrollcsoport egészségügyi adatainak retrospektív áttekintéséből származó eredményeivel hasonlították össze. A 86 beteget magában foglaló külső kontroll csoport, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) megközelítőleg ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontroll csoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették. Amint azt a 4. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-ánál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontroll csoporttal történő minden összehasonlítást körültekintően kell értékelni. 6. táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Külső kontrollcsoport Összesített válasz 45/107 (42%) 22/86 (26%) Sikeresség fajonként Minden eset mikológiailag igazolt Aspergillus spp.1 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%) 1 Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is Fusarium spp. Huszonnégy, igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval 124 napig (középérték), legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló, vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak. Chromoblastomycosis/Mycetoma Tizenegy betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval 268 napig (középérték), legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak. Coccidioidomycosis Tizenhat betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt jelek és tünetek teljesen vagy részlegesen megszűntek a kezelés végén) több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval 296 napig (középérték), legfeljebb 460 napig. Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat) Két randomizált, kontrollos, profilaxis vizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében. A 316-os egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host betegségben (GvHD) szenvedő, allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, [32,5%]) GvHD szerepelt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében. Az 1899-es egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges oldattal (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében. Mindkét profilaxis vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttöréses infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd a 7. és 8. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttöréses Aspergillus fertőzés. 7. táblázat: Az invazív gombafertőzés (IGF) profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei Vizsgálat Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Kontrolla P-érték Az igazoltan/valószínűleg IGF-es betegek százaléka (%) Kezelési időtartamb 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Fix időtartamc 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő 7. napig tartott, a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő 7. napig tartott. c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100. napig, a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111. napig tartott. d: Összes randomizált e: Összes kezelt 8. táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei Vizsgálat Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Kontrolla Az igazoltan/valószínűleg aspergillosisos betegek százaléka (%) Kezelési időtartamb 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) Fix időtartamc 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő 7. napig tartott, a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő 7. napig tartott. c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100. napig tartott, a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111. napig tartott. d: Összes randomizált e: Összes kezelt Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. A Kaplan-Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés az összes halálozási okot figyelembe vette (P= 0,0354), az IGF-hez kapcsolódó haláleseteket (P = 0,0209) is beleértve. A 316-os vizsgálatban az összmortalitás hasonló volt (POS: 25%; FLU: 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P= 0,0413). Gyermekek és serdülők A pozakonazol tabletta gyermekgyógyászati alkalmazásával kapcsolatban korlátozott a tapasztalat. Az invazív aspergillosis kezelésének vizsgálatában három, 14 - 17 éves beteg részesült 300 mg/nap dózisú (az első napon naponta kétszer, majd a továbbiakban naponta egyszer) pozakonazol-kezelésben koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta gyógyszerforma alkalmazásával. A pozakonazol (gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz, koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmények) biztonságosságát és hatásosságát igazolták 2 - betöltött 18 éves közötti korú gyermekeknél és serdülőknél. A pozakonazol alkalmazását ezekben a korcsoportokban a felnőttek bevonásával végzett, célzott és megfelelő kontrollal végzett, pozakonazol-vizsgálatok eredményei; valamint a gyermekek és felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokból származó farmakokinetikai és biztonságossági adatok támasztják alá (lásd 5.2 pont). A gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban a pozakonazol alkalmazásával összefüggésben nem azonosítottak új biztonsági szignálokat a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan (lásd 4.8 pont). A biztonságosságot és hatásosságot 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Elektrokardiogram-értékelés Egy 12 órás időtartam alatt többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagolása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos QTc- (Fridericia) intervallumban a kiinduláshoz képest. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések A MIC értékkel osztott teljes gyógyszerexpozíció (AUC/MIC) és a klinikai kimenetel között összefüggést találtak. Aspergillus-szal fertőzött betegek esetében a kritikus arány ~200 volt. Az Aspergillus-szal fertőzött betegeknél különösen fontos a maximális plazmaszintek elérésének biztosítása (lásd a 4.2 és 5.2 pontban a javasolt adagolási rendet). Felszívódás A pozakonazol tabletta megközelítőleg 4 - 5 órás tmax idővel (középérték) szívódik fel és 300 mg adagig dózisarányos farmakokinetikát mutat egyszeri és többszöri adagolást követően. Egészséges önkénteseknél, magas zsírtartalmú étel elfogyasztása után 300 mg pozakonazol tabletta egyszeri adását követően az AUC0-72 óra és a Cmax magasabb volt, mint éhgyomorra történő alkalmazás esetén (51% az AUC0-72 óra és 16% a Cmax). Populációs farmakokinetikai modell alapján az étkezés közben alkalmazott pozakonazol Cav-értéke 20%-kal emelkedett az éhomi állapothoz képest. A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazma-koncentrációk egy idő után egyes betegek esetében emelkedhetnek. Ennek az idővel való összefüggésnek az oka nem teljesen ismert. Eloszlás A pozakonazolnak az átlagos látszólagos eloszlási térfogata 394 liter (42%) a tabletta alkalmazása után; az egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok során az értékek a 294 - 583 liter közötti tartományba estek. A pozakonazol nagymértékben (> 98%-ban) kötődik fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz. Biotranszformáció A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja, és a CYP450 enzim inhibitorai valószínűleg nem befolyásolják a kialakuló koncentrációit. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátumai, és csak kis mennyiségben figyeltek meg (CYP450 által mediált) oxidált metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%- át teszik ki. Elimináció A tabletta bevétele után a pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t1/2) 29 óra (26 - 31 óra között), és az átlagos látszólagos clearance határértékei 7,5 - 11 l/óra között vannak. 14C-gyel jelölt pozakonazol beadását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). A dinamikus egyensúlyi állapot plazmakoncentrációja 300 mg adag mellett (telítő dózisként az első napon kétszer adva, majd a továbbiakban naponta egyszer) a 6. napra érhető el. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációit egy, a pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell alapján becsülték meg olyan betegek esetében, akik invazív aspergillosis kezelésére és invazív gombafertőzések profilaktikus kezelésére - az első napon naponta kétszer, a továbbiakban naponta egyszer - részesültek 300 mg dózisú pozakonazol-kezelésben, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerformával. 9. táblázat: A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációinak populáció szerint becsült medián (10. percentilis, 90. percentilis) értékei olyan betegeknél, akik naponta egyszer (az első napon naponta kétszer) 300 mg pozakonazol-kezelésben részesültek, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerforma alkalmazásával Kezelési rend Populáció Cav (ng/ml) Cmin (ng/ml) Tabletta (éhomi) Profilaxis 1550 (874; 2690) 1330 (667; 2400) Invazív aspergillosis kezelése 1780 (879; 3540) 1490 (663; 3230) Koncentrátum oldatos infúzióhoz Profilaxis 1890 (1100; 3150) 1500 (745; 2660) Invazív aspergillosis kezelése 2240 (1230; 4160) 1780 (874; 3620) A pozakonazol betegekre vonatkoztatott populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy a rassznak, a nemnek, a vesekárosodásnak és a terápia jellegének (profilaktikus alkalmazás vagy kezelés) nincs klinikailag jelentős hatása a pozakonazol farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők (< 18 év) Pozakonazol tabletta gyermekgyógyászati alkalmazásával kapcsolatban korlátozott (n=3) a tapasztalat. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját vizsgálták gyermek- és serdülőkorú betegek esetében. Napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzió több részletben történő, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos mélyponti plazmakoncentráció tizenkét, 8 és 17 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a százkilencvennégy, 18 és 64 év közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Nem állnak rendelkezésre 8 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja (Cav) a felnőtteknél (? 18 éves) tapasztaltakéhoz hasonló volt a tíz (13 - 17 éves) serdülőnél. Nem A pozakonazol tabletta farmakokinetikája hasonló férfiaknál és nőknél. Idősek Általánosságban semmiféle gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos különbséget nem észleltek a fiatal és az idős betegek esetében. A pozakonazol koncentrátum oldatos i | 
