Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Az Aglandin hosszúkás kemény zselatin kapszula, kb. 24,2 mm × 7,7 mm, barna testtel és bézs színű kupakkal, rajta fekete festékkel C001 jelölés. Minden kemény kapszula módosított kioldódású tamszulozin-hidroklorid pelletet és egy dutaszterid lágy zselatin kapszulát tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,5 mg dutaszteridet és 0,4 mg tamszulozin-hidrokloridot (ami 0,367 mg tamszulozinnak felel meg) tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok Szójalecitint és propilén-glikolt tartalmaz kapszulánként. Ez a gyógyszer 299,46 mg propilén-glikolt tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kemény kapszulahéj: Fekete vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172 Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Zselatin A dutaszterid lágy kapszula tartalma: II. típusú propilénglikol-monokaprilát Butil-hidroxi-toluol (E321) Lágy kapszulahéj: Zselatin Glicerin Titán-dioxid (E171) Közepes szénláncú trigliceridek Lecitin (szójaolajat tartalmazhat) Tamszulozin pelletek: Metakrilsav-etilakrilát kopolimer (1: 1) diszperzió 30% (nátrium-lauril-szulfátot és poliszorbát 80-at tartalmaz) Mikrokristályos cellulóz Dibutil-szebacát Poliszorbát 80 Kolloid hidratált szilikát Kalcium-sztearát Fekete jelölő festék: Sellak (E904) Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol (E1520) Tömény ammónia oldat (E527) Kálium-hidroxid (E525) Javallat4.1 Terápiás javallatok Közepesen súlyos és súlyos benignus prosztata hyperplasia (BPH) kezelése. Az akut vizeletretenció és a sebészi beavatkozás kockázatának csökkentése közepesen súlyos és súlyos BPH-ban szenvedő betegeknél. A kezelés hatásával és klinikai vizsgálatokban tanulmányozott betegpopulációkkal kapcsolatos információk tekintetében lásd az 5.1 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek (beleértve az időskorúakat is) Az Aglandin ajánlott adagja egy kapszula (0,5 mg/0,4 mg) naponta. Ahol alkalmas, az Aglandin használható az addigi kettős terápiában egyidejűleg alkalmazott dutaszterid és tamszulozin-hidroklorid kiváltására, a kezelés egyszerűbbé tétele érdekében. Ahol klinikailag alkalmas, megfontolandó a közvetlen átállás dutaszterid- vagy tamszulozin-hidroklorid monoterápiáról Aglandin-ra. Vesekárosodás A vesekárosodás hatását a dutaszterid/tamszulozin farmakokinetikájára nem vizsgálták. Feltételezhetően nem kell módosítani az adagolást vesekárosodás esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A májkárosodás hatását a dutaszterid/tamszulozin farmakokinetikájára nem vizsgálták, ezért enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedőknél az Aglandin szedése ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A dutaszterid/tamszulozin alkalmazása (18 év alatti) gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A betegeket arra kell utasítani, hogy a kapszulákat egészben nyeljék le, kb. 30 perccel minden nap, ugyanazon étkezés után. A kapszulákat nem szabad szétrágni vagy felnyitni. A kemény kapszulában lévő dutaszterid-kapszula tartalmával történő érintkezés az oropharyngealis nyálkahártya irritációját eredményezheti. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Aglandin ellenjavallt: - nőknek, gyermekeknek és serdülőknek (lásd 4.6 pont), - a hatóanyagokkal, egyéb 5-alfa-reduktáz-gátlókkal, szójával, földimogyoróval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység esetén, - ha az anamnézisben előfordult orthostaticus hypotonia, - súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kombinációs terápia a mellékhatás-kockázat (beleértve a szívelégtelenséget) potenciális emelkedése miatt a kockázat-előny körültekintő mérlegelése és az alternatív kezelési lehetőségek, köztük a monoterápiák számbavétele után rendelhető. Prosztatarák és előrehaladott tumorok A REDUCE vizsgálat egy 4 éven át tartó multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amely napi 0,5 mg dutaszterid hatását vizsgálta nagy prosztatarák kockázatú betegeken (köztük 50-75 éves életkorú férfiakon, akiknél 6 hónappal a vizsgálatba való beválogatás előtt 2,5-10 ng/ml PSA szintet mértek és prosztata biopsziájuk negatív volt). E vizsgálat eredményei a dutaszteriddel kezelt férfiaknál (n=29,0, 0,9%) a Gleason 8-10 prosztatarákok nagyobb előfordulási gyakoriságát mutatták a placebóval összehasonlítva (n=19, 0,6%). A dutaszterid és a Gleason 8-10 prosztatarákok közötti kapcsolat nem egyértelmű. Így az Aglandin-t szedő férfiaknál rendszeres prosztatarák vizsgálatot kell végezni (lásd 5.1 pont). Prosztata-specifikus antigén (PSA) A szérum prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjének meghatározása lényeges a prosztatarák felismerése szempontjából. Az Aglandin 6 havi kezelés után hozzávetőleg 50%-kal csökkenti a szérum PSA átlagszintjét. Az Aglandin-t kapó betegeknél 6 hónappal az Aglandin-kezelés kezdetét követően új PSA alapértéket kell megállapítani. Ezt követően ajánlott a PSA értékek rendszeres ellenőrzése. A PSA érték Aglandin-kezelés során bekövetkező bármilyen igazolt megemelkedése a legalacsonyabb szinthez képest prosztatarákot jelezhet vagy az Aglandin kezeléssel kapcsolatos non-compliance-re utalhat, amit gondosan ki kell vizsgálni, még akkor is, ha azok az értékek egyébként az 5-alfa-reduktáz-gátlót nem szedő férfiak normál tartományán belül vannak (lásd 5.1 pont). A dutaszteridet szedő beteg PSA értékének interpretációjánál a korábbi PSA értékekkel való összehasonlítás szükséges. Az Aglandin-kezelés nem zavarja a PSA prosztatarák diagnózisát segítő módszerként történő alkalmazását, miután az új alapérték megállapításra került. A kezelés abbahagyása után 6 hónappal a teljes szérum PSA-szint a kiindulási értékre tér vissza. A szabad és a teljes PSA aránya az Aglandin hatása alatt is változatlan marad. Amennyiben a klinikusok a szabad PSA-hányad alkalmazását választják a prosztatarák kimutatására Aglandin-nal kezelt férfiaknál, akkor nem szükséges annak értékén igazítani. A betegeknél az Aglandin-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként rektális digitális vizsgálatot és egyéb, a prosztatarák vagy a BPH tüneteivel megegyező tüneteket mutató állapotok kimutatására irányuló vizsgálatokat kell elvégezni. Cardivascularis mellékhatások Két 4 éves klinikai vizsgálatban a szívelégtelenség (a leírt események, elsősorban szívelégtelenség és pangásos szívelégtelenség, mint összetett fogalom) gyakorisága marginálisan magasabb volt azon betegek körében, akik a dutaszterid és valamely alfa1-adrenoreceptor antagonista, elsősorban tamszulozin kombinációját szedték, mint azon betegek körében, akik nem szedték ezt a kombinációt. Mindazonáltal a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága ezekben a vizsgálatokban minden aktív kezelést kapó csoportban alacsonyabb volt a placebóhoz képest, és a dutaszteridről vagy más alfa-1-adrenoceptor antagonistákról rendelkezésre álló egyéb adatok nem támasztják alá az emelkedett cardiovascularis kockázatra való következtetést (lásd 5.1 pont). Emlőrák Ritkán férfi emlőrák eseteket jelentettek dutaszteridet szedő férfiaknál klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban. Epidemiológiai vizsgálatok azonban nem mutatták ki a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5-alfa-reduktázgátlók szedése esetében (lásd 5.1 pont). Az orvosoknak figyelmeztetniük kell betegeiket, hogy azonnal jelezzék, ha bármilyen változást tapasztalnak (pl. csomókat vagy a mellbimbó váladékozását) a mellszövetükben. Vesekárosodás Veseelégtelenségben (kreatinin-clearance kevesebb mint 10 ml/perc) szenvedő betegek kezelését körültekintően kell elkezdeni, mivel ilyen betegeknél nem történtek vizsgálatok. Hypotonia Orthostatikus hypotonia: más alfa1-adrenoreceptor antagonistákhoz hasonlóan vérnyomáscsökkenés léphet fel a tamszulozin-kezelés során, aminek eredményeként ritkán ájulás is előfordulhat. Az Aglandin-kezelést elkezdő betegeket figyelmeztetni kell, hogy az orthostaticus hypotonia első jeleinek (szédülés, gyengeség) észlelésekor üljenek le vagy feküdjenek le, amíg a tünetek el nem múlnak. Az orthostatikus hypotonia kialakulási lehetőségének minimalizálása céljából a betegnek a PDE5-gátló alkalmazás megkezdése előtt hemodinamikailag stabilnak kell lennie az alfa1-adrenoreceptor antagonista kezelés mellett. Tünetekkel járó hypotonia: óvatosság ajánlott, ha a beteg alfa-blokkoló gyógyszereket, köztük tamszulozint szed egyidejűleg PDE5-gátlókkal (pl. szildenafil, tadalafil, vardenafil). Az alfa1-adrenoreceptor antagonisták és a PDE5-gátlók egyaránt értágító hatásúak és csökkenthetik a vérnyomást. E két gyógyszercsoport egyidejű alkalmazása esetlegesen tünetekkel járó hypotoniát okozhat (lásd 4.5 pont). Intraoperatív floppy iris szindróma Szürkehályog-műtét során néhány, tamszulozin-kezelés alatt álló vagy korábban tamszulozinnal kezelt betegnél intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS, a szűk pupilla szindróma egyik változata) figyeltek meg. Az IFIS fokozhatja a szemészeti szövődmények kockázatát a műtét alatt és után. Ezért az Aglandin-kezelés megkezdése nem ajánlott azon betegek esetében, akiknél szürkehályog-műtétet terveznek. A preoperatív vizsgálatok során a szürkehályog-műtétet végző orvosnak és a szemészeti csoportnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy a szürkehályog-műtétre kerülő beteget kezelik-e vagy kezelték-e Aglandin-nal, annak érdekében, hogy az IFIS műtét alatti kezeléséhez a megfelelő feltételeket biztosítsák. Hasznosnak bizonyulhat a tamszulozin alkalmazásának felfüggesztése 1-2 héttel a szürkehályog-műtét előtt, de a kezelés felfüggesztésének előnyeit és annak időtartamát a szürkehályog-műtét előtt, még nem határozták meg. Sérült kapszulák A dutaszterid a bőrön keresztül felszívódik, ezért nők, gyermekek és serdülőkorúak ügyeljenek arra, hogy sérült kapszulával ne érintkezzenek (lásd 4.6 pont). Amennyiben mégis érintkeznek sérült kapszulákkal, az érintett területet szappannal és vízzel azonnal le kell mosni. CYP3A4 és CYP2D inhibitorok A tamszulozin-hidroklorid erős CYP3A4 inhibitorokkal (pl. ketokonazol), illetve kisebb mértékben erős CYP2D6 inhibitorokkal (pl. paroxetin) történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a tamszulozin-expozíciót (lásd 4.5 pont). Ezért a tamszulozin-hidroklorid nem ajánlott erős CYP3A4 inhibitort szedő betegeknek és óvatosan adandó azoknak, akik közepesen erős CYP3A4-gátlót, erős vagy közepesen erős CYP2D6-gátlót vagy CYP3A4 és CYP2D6-gátló kombinációt szednek, valamint azoknak, akik ismerten gyenge CYP2D6 metabolizálók. Májkárosodás A dutaszteridet/tamszulozint nem vizsgálták májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén az Aglandin alkalmazásakor elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Nátrium Ez a gyógyszer kapszulánként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, vagyis lényegében "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléshez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor a betegek figyelmét fel kell hívni az orthostaticus hypotoniával kapcsolatos tünetek, pl. szédülés, előfordulásának lehetőségére az Aglandin szedése alatt. 4.9 Túladagolás A dutaszterid/tamszulozin túladagolásával kapcsolatosan nincsenek adatok. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos ismereteket tükrözik. Dutaszterid Önkéntesekkel végzett vizsgálatok során napi legfeljebb 40 mg/nap dutaszteridet (a terápiás dózis 80-szorosa) adagoltak egyszeri adagban 7 napon keresztül anélkül, hogy lényeges biztonságossági aggályok merültek volna fel. Klinikai vizsgálatok során napi 5 mg-os adagban alkalmazták a készítményt 6 hónapon keresztül, és a terápiás 0,5 mg-os dózis mellett előforduló nemkívánatos hatásokon felül mást nem észleltek. A dutaszteridnek nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás gyanúja esetén a megfelelő tüneti és szupportív kezelést célszerű alkalmazni. Tamszulozin Beszámoltak 5 mg tamszulozin-hidrokloriddal történt akut túladagolásról. Akut hypotoniát (70 Hgmm szisztolés vérnyomás), hányást és hasmenést figyeltek meg, amit folyadékpótlással kezeltek, és a beteget még aznap hazaengedték. Túladagolást követő akut hypotonia esetén cardiovascularis szupportív kezelést kell alkalmazni. A beteget lefektetve a vérnyomás visszaállítható és a pulzus normalizálható. Ha ez nem segít, térfogatnövelőket, és ahol szükséges vazopresszorokat kell alkalmazni. Ellenőrizni kell a vesefunkciót és általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A dialízis nem valószínű, hogy segít, mivel a tamszulozin nagyon erősen kötődik a plazmafehérjékhez. A felszívódás megakadályozása céljából célszerű hánytatót adni. Nagy mennyiség bevétele esetén gyomormosást lehet végezni és aktív szenet, és ozmotikus hashajtót, például nátrium-szulfátot lehet alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A dutaszteriddel/tamszulozinnal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos információkat tükrözik. Dutaszterid Dutaszteriddel történő kezelés során a szérum PSA-szintek csökkenésével és a prosztatarák kimutatásával kapcsolatos információk tekintetében lásd a 4.4 pontot. Más gyógyszerek hatása a dutaszterid farmakokinetikájára A dutaszterid főleg metabolizmus révén eliminálódik. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a metabolizmust a CYP3A4 és a CYP3A5 katalizálja. Erős CYP3A4 inhibitorokkal nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Mindazonáltal egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a dutaszterid szérumszintek más betegekhez viszonyítva átlagosan 1,6-1,8-szer magasabbak voltak olyan betegekben, akik egyidejűleg verapamilt vagy diltiazemet (a CYP3A4 mérsékelt inhibitorai és a P-glikoprotein inhibitorai) szedtek. A dutaszterid tartós együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 enzim erős inhibitorai (pl. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol szájon át adva), a dutaszterid szérumszintjének emelkedését okozhatja. Nem valószínű, hogy a megnövekedett dutaszterid expozíció az 5-alfa-reduktáz további gátlásához vezetne. Azonban mellékhatások észlelése esetén fontolóra kell venni a dutaszterid adagolási gyakoriságának a csökkentését. Meg kell jegyezni, hogy enzimgátlás esetén a hosszú felezési idő tovább hosszabbodhat, és több mint 6 hónapos együttes kezelésre lehet szükség az új egyensúlyi plazmaszint eléréséhez. 12 g kolesztiramin adása egy órával az egyszeri 5 mg-os dutaszterid adag bevétele után, nem befolyásolta a dutaszterid farmakokinetikáját. A dutaszterid hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Egy kisebb, egészséges férfiakon végzett kéthetes vizsgálatban (n=24) a dutaszterid (napi 0,5 mg) nem befolyásolta a tamszulozin és a terazozin farmakokinetikáját. A vizsgálat során farmakodinámiás kölcsönhatás sem volt kimutatható. A dutaszterid nincs hatással sem a warfarin, sem a digoxin farmakokinetikájára. Ez arra utal, hogy a dutaszterid nem gátolja és nem indukálja a CYP2C9-et vagy a transzporter P-glikoproteint. In vitro interakciós vizsgálatok szerint a dutaszterid nem gátolja a CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vagy a CYP3A4 enzimeket. Tamszulozin A tamszulozin-hidroklorid együttadása olyan gyógyszerekkel, melyek csökkenthetik a vérnyomást, ideértve az anesztézia során használatos gyógyszereket, a PDE5-gátlókat és más alfa1-adrenoreceptor antagonistákat is, a hipotenzív hatások fokozódásához vezethet. Dutaszterid/tamszulozin nem alkalmazható más alfa1-adrenoreceptor antagonistákkal együtt. A tamszulozin-hidroklorid és a ketokonazol (erős CYP3A4 inhibitor) egyidejű alkalmazása a tamszulozin-hidroklorid Cmax értékének 2,2-szeres és az AUC értékének 2,8-szoros emelkedéséhez vezetett. A tamszulozin-hidroklorid és a paroxetin (erős CYP2D6 inhibitor) egyidejű alkalmazása a tamszulozin-hidroklorid Cmax érték 1,3-szoros és az AUC érték 1,6-szoros növekedését eredményezte. A gyenge CYP2D6 metabolizálóknál az expozíció hasonló növekedése várható az extenzív metabolizálókhoz képest, ha egyidejűleg erős CYP3A4 inhibitorokat alkalmaznak. A CYP3A4 és CYP2D6 inhibitorok kombinált együttadásának hatásait tamszulozin-hidrokloriddal nem vizsgálták a klinikumban, bár fennáll a tamszuloin-hidroklorid expozíció jelentős fokozódásának lehetősége (lásd 4.4 pont). Tamszulozin-hidroklorid (0,4 mg) és cimetidin (400 mg hat óránként 6 napig) együttes alkalmazása során csökkent a tamszulozin-hidroklorid clearance-e (26%-kal) és nőtt az AUC-értéke (44%-kal). Körültekintően kell eljárni, ha dutaszterid/tamszulozint cimetidinnel adnak együtt. Nem végeztek definitív interakciós vizsgálatokat a tamszulozin-hidroklorid és a warfarin között. A kisszámú in vitro és in vivo vizsgálatok eredményei nem meggyőzőek. Azonban a diklofenák és a warfarin fokozhatja a tamszulozin eliminációs rátáját. Warfarin és tamszulozin-hidroklorid együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Nem tapasztaltak kölcsönhatást, amikor a tamszulozin-hidrokloridot atenolollal, enalaprillel, nifedipinnel vagy teofillinnel alkalmazták együtt. Az egyidejűleg adott furoszemid a tamszulozin plazmaszintjének csökkenését okozza, de mivel a plazmaszint a normál tartományban marad, az adagolást nem kell módosítani. In vitro sem a diazepam, sem a propranolol, a triklórmetiazid, a klormadinon, az amitriptilin, a diklofenák, a glibenklamid vagy a szimvasztatin nem változtatja meg a szabad tamszulozin frakciót a humán plazmában. A tamszulozin a diazepám, propranolol, triklórmetiazid és klormadinon szabad frakcióit sem változtatja meg. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az itt bemutatott adatok a dutaszterid és tamszulozin együttadására vonatkoznak a CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) vizsgálat 4 éves elemzéséből, mely a négy éven keresztül naponta egyszer adagolt 0,5 mg dutaszteridet és 0,4 mg tamszulozint hasonlította össze együtt alkalmazva vagy monoterápiában. Igazolták a dutaszterid/tamszulozin bioegyenértékűségét az egyidejűleg adott dutaszteriddel és tamszulozinnal (lásd 5.2 pont). Az egyes összetevők (dutaszterid és tamszulozin) mellékhatás profiljára vonatkozó információk is bemutatásra kerülnek. Megjegyzendő, hogy a dutaszterid/tamszulozin alkalmazása során nem minden mellékhatást jelentettek, ami külön az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban jelentésre került, és amelyek a gyógyszert felíró orvosok tájékoztatása céljából szerepelnek az alkalmazási előírásban. A 4 éves CombAT vizsgálat adatai azt mutatják, hogy a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások gyakorisága a kezelés első, második, harmadik és negyedik évében 22%, 6%, 4% és 2% volt a dutaszterid + tamszulozin kombinációs kezelés, 15%, 6%, 3% és 2% a dutaszterid-monoterápia és 13%, 5%, 2% és 2% a tamszulozin-monoterápia esetén. A kezelés első évében a mellékhatásoknak a kombinációs kezelést kapó csoportban megfigyelt nagyobb gyakorisága a reprodukciós rendellenességek, különösen az ejakulációs zavarok gyakoribb előfordulására vezethető vissza ebben a csoportban. A vizsgálók megítélése szerint gyógyszerrel összefüggő mellékhatások fordultak elő 1%-os vagy annál nagyobb gyakorisággal a kezelés első évében a CombAT vizsgálat során, a BPH indikációban végzett monoterápiás vizsgálatok és a REDUCE vizsgálat során, az alábbi táblázatban összefoglaltak szerint. Ezen felül a tamszulozin alábbi mellékhatásai a publikált szakirodalomban elérhető adatokon alapulnak. A mellékhatások gyakorisága emelkedhet a kombinációs terápia alkalmazása esetén. A klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatások gyakorisága: Gyakori; ?1/100 - <1/10, Nem gyakori; ?1/1000 - <1/100, Ritka; ?1/10 000 - <1/1000, Nagyon ritka; <1/10 000. Az egyes szervrendszerenkénti felsorolásokon belül a mellékhatások a csökkenő súlyosság szerint kerülnek ismertetésre. Szervrendszer Mellékhatások Dutaszterid+ tamszulozina Dutaszterid Tamszulozinc Idegrendszeri betegségek és tünetek Ájulás - - Ritka Szédülés Gyakori - Gyakori Fejfájás - - Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség (gyűjtőfogalom1) Nem gyakori Nem gyakorid - Palpitatio - - Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Orthostatikus hypotonia - - Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Rhinitis - - Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés - - Nem gyakori Hasmenés - - Nem gyakori Émelygés - - Nem gyakori Hányás - - Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angiooedema - - Ritka Stevens-Johnson-szindróma - - Nagyon ritka Urticaria - - Nem gyakori Bőrkiütés - - Nem gyakori Pruritus - - Nem gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Priapismus - - Nagyon ritka Impotencia3 Gyakori Gyakori b - Megváltozott (csökkent) libido3 Gyakori Gyakori b - Ejakulációs rendellenességek3 ^ Gyakori Gyakori b Gyakori Emlő-rendellenességek2 Gyakori Gyakori b - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia - - Nem gyakori a Dutaszterid + tamszulozin: a CombAT vizsgálatból - ezen mellékhatások gyakorisága csökken a kezelés időtartamával, az 1. évtől a 4. évig. b Dutaszterid: a BPH javallatban végzett monoterápiás klinikai vizsgálatokból. c Tamszulozin: a tamszulozin EU alapvető biztonságossági profiljából (Core Safety Profil). d REDUCE vizsgálat (lásd 5.1 pont). 1 A szívelégtelenség összetett megnevezés magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, a szívelégtelenséget, a balkamrai elégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a kardiogén sokkot, az akut balkamrai elégtelenséget, a jobbkamrai elégtelenséget, az akut jobbkamrai elégtelenséget, a kamrai elégtelenséget, a cardiopulmonalis elégtelenséget, a pangásos cardiomyopathiát. 2 Magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlő megnagyobbodását. 3 Ezek a szexuális mellékhatások a dutaszteriddel állnak összefüggésben (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinált alkalmazást). Ezek a mellékhatások a kezelés befejezése után is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe ebben a folytatódó jellegben nem ismert. ^ Magában foglalja a csökkent ondótérfogatot. EGYÉB ADATOK A REDUCE vizsgálatban a dutaszteriddel kezelt férfiaknál a placebocsoporthoz képest a Gleason 8-10 prosztatarákok nagyobb incidenciáját mutatták ki (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nem igazolták, hogy ennek a vizsgálatnak az eredményeit a dutaszterid prosztatatérfogatot csökkentő hatása vagy a vizsgálattal összefüggő tényezők befolyásolták-e. Az alábbi adatot klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő alkalmazások során jelentették: férfi emlőrák (lásd 4.4 pont). Forgalomba hozatal utáni adatok A forgalomba hozatal utáni gyakorlatban világszerte jelentkező mellékhatásokat a spontán posztmarketing bejelentésekből azonosították, ezért tényleges gyakoriságuk nem ismert. Dutaszterid Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: allergiás reakciók, köztük bőrkiütés, pruritus, urticaria, helyi oedema és angiooedema. Pszichiátriai kórképek Nem ismert: depresszió. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: alopecia (főként a testszőrzet hullása), hypertrichosis. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert: herefájdalom és hereduzzanat. Tamszulozin A forgalomba hozatalt követően beszámoltak alfa1-adrenoreceptor antagonista-, ezen belül tamszulozin-kezeléssel összefüggő intraoperatív floppy iris szindrómáról (IFIS), a szűkpupilla-szindróma egy változatáról szürkehályog-műtét során (lásd 4.4 pont). Ezen felül a tamszulozin alkalmazásával kapcsolatban pitvarfibrillatiót, arrhythmiát, tachycardiát, dyspnoét, orrvérzést, homályos látást, látászavarokat, erythema multiforme-t, exfoliatív dermatitist, ejakulációs zavarokat, retrográd ejakulációt, az ejakuláció elmaradását és szájszárazságot jelentettek. Az események gyakoriságát és a tamszulozin ok-okozati szerepét nem lehet megbízhatóan megállapítani. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai gyógyszerek, alfa-adrenoreceptor antagonisták, ATC kód: G04CA52 A dutaszterid/tamszulozin két gyógyszer: a dutaszterid, egy kettős 5 alfa-reduktáz-gátló (5 ARI) és a tamszulozin-hidrokolorid, egy alfa1a- és alfa1d-adrenoreceptor antagonista kombinációja. Ezek a gyógyszerek egymást kiegészítő hatásmechanizmusuk révén gyorsan enyhítik a tüneteket, javítják a vizeletáramlást és csökkentik az akut vizeletretenció kockázatát, valamint a BPH-vel kapcsolatos műtét szükségességét. A dutaszterid gátolja az 1. és 2. típusú 5-alfa-reduktáz izoenzimeket, melyek a tesztoszteront dihidrotesztoszteronná (DHT) alakítják. A DHT a prosztata megnagyobbodásért és a BPH kialakulásáért elsősorban felelős androgén. A tamszulozin gátolja a stromalis prosztata-simaizom és a húgyhólyag-nyaki alfa1a- és alfa1d-adrenerg receptorokat. A prosztatában az alfa1-receptorok közel 75%-a alfa1a altípusú. Dutaszterid együttadása tamszulozinnal Az alábbi állítások a dutaszterid és tamszulozin kombinációs kezeléssel kapcsolatos ismereteket tükrözik. Egy 4 éves multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, parallel csoportos klinikai vizsgálatban napi 0,5 mg dutaszteridet (n=1623), napi 0,4 mg tamszulozint (n=1611) vagy 0,5 mg dutaszteriddel együtt adott 0,4 mg tamszulozint (n=1610) vizsgáltak közepesen súlyos vagy súlyos BPH-ban szenvedő férfi betegeken, akiknek a prosztatája ?30 ml, a PSA-értéke pedig 1,5 - 10 ng/ml között volt. A betegek közel 53%-a részesült korábban 5-alfa-reduktáz-gátló vagy alfa1-adrenoreceptor antagonista kezelésben. Az elsődleges hatásossági végpont a kezelés első két évében a Nemzetközi Prosztata Tünet Pontrendszer (International Prostate Symptom Score, IPSS) értékváltozása volt, ami egy 8 részből álló, az AUA-SI-n (American Urological Association Symptom Index) alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve. A másodlagos hatásossági végpont a két év alatt a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata volt. A kombináció az IPSS szerint az dutaszteridhez képest 3 hónap, a tamszulozinhoz képest 9 hónap után szignifikáns különbséget mutatott. Qmax tekintetében a kombináció szignifikanciája a dutaszteridhez és a tamszulozinhoz képest is 6 hónap után volt kimutatható. A dutaszterid és a tamszulozin kombinációja jobban javítja a tüneteket, mint bármelyik a két komponens közül külön-külön adagolva. 2 éves kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikáns korrigált átlagos javulást mutatott a tüneti pontszámban a -6,2 egység kiindulási értékhez képest. A vizeletáramlás átlagos javulásának korrigált átlagértéke a kiindulási értékhez képest 2,4 ml/mp volt a kombinációs kezeléssel, 1,9 ml/mp a dutaszteriddel és 0,9 ml/mp a tamszulozinnal. A BPH Impact Index (BII) javulás korrigált átlagértéke a kiindulási értékhez képest -2,1 egység volt a kombinált terápiával, -1,7 a dutaszteriddel és -1,5 a tamszulozinnal. Ez a vizeletáramlás és a BII terén tapasztalt javulás statisztikailag szignifikáns volt a kombinációs terápia esetében, mindkét monoterápiával összehasonlítva. A teljes prosztata és az átmeneti zóna térfogatcsökkenése a 2 éves kezelés után statisztikailag szignifikáns volt a kombinációs terápia esetében a tamszulozin-monoterápiával összehasonlítva. A 4 éves kezelés során az elsődleges hatásossági végpont az első, akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét volt. Négy évig tartó kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikánsan csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (65,8% kockázatcsökkenés, p<0,001 [95%-os CI, 54,7%-74,1%]) a tamszulozin monoterápiához képest. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg tamszulozinnal 11,9% volt (p<0,001). A dutaszterid monoterápiához képest a kombinációs terápia 19,6%-kal csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (p=0,18 [95%-os CI, -10,9 %-41,7 %]. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya a dutaszteriddel 5,2 % volt. A négyéves kezelés után a másodlagos hatásossági végpontok a klinikai progresszióig (mely az alábbiakból tevődött össze: IPSS romlás ?4 pont, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés (UTI), és veseelégtelenség) eltelt idő, a nemzetközi prosztata tünetskála (IPSS) szerinti érték változása, a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. Az IPSS egy 8 részből álló, az AUA-SI-n alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve. A négyéves kezelés utáni eredményeket az alábbiakban mutatjuk be: Paraméter Időpont Kombináció Dutaszterid Tamszulozin Akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét (%) előfordulás a 48. hónapban 4,2 5,2 11,9a Klinikai progresszió* (%) 48. hónap 12,6 17,8b 21,5a IPSS (egységek) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a Qmax (ml/sec) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7a Prosztata térfogata (ml) [Kiindulás] 48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a Prosztata átmeneti zóna térfogata (ml)#M [Kiindulás] 48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a BPH Impact Index (BII) (egységek) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] -1,2a IPSS 8. kérdés (BPH-val összefüggő egészségi állapot) (egység) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a A kiindulási értékek középértékek és a kiindulási értékektől való eltérések korrigált átlagos változások. *A klinikai progressziót az alábbi összetevők alapján határozták meg: az IPSS ?4 ponttal való romlása, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés és veseelégtelenség. #M Kiválasztott vizsgálóhelyeken mérve (a randomizált betegek 13%-a). a) A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a tamszulozinnal szemben a 48. hónapban (p<0,001) b) A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a dutaszteriddel szemben a 48. hónapban (p <0,001) Dutaszterid Három primer hatásossági 2 éves, multicentrikus, nemzetközi, placebo kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban napi 0,5 mg dutaszteridet hasonlítottak össze placeboval 4325, közepesen súlyos vagy súlyos BPH-ban szenvedő férfi betegen, akiknek a prosztatája ?30 ml, a PSA-értéke pedig 1,5 és 10 ng/ml között volt. Ezután a vizsgálat egy nyílt elrendezésű, 4 évre kiterjesztett vizsgálattal folytatódott, amelyben minden beteg, aki bennmaradt a vizsgálatban, ugyanazt a 0,5 mg-os dutaszterid adagot kapta. A kezdetben a placebocsoportba randomizált betegek 37%-a és a dutaszerid-csoportba randomizált betegek 40% a maradt a vizsgálatban a 4. évben. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban résztvevő 2340 személy többsége (71%) befejezte a nyílt elrendezésű kezelés további két évét. A legfontosabb klinikai hatásossági paraméterek az American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), a maximális vizeletáramlás (Qmax) és az akut vizeletretenció, illetve a BPH miatti műtét előfordulása voltak. Az AUA-SI egy, a BPH tüneteihez kapcsolódó hét kérdést tartalmazó kérdőív, az elérhető legnagyobb pontszám 35. A kezelés kezdetekor az átlagérték körülbelül 17 volt. 6 havi, 1 évi, illetve 2 évi kezelés után a placebocsoportban az észlelt javulás 2,5, 2,5, illetve 2,3 pont, míg a dutaszterid-csoportban a javulás 3,2, 3,8, illetve 4,5 pont volt. A két csoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt. Az AUA-SI-n a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt javulás folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat további 2 évében. Qmax (maximális vizeletáramlás) A kezelés kezdetekor a közepes Qmax érték kb. 10 ml/mp volt (a normál Qmax ?15 ml/mp). Egy, illetve két évig tartó kezelés után az áramlás javulásának mértéke a placebocsoportban 0,8, illetve 0,9 ml/mp, a dutaszterid-csoportban pedig 1,7, illetve 2,0 ml/mp volt. Az első hónaptól a 24. hónapig szignifikáns volt a két csoport közötti különbség. A maximális vizeletáramlás sebességének a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt növekedése folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat további 2 évében is. Akut vizeletretenció és műtéti beavatkozás Két évig tartó kezelés után az akut vizeletretenció előfordulása a placebocsoportban 4,2% volt, szemben a dutaszterid-csoportban tapasztalt 1,8%-kal (57%-os kockázatcsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy egy akut vizeletretenciós eset elkerüléséhez két évig kell kezelni 42 beteget (95%-os CI 30-73). Két évig tartó kezelés után a BPH miatt végzett műtétek előfordulása 4,1% volt a placebocsoportban és 2,2% a dutaszterid-csoportban (48%-os kockázatcsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy egy műtéti beavatkozás elkerüléséhez két évig kell kezelni 51 beteget (95%-os CI 33-109). Hajeloszlás A III. fázisú klinikai vizsgálat során célzottan nem vizsgálták a dutaszteridnek a hajeloszlásra kifejtett hatását, azonban az 5-alfa-reduktáz-gátlók csökkenthetik a hajhullást, és kopaszodó férfiaknál (férfiak androgén eredetű hajhullása) akár serkenthetik is a hajnövekedést. Pajzsmirigyműködés Egy évig tartó vizsgálatban egészséges férfiakon értékelték a pajzsmirigy működését. A dutaszterid-kezelés során a szabad tiroxin-szintek nem változtak, de az egyéves kezelés végén a TSH-szintek enyhén emelkedtek (0,4 MCUI/ml-rel) a placebocsoporthoz viszonyítva. Viszont, mivel a TSH-szintek változóak voltak, az átlag TSH-értékek (1,4-1,9 MCIU/ml) a normál tartományon belül maradtak (0,5-5/6 MCIU/ml), és a szabad tiroxin-szintek stabilan a normál tartományon belül voltak mind a placebo, mind a dutaszterid-csoportban, a TSH-szint változásait nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Egyik klinikai vizsgálatban sem volt arra utaló bizonyíték, hogy a dutaszterid kórosan befolyásolná a pajzsmirigy működését. Emlődaganatok A 2 évig tartó, 3374 betegévnek megfelelő dutaszterid-kezelést felmutató klinikai vizsgálat során és a 2 évig tartó nyílt elrendezésű kiterjesztés kezdetekor a dutaszteriddel kezelt betegek körében 2 esetben, a placeboval kezelteknél pedig egy esetben diagnosztizáltak férfi emlőrákot. A 4 éves időtartamú CombAT és REDUCE klinikai vizsgálatban, amelyekben 17 489 betegévnyi dutaszterid, valamint 5027 betegévnyi kombinált dutaszterid és tamszulozin-expozícióra került sor, egyik kezelési csoportban sem jelentettek emlőrákot. Két esetkontrollos, epidemiológiai vizsgálatot végeztek, egyiket egy USA-beli (n=339 emlőrák eset és n=6780 kontroll eset), míg a másikat egy Egyesült Királyságban működő (n=398 emlőrák eset és n=3930 kontroll eset) egészségügyi adatbázisból, amelyek nem mutatták a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5 ARI-k alkalmazása során (lásd 4.4 pont). Az első vizsgálat eredményei nem jeleztek pozitív kapcsolatot a férfi emlőrák vonatkozásában (a ? 1 évnyi alkalmazás előtti emlőrák diagnózis relatív kockázata: 0,70: 95%-os CI 0,34; 1,45 összehasonlítva az ? 1 évnyi alkalmazással). A második vizsgálatban az 5 ARI-k alkalmazásával összefüggő emlőrák becsült esélyhányadosa az 5 ARI-k alkalmazásának hiányával összehasonlítva: 1,08: 95%-os CI 0,62; 1,87). A férfi emlőrák és a dutaszterid hosszú időtartamú alkalmazása közötti ok-okozati kapcsolatot nem állapították meg. A férfi fertilitásra gyakorolt hatások: Napi 0,5 mg dutaszterid spermára gyakorolt hatását vizsgálták 18-52 éves egészséges önkénteseken (n=27 dutaszterid, n=23 placebo), 52 hetes kezelés folyamán, majd a kezelést követően 24 héten keresztül. Az 52. héten az össz-spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás átlagos csökkenése 23%, 26%, illetve 18% volt a dutaszterid-csoportban, a placebocsoportban a kiindulási értékekhez képest észlelt változásokhoz viszonyítva. A spermakoncentráció és a sperma morfológiája nem változott. A 24 hetes követési idő után az össz-spermaszám átlagos változása a dutaszterid-csoportban a kiindulási értéknél 23%-kal alacsonyabb maradt. Míg az összes többi sperma paraméter az összes időpontban a normál tartományban maradt, és nem érte el a klinikailag szignifikáns eltérés előre meghatározott kritériumait (30%), két dutaszteridet szedő egyénnél a spermaszám a kiindulási érték 90%-ánál nagyobb mértékben csökkent az 52. héten, majd részlegesen javult a 24 hetes követési idő alatt. A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki. Cardiovascularis mellékhatások Egy 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT vizsgálat), amelyben a dutaszteridet és a tamszulozint kombinációban adták 4844 férfinak, az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája a kombinációs csoportban magasabb volt (14/1610, 0,9%), mint bármelyik monoterápiás csoportban: a dutaszteridnél 4/1623 (0,2%) és a tamszulozinnál 10/1611 (0,6%). Egy másik 4 éves vizsgálatban 8231, 50 - 75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák-biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott és kiindulási PSA értékük 2,5-10 ng/ml volt az 50-60 éves, illetve 3-10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). Az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája magasabb volt a naponta egyszer 0,5 mg dutaszteridet szedő betegeknél (30/4105, 0,7%) a placebót szedőkhöz képest (16/4126, 0,4%). E vizsgálat post hoc analízise az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség nagyobb incidenciáját mutatta a dutaszteridet és egy alfa1-adrenoreceptor antagonistát egyidejűleg szedő betegek körében (12/1152, 1,0%), szemben a dutaszteridet alfa1-adrenoreceptor antagonista nélkül szedőkkel (18/2953, 0,6%), a placebót és egy alfa1-adrenoreceptor antagonistát szedőkkel (1/1399, <0,1%), valamint a placebót alfa1-adrenoreceptor antagonista nélkül szedőkkel (15/2727, 0,6%). Egy 12 randomizált - placebo- vagy komparátorkontrollos - klinikai vizsgálatot (n=18.802) magában foglaló meta-analízisben, amelyben a dutaszterid alkalmazásából származó cardiovascularis mellékhatás kialakulás (kontrollcsoportokhoz hasonlított) kockázatát értékelték, nem figyelték meg a szívelégtelenség (RR 1,05: 95%-os CI 0,71, 1,57), az akut myocardialis infarctus (RR 1,00; 95%-os CI 0,77, 1,30), illetve a stroke (RR 1,20; 95%-os CI 0,88, 1,64) kockázatának statisztikailag szignifikáns, konzisztens emelkedését. A prosztatarák és az előrehaladott stádiumú daganatok Egy 4 éves, placebót és dutaszteridet összehasonlító vizsgálatban 8231, 50-75 közötti életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott és kiindulási PSA értékük 2,5-10 ng/ml volt az 50-60 éves, illetve 3-10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). 6706 betegnél állt rendelkezésre (elsődlegesen a protokoll által előírt) prosztata tűbiopsziás minta a Gleason-pontszám meghatározásához szükséges elemzéshez. A vizsgálatban 1517 betegnél diagnosztizáltak prosztatarákot. A biopsziával kimutatott prosztatarák esetek többségénél mindkét kezelési csoportban alacsony stádiumú (70%-ban 5-6 Gleason-pontszámú) daganatot diagnosztizáltak. A dutaszterid-csoportban a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatadaganatok nagyobb incidenciáját (n = 29, 0,9%) figyelték meg a placebocsoporttal szemben (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Az 1. és a 2. évben a 8-10 Gleason-pontszámú betegek száma hasonló volt a dutaszterid (n = 17, 0,5%) és a placebocsoportban (n = 18, 0,5%). A 3. és a 4. évben több 8 - 10 Gleason-pontszámú daganatot diagnosztizáltak a dutaszterid-csoportban (n = 12, 0,5%) a placebocsoporthoz képest (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nem állnak rendelkezésre 4 évnél hosszabb adatok a dutaszterid hatásáról prosztatarák kockázatának kitett férfiaknál. A 8-10 Gleason-pontszámú daganattal diagnosztizált betegek vizsgálati időszakokon (1-2 év és 3-4 év) átívelő százalékos aránya azonos volt a dutaszterid-csoportban (0,5% mindkét időszakban), míg a placebocsoportban a 8 - 10 Gleason-pontszámú daganatok százalékos aránya alacsonyabb volt a 3-4. évben (< 0,1%), mint az 1-2. évben (0,5%) (lásd 4.4 pont). A 7-10 Gleason-pontszámú daganatok incidenciájában nem volt különbség (p = 0,81). A REDUCE vizsgálatot követő további 2 éves követéses vizsgálatban nem észlelték a Gleason 8-10 prosztatarákok egyetlen új esetét sem. A 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT), ahol nem végeztek a protokoll által előírt biopsziákat és a prosztatarák összes diagnózisa csak egyéni javallatra végzett biopsziával történt, a 8 - 10 Gleason-pontszámú daganatok előfordulása a dutaszterid esetében n = 8 (0,5%), a tamszulozin esetében n = 11 (0,7%), míg a kombinációs terápia esetén n = 5 (0,3%) volt. Négy különböző epidemiológiai, populációalapú vizsgálat (amelyek közül kettőbe összesen 174 895 fős, egybe 13 892 fős és további egybe 38 058 fős populációt vontak be) eredményei alapján az 5-alfa-reduktázgátlók alkalmazása nem mutatott összefüggést sem az előrehaladott prosztatarák, sem a prosztatarák előfordulásával, sem pedig az összmortalitással. A dutaszterid és az előrehaladott stádiumú prosztatarák közötti kapcsolat nem világos. A szexuális működésre gyakorolt hatás A dutaszterid/tamszulozin szexuális működésre gyakorolt hatását kettősvak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték szexuálisan aktív, BPH-ban szenvedő férfiakban (n=243 dutaszterid/tamszulozint és n=246 placebót szedő résztvevővel). A Men's Sexual Health Questionnaire (Férfiak Szexuális Egészsége Kérdőív - MSHQ)-ban elért pontszám statisztikailag szignifikánsan (p<0,001) nagyobb csökkenését (romlását) figyelték meg a kombinációs kezelést kapó csoportban a 12. hónapban. A pontszám csökkenése főként az ejakuláció romlásával és az általános elégedettség doménnel, mintsem az erekció doménnel állt kapcsolatban. Ezek a hatások nem befolyásolták a résztvevők dutaszterid/tamszulozin-nal kapcsolatos megítélését, amelyet a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb megelégedéssel értékeltek a vizsgálat 12 hónapja alatt, a placebóval összehasonlítva (p<0,05). Ebben a vizsgálatban a 12 hónapos kezelés során előfordultak szexuális eredetű mellékhatások, amelyek kb. fele a kezelés abbahagyását követően 6 hónapon belül rendeződött. A dutaszterid/tamszulozin kombináció és a dutaszterid monoterápia ismert módon okoz a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatásokat (lásd 4.8 pont). Amint más klinikai vizsgálatokban (köztül a CombAT-ban és a REDUCE-ban) megfigyelték, a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatások előfordulási gyakorisága a kezelés folytatása során idővel csökkent. Tamszulozin A tamszulozin fokozza a maximális vizeletáramlást. A prosztata és az ureter simaizmának ellazításával enyhíti az obstrukciót, ezáltal javítja a hólyagürítési tüneteket. Javítja a visszatartási tüneteket is, amelyben a húgyhólyag instabilitása fontos szerepet játszik. A visszatartási és ürítési tünetekre gyakorolt hatás a hosszantartó kezelés során fennmarad. A műtét vagy katéterezés szükségessége időben jelentősen kitolódik. ?z alfa1-adrenoreceptor antagonisták a perifériás rezisztencia csökkentésével vérnyomáscsökkenést okozhatnak. Tamszulozinnal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős vérnyomásesést. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A dutaszterid/tamszulozin és a külön dutaszterid és tamszulozin kapszulák egyidejű adagolása között bioegyenértékűséget állapítottak meg. Egyszeri dózisú bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek mind éhomi mind jóllakott állapotban. A Cmax 30%-os csökkenését figyelték meg a dutaszterid/tamszulozin kombináció tamszulozin komponense esetében telt gyomorra, az éhomi állapothoz képest. Az étel nem befolyásolta a tamszulozin AUC-értékét. Felszívódás Dutaszterid Egyetlen 0,5 mg-os dózis orális adagolása után a dutaszterid 1-3 óra alatt éri el a plazmában a csúcskoncentrációt. Abszolút biohasznosulása körülbelül 60%. A dutaszterid biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja. Tamszulozin A tamszulozin a bélből szívódik fel, és biohasznosulása csaknem teljes. Azonban a tamszulozin felszívódásának sebessége és mértéke csökken, ha étkezéstől számított 30 percen belül veszik be. Az egységes felszívódást segíti, ha a beteg mindig ugyanazon étkezés után veszi be az Aglandin-t. A tamszulozin dózisarányos plazma expozíciót mutat. Egyszeri tamszulozin dózis után telt gyomor esetén a plazmakoncentráció kb. 6 óra alatt éri el a maximumot, és dinamikus egyensúlyi állapotban (ami többszörös adagolás esetén 5 nap alatt alakul ki) az átlagos dinamikus egyensúlyi Cmax a betegeknél kb. kétharmaddal magasabb, mint egyszeri adagolás után. Bár ezt idősebb betegeknél észlelték, fiatalabb betegek esetében is hasonló eredményre lehet számítani. Eloszlás Dutaszterid A dutaszterid eloszlási térfogata nagy (300-500 l) és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>99,5%). Naponkénti adagolás mellett, egy hónappal a kezelés megkezdése után a szérumszint eléri a dinamikus egyensúlyi szint 65%-át, 3 hónap után pedig a 90%-át. Napi egyszeri 0,5 mg adásával 6 hónap alatt kb. 40 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi szérumszint (Css) érhető el. A dutaszteridnek átlag 11,5%-a kerül át a szérumból az ondóba. Tamszulozin Emberben a tamszulozin körülbelül 99%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata kicsi (kb. 0,2 l/kg). Biotranszformáció Dutaszterid A Dutaszterid in vivo nagymértékben metabolizálódik. In vitro a dutaszterid a citokróm P450 3A4 és 3A5 enzimek hatására átalakul három monohidroxilezett és egy dihidroxilezett metabolittá. Napi 0,5 mg dutaszterid dinamikus egyensúlyi állapotig tartó per os adagolásával az alkalmazott dózis 1,0 - 15,4%-a (átlag 5,4%) ürül a széklettel változatlan formában. A fennmaradó rész 4 fő metabolit formájában ürül a széklettel, valamennyi gyógyszereredetű vegyület 39, 21, 7, illetve 7%-át teszik ki, továbbá 6 kevésbé jelentős metabolit is ürül (mindegyik 5%-nál kevesebb). Az emberi vizeletben csak nyomokban mutatható ki változatlan dutaszterid (kevesebb, mint az adag 0,1%-a). Tamszulozin Emberben nem történik enantiomer biokonverzió tamszulozin-hidrokloridból [R(-) izomer] S(+) izomerré. A tamszulozin-hidrokloridot a citokróm P450 enzimek nagymértékben metabolizálják a májban, és az adag kevesebb mint 10%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Mindazonáltal a metabolitok farmakokinetikai profilját emberben nem határozták meg. In vitro eredmények arra utalnak, hogy a CYP3A4 és a CYP2D6 vesz részt a tamszulozin metabolizmusában, valamint kisebb mértékben más CYP izoenzimek is. A hepatikus gyógyszermetabolizáló enzimek gátlása fokozhatja a tamszulozin-expozíciót (lásd 4.4 és 4.5 pont). A tamszulozin-hidroklorid metabolitjai a renális kiürülés előtt nagymértékben konjugálódnak glükuroniddá vagy szulfáttá. Elimináció Dutaszterid A dutaszterid eliminációja dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a folyamat két egymással párhuzamos úton zajlik, az egyik klinikailag releváns koncentrációknál telíthető, míg a másik nem telíthető. Alacsony szérumkoncentráció esetén (kevesebb mint 3 ng/ml) a dutaszterid mind a koncentrációfüggő, mind a koncentrációtól független eliminációs úton egyaránt gyorsan ürül. 5 mg-os vagy annál kisebb egyszeri adagok esetén gyors clearance és rövid, 3-9 napos felezési idő tapasztalható. Ismételten adagolt 0,5 mg/nap dózissal elért terápiás koncentrációk esetén a lassúbb, lineáris elimináció dominál, és a felezési idő kb. 3-5 hét. Tamszulozin A tamszulozin és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek. A dózis közel 9%-a ürül változatlan hatóanyag formájában. Intravénás adást vagy egy azonnali kioldódású gyógyszerforma orális alkalmazását követően a tamszulozin eliminációs felezési ideje a plazmában 5-7 óra. A módosított kioldódású tamszulozin kapszulák esetében a felszívódási sebességet kontrolláló farmakokinetikának köszönhetően a tamszulozin látszólagos eliminációs felezési ideje telt gyomorra történt bevétel esetén körülbelül 10 óra, míg dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 13 óra. Idősek Dutaszterid A dutaszterid farmakokinetikáját egyszeri 5 mg dutaszterid beadását követően 36 egészséges, 24-87 év közötti életkorú férfi önkéntesen vizsgálták. Az életkornak nem volt jelentős hatása a dutaszterid-expozícióra, de a felezési idő az 50 év alatti férfiakban rövidebb volt. A felezési idő nem mutatott statisztikai különbséget az 50-69 évesek csoportja és a 70 évesnél idősebbek között. Tamszulozin A teljes tamszulozin-hidroklorid-expozíció (AUC) és a felezési idő vizsgálatok közötti összehasonlítás arra utal, hogy a tamszulozin-hidroklorid farmakokinetikája idősebb férfiakban kissé meghosszabbodhat, összehasonlítva a fiatal egészséges férfi önkéntesekkel. A tényleges clearance független a tamszulozin-hidroklorid AAG-hez (alfa-1 savas glikoprotein) való kötődésétől, de az életkor növekedésével csökken; 55-75 év közötti betegekben a teljes expozíció 40%-kal magasabb, mint a 20-32 év közöttiekben. Vesekárosodás Dutaszterid A vesekárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy dinamikus egyensúlyi plazmaszint esetén a 0,5 mg dutaszterid dózis kevesebb, mint 0,1%-a jelenik meg a vizeletben, vesekárosodás esetén nem várható a dutaszterid szérumszintjének klinikailag jelentős emelkedése (lásd 4.2 pont). Tamszulozin A tamszulozin-hidroklorid farmakokinetikáját 6 enyhe és közepesen súlyos (30? CLcr <70 ml/perc/1,73m2), illetve közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban (10? CLcr <30 ml/perc/1,73m2) szenvedő betegben és 6 normális egyénben hasonlították össze (CLcr >90 ml/perc/1,73m2). Miközben a megváltozott AAG-kötődés eredményeképp változást figyeltek meg a tamszulozin plazmakoncentrációjában, a tamszulozin-hidroklorid szabad (aktív) koncentrációja és a tényleges clearance viszonylagosan állandó maradt. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a tamszulozin-hidroklorid kapszulák adagolásának a módosítása. Viszont végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket (CLcr <10 ml/perc/1,73m2) nem vizsgáltak. Májkárosodás Dutaszterid A májkárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd 4.3 pont). Tekintettel arra, hogy a dutaszterid főleg metabolizmus útján eliminálódik, magasabb dutaszterid plazmaszintek és hosszabb felezési idő várható az ilyen betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Tamszulozin A tamszulozin-hidroklorid farmakokinetikáját 8 közepesen súlyos májfunkciós zavarban szenvedő (Child-Pugh A és B stádium) betegben és 8 egészséges egyénben hasonlították össze. Miközben a megváltozott AAG-kötődés eredményeként változást figyeltek meg a tamszulozin teljes plazmakoncentrációjában, a tamszulozin-hidroklorid szabad (aktív) koncentrációja nem változott jelentősen, csupán a szabad tamszulozin-hidroklorid tényleges clearance-e változott kis mértékben (32%). Ezért közepesen súlyos májfunkciós zavarban szenvedő betegek esetében nem szükséges a tamszulozin-hidroklorid adagolás módosítása. A tamszulozint nem vizsgálták súlyos májfunkciós zavarban szenvedő betegekben. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A dutaszterid/tamszulozin-nal nem végeztek preklinikai vizsgálatokat. A dutaszteridet és a tamszulozin-hidrokloridot külön-külön széleskörben vizsgálták állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban, és az eredmények összhangban álltak az 5-alfa-reduktáz-gátlók és alfa1-adrenoreceptor antagonisták ismert farmakológiai hatásaival. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos ismereteket tükrözik. Dutaszterid A jelenleg rendelkezésre álló általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok emberre vonatkozó különös veszélyt nem mutattak. Hím patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok a prosztata és az ondóhólyag súlycsökkenését, a járulékos nemi mirigyek csökkent kiválasztását és a fertilitási index csökkenését mutatták (ez a dutaszterid farmakológiai hatásának következménye). Ezeknek az észleléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Mint általában az 5-alfa-reduktáz-gátlók esetében, a hím magzatok feminizálódását figyelték meg patkányoknál és nyulaknál, amikor dutaszteridet használtak a gestatio alatt. A dutaszteridet kimutatták olyan nőstény patkányok vérében, amelyek dutaszteriddel kezelt hím patkányokkal közösültek. Vemhes főemlősöknek dutaszteridet adva nem észlelték a hím magzatok feminizálódásának a jeleit, még a humán ondóban előforduló vérszinteknél jóval magasabb vérszintek mellett sem. Nem valószínű, hogy egy hím magzat fejlődését kórosan befolyásolja az ondóval átvitt dutaszterid. Tamszulozin Az általános toxicitási, genotoxicitási vizsgálatok a tamszulozin farmakológiai tulajdonságával összefüggő kockázatokon kívül különös veszélyt nem mutattak az emberre nézve. Patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a tamszulozin-hidroklorid növelte a proliferatív elváltozások gyakoriságát a nőstények emlőmirigyeiben. Ezeket az észleléseket, amelyeket valószínűleg a hyperprolactinaemia közvetít és csak magas dózisokban fordulnak elő, nem tekintik klinikailag jelentősnek. A tamszulozin-hidroklorid nagy dózisokban reverzibilisen csökkentette a hím patkányok termékenységét, amelynek hátterében az ondótérfogat megváltozása, illetve az ejakulációs zavar állhat. A tamszulozin spermiumszámra és spermium-funkcióra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Vemhes nőstény patkányoknak és nyulaknak a terápiás dózisnál magasabb adagokban adva tamszulozin-hidrokloridot, magzati károsodás nem igazolódott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése HDPE tartály nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmazó, polipropilén zárótetővel. 7 kemény kapszula 35 ml-es tartályban, 30 kemény kapszula 100 ml-es tartályban, 90 kemény kapszula 250 ml-es tartályban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A dutaszterid a bőrön keresztül felszívódik, ezért a sérült kapszula megérintését kerülni kell. A sérült kapszula megérintése esetén az érintett területet szappannal és vízzel azonnal le kell mosni (lásd 4.4 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ???(két keresztes) Osztályozás: II./1. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA G.L. Pharma GmbH 8502 Lannach, Schlossplatz 1 Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-23600/01 30x OGYI-T-23600/02 90x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. október 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. április 16. 20 OGYÉI/43451/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az Aglandin alkalmazása nők számára ellenjavallt. Az Aglandin terhességre, szoptatásra vagy termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos információkat tükrözik (lásd 5.3 pont). Terhesség Más 5-alfa-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, a dutaszterid gátolja a tesztoszteron átalakulását dihidrotesztoszteronná, és hímnemű magzatot hordó anya kezelése esetén gátolhatja a foetus külső genitáliáinak a kifejlődését (lásd 5.3 pont). Dutaszteridet kapó betegek ondójából kis mennyiségben kimutattak dutaszteridet. Nem ismeretes, hogy a hímnemű foetust károsan befolyásolná, ha az anya dutaszteriddel kezelt férfi ondójával érintkezik (ennek a terhesség első 16 hetében a legnagyobb a kockázata). Mint minden 5-alfa-reduktáz-gátló esetén, ha a beteg partnere terhes vagy terhes lehet, ajánlott, hogy a beteg gumióvszer használatával kerülje, hogy partnere az ondójával érintkezzen. Tamszulozin-hidroklorid terhes patkányoknak vagy nyulaknak történő adásakor nem volt kimutatható magzati károsodás. A preklinikai adatokról szóló információkat lásd az 5.3 pontban. Szoptatás Nem ismeretes, hogy a dutaszterid vagy a tamszulozin kiválasztódik-e az anyatejbe. Termékenység Leírták, hogy a dutaszterid egészséges férfiakban befolyásolja a sperma jellemzőit (csökken a spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás) (lásd 5.1 pont). A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki. A tamszulozin-hidroklorid spermaszámra vagy spermafunkcióra gyakorolt hatását nem vizsgálták. | 
