Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Verimmus 5 mg tabletta Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború tabletta (kb. 13×6 mm), egyik oldalán mélynyomású E9VS 5 jelöléssel. Verimmus 10 mg tabletta Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború tabletta (kb. 16×8 mm), egyik oldalán mélynyomású E9VS 10 jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Verimmus 5 mg tabletta 5 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 148,5 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Verimmus 10 mg tabletta 10 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 297 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása butilhidroxitoluol hipromellóz laktóz laktóz-monohidrát kroszpovidon magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Hormonreceptor-pozitív, előrehaladott emlőrák A Verimmus a hormonreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére javallott, exemesztánnal kombinációban, olyan posztmenopauzában lévő nőknél, akiknek nem szteroid aromatáz-inhibitorral történt kezelés utáni recidívát vagy progressziót követően nincs tünetekkel járó visceralis betegsége. Pancreas eredetű neuroendokrin tumorok A Verimmus az inoperábilis vagy metasztatikus, jól vagy közepesen differenciált, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok kezelésére javallott, progresszív betegségben szenvedő felnőtteknél. Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű neuroendokrin tumorok A Verimmus az inoperábilis vagy metasztatikus, jól differenciált (1. fokozat vagy 2. fokozat), gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, nem funkcionáló neuroendokrin tumorok kezelésére javallott, progresszív betegségben szenvedő felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.1 pont). Vesesejtes carcinoma A Verimmus az olyan, előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknek a betegsége a VEGF- (vascularis endothelialis növekedési faktor - vascular endothelial growth factor) ellenes kezelés mellett vagy azt követően progrediált. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Verimmus-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdeni és felügyelni. Adagolás A különböző adagolási ajánlások miatt a Verimmus 5 mg-os és 10 mg-os tabletta formájában is hozzáférhető. A javasolt adag naponta egyszer 10 mg everolimusz. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező hatás észlelhető, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. Ha egy adag kimaradt, a betegnek nem kell pótlólagos adagot bevennie, hanem a szokásos módon és időben kell bevennie a következő előírt adagot. Mellékhatások miatti dózismódosítás A súlyos és/vagy intolerábilis, feltételezett mellékhatások kezelése a dózis csökkentését és/vagy a Verimmus-kezelés időleges felfüggesztését teheti szükségessé. Az 1. fokozatú mellékhatások esetén dózismódosítás általában nem szükséges. Ha a dózis csökkentésére van szükség, akkor az ajánlott adag napi 5 mg, és nem lehet napi 5 mg-nál kevesebb. Az 1. táblázat összefoglalja a speciális mellékhatások esetében a dózis módosítására vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 pont). 1. táblázat A Verimmus dózisának módosítására vonatkozó ajánlások Mellékhatás Súlyosság1 Az everolimusz dózisának módosítása Nem fertőzéses eredetű pneumonitis 2. fokozat A kezelés megszakítása mérlegelendő a tünetek ? 1-es fokozatúra történő javulásáig. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. Ha 4 héten belül nincs javulás, a kezelést abba kell hagyni. 3. fokozat A tünetek ? 1-es fokozatrúra történő enyhüléséig a kezelést abba kell hagyni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal való újraindítása mérlegelendő. 3. fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása mérlegelendő. 4. fokozat A kezelést abba kell hagyni. Stomatitis 2. fokozat A ? 1-es fokozatúig történő javulásig az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a stomatitis 2. fokozatban visszatér, akkor az adagolást ? 1-es fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. 3. fokozat A ? 1-es fokozatúig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. 4. fokozat A kezelést abba kell hagyni. Egyéb, nem haematológiai toxicitások (kivéve a metabolikus eseményeket) 2. fokozat Ha a toxicitás tolerálható, a dózis módosítása nem szükséges. Ha a toxicitás nem tolerálhatóvá válik, az ? 1-es fokozatúig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a toxicitás 2-es fokozatban visszatér, akkor a kezelést a ? 1-es fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. 3. fokozat A ? 1-es fokozatúig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal való újraindítása mérlegelendő. 3-as fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása mérlegelendő. 4. fokozat A kezelést abba kell hagyni. Metabolikus események (például hyperglykaemia, dyslipidaemia) 2. fokozat A dózis módosítása nem szükséges. 3. fokozat Az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. 4. fokozat A kezelést abba kell hagyni. Thrombocytopenia 2. fokozat (< 75, ? 50 × 109/l) A ? 1-es fokozatúig (? 75 × 109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. 3. és 4. fokozat (< 50 × 109/l) A ? 1-es fokozatúig (? 75 × 109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. Neutropenia 2. fokozat (? 1 × 109/l) A dózis módosítása nem szükséges. 3. fokozat (< 1, ? 0,5 × 109/l) A ? 2-es fokozatúig (? 1 × 109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. 4. fokozat (< 0,5 × 109/l) A ? 2-es fokozatúig (? 1 × 109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. Lázas neutropenia 3. fokozat A ? 2-es fokozatúig (? 1,25 × 109/l) történő javulásig és láztalanodásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. 4. fokozat A kezelést abba kell hagyni. 1 A súlyossági fokozat a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 alapján történt megállapításra. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás * Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A) - az ajánlott dózis 7,5 mg naponta. * Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B) - az ajánlott dózis 5 mg naponta. * Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C) - a Verimmus csak abban az esetben ajánlott, ha az elérni kívánt előny felülmúlja a kockázatot. Ebben az esetben a napi 2,5 mg-os adagot tilos túllépni. Mivel a Verimmus alkalmazásával nem lehet a 2,5 mg-os vagy a 7,5 mg-os dózist biztosítani, ezért erre a célra másik everolimuszt tartalmazó gyógyszert kell alkalmazni. Az adagot módosítani kell, ha a beteg májkárosodásának mértéke (Child-Pugh) a kezelés alatt változik (lásd még 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Verimmus biztonságosságát és hatásosságát 0 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Verimmus-t szájon át, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban kell bevenni, következetesen, vagy mindig étkezéssel együtt, vagy mindig attól függetlenül (lásd 5.2 pont). A Verimmus tablettát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A tablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, egyéb rapamicin-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nem fertőzéses eredetű pneumonitis A nem fertőzéses eredetű pneumonitis a rapamicin-származékok - ide tartozik az everolimusz - gyógyszercsoportjára jellemző hatás. Nem fertőzéses eredetű pneumonitisről (beleértve az intersticialis tüdőbetegséget is) gyakran számoltak be Verimmus-t szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Egyes esetek súlyosak, ritkán végzetes kimenetelűek voltak. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis diagnózisára kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi panaszok és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, pleuralis folyadékgyülem, köhögés vagy dyspnoe, és akiknél a fertőzéses, neoplasticus és egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis differenciáldiagnosztikájában az opportunista fertőzéseket, például a Pneumocystis jirovecii- (carinii-) pneumoniát (PJP, PCP) ki kell zárni (lásd később, a "Fertőzések" pontban). A betegeknek el kell mondani, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről. Azoknál a betegeknél, akiknél nem fertőzéses eredetű pneumonitisre gyanús radiológiai elváltozások alakulnak ki, és csak kevés tünetük van vagy tünetmentesek, a Verimmus-kezelést dózismódosítás nélkül folytatni lehet. Amennyiben a tünetek közepesen súlyosak (2-es fokozat) vagy súlyosak (3-as fokozat), kortikoszteroidok alkalmazása javasolható addig, amíg a klinikai tünetek enyhülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél a nem fertőzéses eredetű pneumonitis kezelésére kortikoszteroidok alkalmazására van szükség, a Pneumocystis jirovecii- (carinii-) pneumonia (PJP, PCP) profilaxisa mérlegelhető. Fertőzések Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és a betegeket fogékonnyá teheti a bakteriumok, gombák, vírusok vagy protozoonok - köztük az opportunista patogének - okozta fertőzésekkel szemben (lásd 4.8 pont). Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombás fertőzéseket, például aspergillosist, candidiasist vagy Pneumocystis jirovecii- (carinii-) pneumoniát (PJP, PCP), valamint vírusfertőzéseket, köztük a hepatitis B-vírus reaktiválódását írták le az everolimuszt szedő betegeknél. Ezeknek a fertőzéseknek egy része súlyos (például szepszishez, légzési vagy májelégtelenséghez vezethet), alkalmanként halálos kimenetelű volt. Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy a Verimmus szedése mellett fokozott a fertőzések kockázata. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kezelni kell, és azoknak teljesen meg kell gyógyulniuk a Verimmus-kezelés megkezdése előtt. A Verimmus szedése alatt figyelni kell a fertőzések okozta jeleket és tüneteket; ha fertőzést diagnosztizáltak, akkor azonnal el kell kezdeni a megfelelő kezelést és mérlegelni kell a Verimmus-kezelés felfüggesztését vagy abbahagyását. Ha invazív szisztémás gombafertőzést diagnosztizálnak, akkor a Verimmus-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni, és a beteget megfelelő gombaellenes kezelésben kell részesíteni. Pneumocystis jirovecii- (carinii-) pneumonia (PJP, PCP) eseteiről számoltak be everolimusz-kezelésben részesülő betegeknél, némelyik végzetes kimenetelű volt. A PJP/PCP kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásához társulhat. Ha kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása szükséges, a PJP/PCP profilaxisa mérlegelendő. Túlérzékenységi reakciók Az everolimusz alkalmazása mellett a következő, de nem csak ezekkel a tünetekkel manifesztálódó túlérzékenységi reakciókat észlelték: anaphylaxia, dyspnoe, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angiooedema (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) (lásd 4.3 pont). Angiotenzinkonvertáló-enzim- (ACE-) gátlók egyidejű alkalmazása Az egyidejűleg ACE-gátlót (például ramipril) szedő betegeknél az angioödéma kockázata nőhet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). Stomatitis A stomatitis, beleértve a szájüreg kifekélyesedését és az oralis mucositist is, a leggyakrabban jelentett mellékhatás az everolimusszal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A stomatitis legtöbbször a kezelés első 8 hetében jelentkezik. Egy egykaros, posztmenopauzális emlőrákban szenvedő, everolimusszal és exemesztánnal kezelt betegek közreműködésével végzett vizsgálat arra utal, hogy a kezelés első 8 hete alatt alkalmazott alkoholmentes, kortikoszteroid-tartalmú belsőleges oldatos szájvíz alkalmazása csökkentheti a stomatitis előfordulási gyakoriságát és súlyosságát (lásd 5.1 pont). Ezért a stomatitis kezeléséhez hozzátartozhat a lokális kezelések profilaktikus és/vagy terápiás alkalmazása, mint például egy alkoholmentes, kortikoszteroid-tartalmú belsőleges oldat szájvíz formájában. Ugyanakkor az alkoholt, hidrogén-peroxidot, jódot és kakukkfű-származékokat tartalmazó termékek alkalmazása kerülendő, mivel ezek súlyosbíthatják az állapotot. Javasolt a gombák okozta fertőzések monitorozása és kezelése, különösen a szteroidbázisú gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Gombaellenes szerek nem alkalmazhatók, amíg a gombafertőzést nem diagnosztizálták (lásd 4.5 pont). Veseelégtelenség esetei Veseelégtelenség eseteit (beleeértve az akut veseelégtelenséget is) észlelték everolimusszal kezelt betegeknél, néha halálos kimenetellel (lásd 4.8 pont). A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell, főként egyéb olyan rizikófaktorok jelenléte esetén, amelyek tovább ronthatják a vese működését. Laboratóriumi vizsgálatok és monitorozás Veseműködés A szérumkreatinin-szint rendszerint enyhe emelkedéséről, valamint proteiuriáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A Verimmus-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a veseműködés, ezen belül a vér karbamidnitrogén-szint (BUN), a vizeletben lévő fehérje, vagy a szérumkreatinin-szint rendszeres monitorozása javasolt. Vércukor Hyperglykaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A Verimmus-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése javasolt. Gyakoribb ellenőrzés szükséges abban az esetben, ha a Verimmus-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek hyperglykaemiát okozhatnak. Amennyiben lehetséges, a Verimmus-kezelés elkezdése előtt a betegeknél optimálisan beállított vércukorszintet kell elérni. Vérzsírok Dyslipidaemiáról (ide tartozik a hyperlipidaemia és hypertriglyceridaemia) számoltak be. A Verimmus-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a vér koleszterin- és trigliceridszintjének ellenőrzése, valamint megfelelő gyógyszeres kezelés bevezetése javasolt. Hematológiai paraméterek A haemoglobinszint, a lymphocyta-, neutrophil- és thrombocytaszám csökkenéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). A Verimmus-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a teljes vérkép ellenőrzése javasolt. Funkcionáló carcinoid tumorok Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban funkcionáló carcinoid tumoros betegeknél az everolimusz + depo-oktreotid-kezelést hasonlították össze placebo + depo-oktreotid-kezeléssel. A vizsgálat nem érte el az elődleges hatásossági végpontot (progressziómentes túlélés [PFS/progression free survival]), és a teljes túlélés (OS/ overall survival) időközi elemzés számszakilag a placebo + depo-oktreotid-kart találta jobbnak. Ezért az everolimusz biztonságosságát és hatásosságát funkcionáló carcinoid tumorban szenvedő betegeknél nem igazolták. Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű neuroendokrin tumorok prognosztikai faktorai A nem funkcionáló gastrointestinalis vagy pulmonalis neuroendokrin tumorokban szenvedő, és jó kiindulási prognosztikai faktorú betegeknél, például akiknél az ileum a primer tumor kiindulási helye, és normálisak a kromogranin A-értékeik, vagy nincs csontérintettségük, a Verimmus-kezelés elkezdése előtt individuális előny-kockázat értékelést kell végezni. A betegek azon alcsoportjában, ahol a tumor elsődleges kiindolópontja az ileum volt, korlátozott mértékű PFS-előnyt jelentettek (lásd 5.1 pont). Gyógyszerkölcsönhatások Kerülni kell a CYP3A4 és/vagy a multidrug efflux pumpa P-glikoprotein- (PgP) inhibitorok és -induktorok egyidejű alkalmazását. Ha nem kerülhető el a közepesen erős CYP3A4 és/vagy PgP-inhibitorokkal vagy -induktorokkal történő egyidejű alkalmazás, a beteg klinikai állapotát szorosan monitorozni kell. Mérlegelni lehet a Verimmus dózisának módosítását a becsült AUC-érték alapján (lásd 4.5 pont). Az erős CYP3A4-/PgP-inhibitorokkal történő együttadás az everolimusz plazmakoncentrációjának nagymértékű emelkeldését eredményezi (lásd 4.5 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az adagolási ajánlások kidolgozására ebben a helyzetben. Ezért a Verimmus és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt. Gyógyszerinterakció lehetősége miatt a Verimmus óvatossággal adandó együtt szűk terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal. Amennyiben a Verimmus adása szűk terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal (például pimozid, terfenadin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergot alkaloida származékok) együtt történik, a beteget figyelni kell az orális CYP3A4 szubsztrátok termékinformációjában leírt mellékhatások irányában (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Az everolimusz-expozíció nőtt az enyhe (Child-Pugh A), a közepesen súlyos (Child-Pugh B) és a súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). A Verimmus alkalmazása súlyos májkárosban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél csak akkor javasolt, ha a lehetséges előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Még nincsenek klinikai biztonságossági és hatásossági adatok a májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatások kezelésére vonatkozó dózismódosítások alátámasztására. Oltások Az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell a Verimmus-kezelés alatt (lásd 4.5 pont). Sebgyógyulási zavarok A csökkent sebgyógyulási képesség a rapamicin-származékokra - beleértve az everolimuszt - jellemző csoporthatás. Ezért a Verimmus perioperatív időszakban történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott. Sugárkezelési szövődmények Komoly és súlyos sugárreakciókról (úgymint sugárzás okozta nyelőcsőgyulladásról, sugárzás okozta pneumonitisről és sugárzás okozta bőrsérülésről), beleértve a halálos eseteket is, számoltak be olyan esetekben, amikor az everolimuszt sugárkezelés közben vagy nem sokkal azt követően szedték. A besugárzás okozta toxicitás súlyosbodásának lehetősége miatt elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik a sugárkezeléshez közeli időben szednek everolimuszt. Továbbá korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindrómáról (radiation recall syndrome, RRS) is beszámoltak olyan, everolimuszt szedő betegeknél, akik korábban sugárkezelésben részesültek. RRS esetén az everolimusz-kezelés megszakítását vagy leállítását fontolóra kell venni. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az everolimusz kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy legyenek óvatosak, ha a Verimmus-kezelés alatt fáradtságot észlelnek. 4.9 Túladagolás Embereken történt túladagolásról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Legfeljebb 70 mg-os egyszeri adagokat adtak, elfogadható akut tolerabilitással. Túladagolás esetén, minden esetben, az általános szupportív eljárásokat kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az everolimusz CYP3A4-szubsztrátja, és ugyanakkor szubsztrátja és közepesen erős inhibitora a PgP-nek is. Következésképpen az everolimusz felszívódását és azt követő eliminációját befolyásolhatják azok a készítmények, amelyek hatnak a CYP3A4-re és/vagy a PgP-re. In vitro az everolimusz a CYP3A4 kompetitív inhibitora és a CYP2D6 kevert inhibitora. Egyes kiválasztott CYP3A4- és PgP-inhibitorokkal és -induktorokkal való ismert és elméleti kölcsönhatások az alábbi, 2. táblázatban láthatók. Az everolimusz koncentrációt emelő CYP3A4- és PgP-inhibitorok A CYP3A4- és PgP-inhibitor vegyületek emelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben azáltal, hogy csökkentik az everolimusz metabolizmusát vagy az intestinalis sejtekből történő kiáramlását. Az everolimusz-koncentrációt csökkentő CYP3A4- és PgP-induktorok A CYP3A4-et vagy a PgP-t indukáló hatóanyagok az everolimusz metabolizmusának vagy az intestinalis sejtekből történő kiáramlásának fokozásával csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben. 2. táblázat Egyéb hatóanyagok hatása az everolimuszra Kölcsönhatásonként csoportosított hatóanyagok Kölcsönhatás - Everolimusz AUC/cmax változás Mértani középarány (észlelt tartomány) Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások Erős CYP3A4/PgP-inhibitorok Ketokonazol AUC ^ 15,3-szeres (szélső értékek: 11,2 - 22,5) cmax ^ 4,1-szeres (szélső értékek: 2,6 - 7,0) A Verimmus és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt. Itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol Nem vizsgálták. Az everolimusz-koncentrációk nagy növekedése várható. Telitromicin, klaritromicin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, szakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Közepesen erős CYP3A4/PgP-inhibitorok Eritromicin AUC ^ 4,4-szeres (szélső értékek: 2,0 - 12,6) cmax ^ 2,0-szeres (szélső értékek: 0,9 - 3,5) Elővigyázatosság szükséges, ha a közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy PgP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás nem kerülhető el. Ha a betegnek közepesen erős CYP3A4- vagy PgP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásra van szüksége, akkor mérlegelni lehet az everolimusz adagjának napi 5 mg-ra vagy napi 2,5 mg-ra történő csökkentését. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Az egyének közötti variabilitás következtében a javasolt dózismódosítás lehet, hogy nem minden egyén esetében optimális, ezért a mellékhatások szoros monitorozása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ha a közepesen erős inhibitorral történő kezelést abbahagyják, akkor az everolimusz adagjának az együttes alkalmazás megkezdése előtti adagra való visszatérése előtt legalább 2-3 napos kimosódási periódussal kell számolni (a leggyakrabban használatos közepesen erős inhibitorok átlagos eliminációs ideje). Imatinib AUC ^ 3,7-szeres cmax ^ 2,2-szeres Verapamil AUC ^ 3,5-szeres (szélső értékek: 2,2 - 6,3) cmax ^ 2,3-szeres (szélső értékek: 1,3 - 3,8) Ciclosporin, per os AUC ^ 2,7-szeres (szélső értékek: 1,5 - 4,7) cmax ^ 1,8-szeres (szélső értékek: 1,3 -2,6) Kannabidiol (Pgp-inhibitor) AUC ^ 2,5-szeres Cmax ^ 2,5-szeres Flukonazol Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. Diltiazem Dronedaron Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. Amprenavir, fozamprenavir Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. Grépfrútlé vagy egyéb, a CYP3A4/PgP-re ható ételek Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható (a hatás nagymértékben változik). A kombinációt kerülni kell. Erős és közepesen erős CYP3A4/PgP-induktorok Rifampicin AUC ˇ 63%-os (tartomány: 0 - 80%) cmax ˇ 58%-os (tartomány: 10 - 70%) Az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a betegnek egy erős CYP3A4-induktorral történő együttes alkalmazásra van szüksége, akkor mérlegelni kell az everolimusz adagjának a napi 10 mg-ról a legfeljebb napi 20 mg-ra történő, az induktor alkalmazásának kezdetétől számított 4. és 8. napon végzett 5 mg-onkénti vagy kisebb mértékben történő emelését. Előre láthatóan ez az everolimusz adag olyan tartományba emeli az AUC-t, mint ami induktorok nélkül lenne észlelhető. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Ha az induktorral történő kezelést abbahagyják, akkor az everolimusz adagjának az együttes alkalmazás megkezdése előtti adagra való visszatérése előtt egy legalább 3-5 napos kimosódási periódussal kell számolni (az enzim-deindukció reális ideje). Dexametazon Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Efavirenz, nevirapin Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Nem vizsgálták. Az expozíció nagymértékű csökkenése várható. Everolimusz-kezelés ideje alatt orbáncfű-tartalmú készítmények nem alkalmazhatók. Hatóanyagok, amelyeknek a plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja In vitro eredmények alapján a napi 10 mg-os per os adag után elért szisztémás koncentráció nem valószínű, hogy gátolná a PgP-t, CYP3A4-et és a CYP2D6-ot. Azonban a CYP3A4 és a PgP bélfalban történő gátlása nem zárható ki. Egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a midazolám, ami egy szenzitív CYP3A-szubsztrát szonda, everolimusszal történő orális együttadása a midazolám cmax-értékének 25%-os, valamint AUC(0-inf) értékének 30%-os emelkedését erdményezte. Ez a hatás valószínűleg az everolimusz intestinalis CYP3A4 gátló hatásának köszönhető. Ennélfogva az everolimusz befolyásolhatja az orálisan egyidejűleg adott CYP3A4-szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal a szisztémásan adott CYP3A4-szubsztrátok expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatás nem várható (lásd 4.4 pont). Az everolimusz és a depo-oktreotid együttes alkalmazása az oktreotid cmin-értékét 1,47-os mértani középaránnyal (everolimusz/placebo) emelte. Előrehaladott neuroendokrin tumoros betegeknél nem lehetett megállapítani az everolimuszra adott hatásossági válaszreakcióra kifejtett klinikailag jelentős hatást. Everolimusz és exemesztán egyidejű alkalmazása az exemesztán cmin-értékét 45%-kal és c2h-értékét 64%-kal emelte. Ugyanakkor a megfelelő, dinamikus egyensúlyi állapotú (4 hetes) ösztradiolszint a két terápiás karon nem tért el egymástól. A kombinációt kapó hormonreceptor-pozitív, előrehaladott emlőrákos betegeknél nem észlelték az exemesztánnal összefüggő nemkívánatos események gyakoribbá válását. Az exemesztán-szint emelkedése valószínűleg nem befolyásolja a hatásosságot vagy a biztonságosságot. Angiotenzinkonvertáló-enzim- (ACE-) gátlók egyidejű alkalmazása Az egyidejűleg ACE-gátlót (például ramipril) szedő betegeknél az angioödéma kockázata nőhet (lásd 4.4 pont). Oltások Az oltásra kialakuló immunreakció érintett lehet és ezért lehet, hogy a Verimmus-kezelés ideje alatt a vakcináció kevésbé hatékony. A Verimmus-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). Élő vakcinákra példa: intranasalis influenza, kanyaró, mumps, rubeola, oralis polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), sárgaláz, varicella és a TY21a typhus vakcina. Sugárkezelés Everolimuszt kapó betegeknél a sugárkezelés okozta toxicitás súlyosbodását jelentették (lásd 4.4 és 4.8 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági profilt összesen 2879, everolimusszal kezelt beteggel, az elfogadott indikációkban végzett tizenegy vizsgálatból származó összesített adatok alapján határozták meg, amelyekből hat randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat, és öt nyílt elrendezésű, I. és II. fázisú vizsgálat volt. Az összesített biztonságossági adatokból származó leggyakoribb mellékhatások (incidencia ? 1/10, csökkenő sorrendben): stomatitis, bőrkiütés, fáradtság, hasmenés, fertőzések, hányinger, étvágytalanság, anaemia, dysgeusia, pneumonitis, perifériás oedema, hyperglykaemia, aszténia, pruritus, testsúlycsökkenés, hypercholesterinaemia, epistaxis, köhögés és fejfájás. A leggyakoribb 3-4-es súlyossági fokozatú mellékhatások (incidencia ? 1/100-tól < 1/10-ig) a stomatitis, anaemia, hyperglykaemia, fertőzések, fáradtság, hasmenés, pneumonitis, gyengeség, thrombocytopenia, neutropenia, dyspnoe, proteinuria, lymphopenia, vérzés, hypophosphataemia, bőrkiütés, hypertonia, pneumonia, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (GPT/ALAT), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (GOT/ASAT) és diabetes mellitus voltak. A fokozatok a 3.0-s és 4.03-as verziószámú CTCAE-t követik. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat az összesített analízisből származó, összesített biztonságossági adatok alapján mutatja a mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri csoportok és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása az alábbi megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 -< 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 3. táblázat A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Fertőzéseka,* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia Gyakori Thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, lymphopenia Nem gyakori Pancytopenia Ritka Tiszta vörösvértest aplasia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Étvágytalanság, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia Gyakori Hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, hypokalaemia, dehydratio, hypocalcaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dysgeusia, fejfájás Nem gyakori Ageusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Szemhéjödéma Nem gyakori Conjunctivitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Pangásos szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Gyakori Vérzésb, hypertonia, lymphoedemag Nem gyakori Kipirulás, mélyvénás trombózis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Pneumonitisc, epistaxis, köhögés Gyakori Dyspnoe Nem gyakori Haemoptysis, tüdőembolia Ritka Akut respiratoricus distress szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Stomatitisd, hasmenés, hányinger Gyakori Hányás, szájszárazság, hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás, szájüregi fájdalom, dyspepsia, dysphagia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütés, pruritus Gyakori Száraz bőr, körömbetegség, enyhe alopecia, acne, erythema, onychoclasia, kéz-láb szindróma, bőrhámlás, bőrelváltozás bőrléziókbőrelváltozás Ritka Angiooedema* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Proteinuria*, emelkedett kreatininszint a vérben, veseelégtelenség* Nem gyakori Gyakori nappali vizeletürítés, akut veseelégtelenség* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Szabálytalan menstruációe Nem gyakori Amenorrhoeae* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság, gyengeség, perifériás ödéma Gyakori Láz Nem gyakori Nem szíveredetű mellkasi fájdalom, sebgyógyulási zavar Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Testsúlycsökkenés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismertf Korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindróma (radiation recall syndrome, RRS), sugárkezelés okozta reakciók súlyosbodása *Lásd még az "Egyes kiválasztott mellékhatások leírása" alpontot aMinden, a "Fertőző betegségek és parazitafertőzések" szervrendszeri csoportba tartozó reakciót, beleértve (gyakori) a pneumoniát, a húgyúti fertőzést, (nem gyakori) a bronchitist, a herpes zostert, sepsist, abscessust és az opportunista fertőzések egyedülálló eseteit [például aspergillosis, candidiasis, pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) és hepatitis B (lásd a 4.4 pontot is)], valamint (ritka) vírusos myocarditist is magába foglal. bBeleértve az egyesével nem felsorolt, különböző lokalizációkből eredő, különböző vérzéses eseményeket. cMagába foglalja (nagyon gyakori) a pneumonitist, (gyakori) az intersticialis tüdőbetegséget, a tüdőbeszűrődést és (ritka) a pulmonalis alveolaris haemorrhagiát, a pulmonalis toxicitást és az alveolitist. dMagába foglalja (nagyon gyakori) a stomatitist, (gyakori) a stomatitis aphthosát, a szájnyálkahártya és a nyelv fekélyeit és (nem gyakori) a glossodyniát, glossitist. eA gyakoriság az összesített adatokban szereplő, 10-55 éves nők számán alapul. f A forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások. g A mellékhatást a forgalomba hozatalt követő jelentések alapján azonosították. A gyakoriságot az onkológiai vizsgálatok biztonságossági adataiból határozták meg. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt összefüggésbe hozták a hepatitis B reaktiválódásának súlyos, köztük halálos kimenetelű eseteivel. A fertőzés immunszuppresszív időszakok alatti reaktiválódása előre várható esemény. Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az everolimuszt veseelégtelenséggel (beleértve a halálos kimenetelűt) és proteinuriával hozták összefüggésbe. A vesefunkció folyamatos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt amenorrhoea (másodlagos amenorrhoea és más menstruációs rendellenességek) eseteivel hozták összefüggésbe. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az everolimusz Pneumocystis jirovecii- (carinii-) pneumonia (PJP, PCP) eseteivel járt, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az ACE-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás során vagy anélkül angiooedemáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Idősek Az összesített biztonságossági adatgyűjtés során az everolimusszal kezelt betegek 37%-a 65 éves vagy idősebb volt. Azon betegek száma, akiknél a gyógyszeres kezelést a mellékhatások miatt le kellett állítani, magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél (20% vs. 13%). A leállításhoz vezető leggyakoribb mellékhatások a pneumonitis (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is), stomatitis, fáradtság és dyspnoea voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, mTOR (mammalian target of rapamycin)-kináz-inhibitorok, ATC kód: L01EG02 Hatásmechanizmus Az everolimusz egy szelektív mTOR- (emlős rapamicin-célpont - mammalian target of rapamycin) inhibitor. Az mTOR egy kulcsfontosságú szerin-treonin-kináz, amelynek aktivitása számos humán daganat esetén közismerten fokozott. Az everolimusz az intracelluláris FKBP-12 fehérjéhez kötődik, vele komplexet képezve, ami gátolja az mTOR komplex-1 (mTORC1) aktivitását. Az mTORC1 jelátviteli út gátlása megakadályozza a fehérjék transzlációját és szintézisét az S6 riboszomális protein-kináz révén, továbbá a sejtciklusban, az angiogenesisben és a glikolízisben résztvevő fehérjéket szabályozó eukarióta elongációs faktor 4E-kötő fehérje (4EBP-1) aktivitásának csökkentése révén. Feltételezik, hogy az S6K1 foszforilálja az ösztrogénreceptor 1. aktiválási funkció doménjét, ami a ligandtól független receptor-aktivációért felelős. Az everolimusz csökkenti a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) szintjét, ami a daganatban zajló angiogenezis folyamatát potenciálja. Az everolimusz a daganatsejt, az endothelsejtek, fibroblastok és az érfal simaizomsetjek növekedésének és proliferációjának erős gátlója, és kimutatták azt is, hogy a szolid tumorokban in vivo és in vitro csökkenti a glikolízist. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák A BOLERO-2 (CRAD001Y2301-vizsgálat) az everolimusz + exemesztán, illetve a placebo + exemesztán randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálata, amelybe olyan posztmenopauzában lévő nőket vontak be, akiknél egy korábbi letrozol- vagy anasztrozol-kezelés után az ösztrogénreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák recidívája vagy progressziója alakult ki. A randomizációt a hormonkezelés előtti dokumentált szenzitivitás és a visceralis metasztázis megléte szerint végezték. A hormonkezelés előtti szenzitivitást vagy (1) az előrehaladott állapotú betegség legalább egy, korábbi hormonkezeléstől kialakult, dokumentált kedvező klinikai hatásával (teljes remisszió [CR], részleges remisszió [PR], állapotstabilizálódás ? 24 hétig) vagy (2) a recidíva előtti legalább 24 hónapos adjuváns hormonkezelés alapján határozták meg. A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgálatot végző értékelésén (helyi radiológiai vizsgálat) alapuló, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti progressziómentes túlélés (PFS) volt. A szupportív PFS-analízisek egy független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapultak. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az objektív válaszadási arány, a klinikailag kedvező hatás aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkező változás (QoL), valamint az ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group teljesítmény státusz) romlásáig eltelt idő. Összesen 724 beteget randomizáltak 2:1 arányban a kombinált everolimusz (napi 10 mg) + exemesztán- (napi 25 mg) (n = 485) vagy a placebo + exemesztán-karra (napi 25 mg) (n = 239). A végső OS analíziskor az everolimusz-kezelés medián időtartama 24,0 hét volt (tartomány: 1,0 - 199,1 hét), az exemesztán-kezelés medián időtartama az everolimusz + exemesztánt kapó betegeknél hosszabb volt, 29,5 hét (1,0 - 199,1), mint a placebo + exemesztán csoportban 14,1 hét (1,0 - 156,0). Az elsődleges végpontra vonatkozó hatásossági eredményeket a végső PFS-analízisből nyerték (lásd 4. táblázat és 1. ábra). A placebo + exemesztán-karon lévő betegek a progresszió időpontjában nem léptek át az everolimusz-karra. 4. táblázat BOLERO-2 - Hatásossági eredmények Analízis Everolimusza n = 485 Placeboa n = 239 Relatív kockázati arány p-érték A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,3,8 - 0,54) < 0,0001 Független radiológiai értékelés 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,8) < 0,0001 A teljes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) A teljes túlélés medián időtartama 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426 Legjobb te ljes válaszreakció (%) (95%-os CI) Objektív válaszadási arányb 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) n/ad < 0,0001e Klinikailag kedvező hatás arányac 51,3% (46,8 - 55,9) 26,4% (20,9 - 32,4) n/ad < 0,0001e aPlusz exemesztán bObjektív válaszadási arány = a teljes vagy részleges remissziót mutató betegek aránya cKlinikailag kedvező hatás aránya = a teljes vagy részleges remissziót vagy ? 24 hetes állapotstabilizálódást mutató betegek aránya dNem értelmezhető ep-értéket a Cochran-Mantel-Haenszel-féle egzakt próbával, a Cochran-Armitage-féle permutációs teszt stratifikált verziójának alkalmazásával határozták meg. 1. ábra BOLERO-2 - Kaplan-Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (a vizsgálató által végzett radiológiai felülvizsgálat) A kezelés PFS-re gyakorolt becsült hatását a PFS-nek a vizsgálatot végző értékelésenkénti tervezett alcsoport-analízise igazolta. Az everolimus + exemesztán mellett az összes elemzett alcsoport (kor, a korábbi hormonkezelésre való szenzitivitás, az érintett szervek száma, a kezelés megkezdésekor csak a csontokban lévő léziók státusza, valamint a visceralis metasztázisok jelenléte és a fő demográfiai és prognosztikai alcsoportok) esetén pozitív terápiás hatást észleltek, és a placebo + exemesztán-kezeléshez viszonyított relatív hazárd 0,25-0,60 közé esett. A QLQ-C30 életminőségi kérdőív funkcionális domén pontszámok romlásáig (? 5%) eltelt medián időtartamban nem volt különbség a két terápiás kar esetén. A BOLERO-6 (CRAD001Y2201-vizsgálat) az ösztrogénreceptor pozitív, HER2/neu negatív, lokálisan előrehaladott, recidíváló vagy metasztatizáló emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők exemesztánnal kombinált everolimusz-kezelését az önmagában adott everolimusszal, illetve a kapecitabinnal összehasonlító háromkaros, randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat, egy korábbi letrozol- vagy anasztrozol-kezelés utáni recidívát vagy progressziót követően. A vizsgálat elsődleges célja a relatív hazárd és a progressziómentes túlélés felmérése volt az everolimusz + exemesztán, illetve az önmagában adott everolimusz esetén. A legfontosabb másodlagos cél a relatív hazárd és a progressziómentes túlélés felmérése volt az everolimusz + exemesztán-kezeléssel, összehasonlítva a kapecitabin-kezeléssel. További másodlagos célok közé tartozott a teljes túlélés, az objektív válaszadási arány, a kedvező klinikai hatás ráta, a biztonságosság, az ECOG teljesítmény romlásáig eltelt idő, az életminőség romlásáig eltelt idő, és a kezeléssel való elégedettség (TSQM). Formális statisztikai összehasonlítást nem terveztek. Összesen 309 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban az everolimusz (napi 10 mg) + exemesztán (napi 25 mg) kombinációs karra (n = 104), az önmagában adott everolimusz-karra (napi 10 mg) (n = 103) vagy kapecitabin-karra (1250 mg/m2 dózis naponta kétszer, 2 hétig, amit egy hét szünet követ, 3 hetes ciklus) (n = 102). Az adatok lezárásának időpontjában a kezelés medián időtartama 27,5 hét volt (szélső értékek: 2,0-165,7) az everolimusz + exemesztán-karon, 20 hét volt (1,3-145,0) az everolimusz-karon, és 26,7 hét volt (1,4-177,1) a kapecitabin-karon. A helyi, vizsgálatot végző értékelése alapján megfigyelt 154, progressziómentes túlélés esemény alapján végzett végső PFS analízis eredményei azt mutatták, hogy a becsült relatív hazárd 0,74 (90%-os CI: 0,57-0,97) az everolimusz + exemesztán-kar javára, az everolimusz-karhoz képest. A medián progressziómentes túlélés 8,4 hónap (90%-os CI: 6,6-9,7), illetve 6,8 hónap volt (90%-os CI: 5,5-7,2). 2. ábra BOLERO-6 Kaplan-Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (a vizsgáló által végzett radiológiai felülvizsgálat) A legfontosabb másodlagos végpont, a progressziómentes túlélés esetén a becsült relatív hazárd 1,26 volt (90%-os CI: 0,96-1,66), ami a kapecitabinnak kedvezett az everolimusz + exemesztán kombinált karral szemben, a megfigyelt, összesen 148 progressziómentes túlélés esemény alapján. A teljes túlélés másodlagos végpontra vonatkozó eredmények nem voltak konzisztensek a progressziómentes túlélés elsődleges végpont eredményeivel, és a megfigyelt tendencia az everolimusz monoterápiás karnak kedvezett. A teljes túlélés összehasonlítására vonatkozó becsült relatív hazárd az everolimusz + exemesztán-karhoz viszonyított everolimusz-kar esetén 1,27 volt (90%-os CI: 0,95-1,70). A teljes túlélés összehasonlítására vonatkozó becsült relatív hazárd a kapecitabin-karhoz viszonyított everolimusz + exemesztán kombinált kar esetén 1,33 volt (90%-os CI: 0,99-1,79). Előrehaladott, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok (pNET) A RADIANT-3 (CRAD001C2324-vizsgálat) egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, amelyben az előrehaladott pNET-ben szenvedő betegeknél az everolimusz plusz legjobb szupportív kezelést hasonlították össze a placebo plusz legjobb szupportív kezeléssel. A progresszió-mentes túlélés (PFS) medián időtartamának 2,4-szeres megnyúlásával (11,04 hónap, versus 4,6 hónap) igazolta az everolimusz placebóval szembeni, statisztikailag szignifikáns klinikailag kedvező hatását (HR 0,35; 95%-os CI: 0,27-0,45; p< 0,0001) (lásd 5. táblázat és 3. ábra). A RADIANT-3 vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akinek jól és közepesen differenciált, előrehaladott pNET-jük volt, és akiknek a betegsége az előző 12 hónapban progrediált. A legjobb szupportív kezelés részeként a szomatosztatin-analógokkal végzett kezelés megengedett volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékeló kritériumok szolid tumoros betegeknél) által történő értékelése volt. Az igazolt radiológiai progressziót követően a vizsgálatot végző nyílttá tehette a betegek kezelését. Azok, akiket placebóra randomizáltak, ezután nyílt elrendezésben kaphattak everolimuszt. A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonságosság, az objektív válaszadási arány, a remisszió időtartama és a teljes túlélés (OS). Összesen 410 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy napi 10 mg everolimuszra (n = 207) vagy placebóra (n = 203). A demográfiai jellemzők kiegyensúlyozottak voltak (medián életkor 58 év, 55% férfi, 78,5% fehér). A betegek 58%-a kapott korábban szisztémás kezelést mindkét karon. A titkosított besorolású vizsgálati kezelés medián időtartama 37,8 hét volt az everolimuszt kapó (szélső értékek: 1,1 - 129,9 hét), és 16,1 hét a placebót kapó betegek esetében (szélső értékek 0,4 - 147,0 hét). A betegség progresszióját, vagy a vizsgálat nyílttá tételét követően a 203, kezdetben placebóra randomizált betegből 172 (84,7%) átkerült a nyílt everolimusz-kezelésbe. A nyílt kezelés medián időtartama 47,7 hét volt az összes beteg esetében; 67,1 hét az everolimuszra randomizált, majd nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott 53 beteg esetében, 44,1 hét a placebóra randomizált, majd nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott 172 beteg esetében. 5. táblázat RADIANT-3 - hatásossági eredmények Populáció Everolimusz n = 207 Placebo n = 203 Relatív kockázati arány (95%-os CI) p-érték A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés 11,04 (8,41-13,86) 4,60 (3,06-5,39) 0,35 (0,27-0,45) < 0,0001 Független radiológiai értékelés 13,67 (11,17-18,79) 5,68 (5,39-8,31) 0,38 (0,28-0,51) < 0,0001 Medián teljes túlélés (hónap) (95%-os CI) Medián teljes túlélés 44,02 (35,61-51,75) 37,68 (29,14-45,77) 0,94 (0,73-1,20) 0,300 3. ábra RADIANT-3 - Kaplan-Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (vizsgálói radiológiai áttekintés) Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, előrehaladott neuroendokrin tumorok A RADIANT-4 (CRAD001T2302-vizsgálat), az everolimusz plusz legjobb szupportív kezelést (best supportive care - BSC), illetve a placebo plusz legjobb szupportív kezelést összehasonlító randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot olyan jól differenciált (1. fokozat vagy 2. fokozat), gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, előrehaladott, nem funkcionáló neuroendokrin tumorokban szenvedő betegeknél végezték, akiknek az anamnézisében nem szerepelt carcinoid szindróma, és nem voltak carcinoid szindrómával összefüggő, aktív tüneteik sem. A vizsgálat elsődleges végpontja a független radiológiai vizsgálaton alapuló, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti progressziómentes túlélés (PFS) volt. A szupportív progressziómentes túlélés analízis a helyi, vizsgáló személy által végzett felülvizsgálaton alapult. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival - OS), a teljes válaszadási arány, a legalább stabil állapotot elérők aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkezett változás (FACT-G), valamint a World Health Organisation teljesítmény státuszban (WHO PS) bekövetkezett romlásig eltelt idő. Összesen 302 beteget randomizáltak 2:1 arányban vagy everolimuszra (napi 10 mg) (n = 205) vagy placebóra (n = 97). A demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai általában egyensúlyban voltak (medián életkor 63 év [szélső értékek 22 - 86], 76% fehérbőrű, a kórelőzményben szomatosztatin-analógok [SSA] alkalmazása szerepel). A titkosított besorolással végzett kezelés medián időtartama 40,4 hét volt az everolimuszt kapó betegeknél és 19,6 hét volt a placebót kapóknál. A PFS elsődleges elemzése után 6 beteg tért át a placebokarról everolimusz nyílt elrendezés szerinti alkalmazására. A független radiológiai értékelés szerinti PFS elsődleges végpont esetén a hatásossági eredményeket a progressziómentes túlélés végső analíziséből nyerték (lásd 6. táblázat és 4. ábra). A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés szerinti PFS-re vonatkozó hatásossági eredményeket a teljes túlélés végső analíziséből nyerték (lásd 6. táblázat). 6. táblázat RADIANT-4 - Progressziómentes túlélés eredményei Populáció Everolimusz n = 205 Placebo n = 97 Relatív kockázati arány (95%-os CI) p-értéka A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) Független radiológiai értékelés 11,01 (9,2-13,3) 3,91 (3,6-7,4) 0,48 (0,35-0,67) < 0,001 A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés 14,39 (11,24-17,97) 5,45 (3,71-7,39) 0,40 (0,29-0,55) < 0,001 aAz 1-oldalas p-érték egy stratifikált log-rank-próbából származik. 4. ábra RADIANT-4 - Kaplan-Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (független radiológiai felülvizsgálat A szupportív analízisekben pozitív terápiás hatást figyeltek meg minden alcsoportban, kivéve azoknak a betegeknek az alcsoportját, akiknél az ileum a primer tumor kiindulási helye (Ileum: HR = 1,22 [95%-os CI: 0,56 - 2,65]; Nem ileum: HR = 0,34 [95%-os CI: 0,22 - 0,54]; Tüdő: HR = 0,43 [95%-os CI: 0,24 - 0,79]) (lásd 5. ábra). 5. ábra: RADIANT-4 - A progressziómentes túlélés eredményei, előre meghatározott beteg alcsoportok szerint (független radiológiai felülvizsgálat) *Nem ileum: gyomor, colon, rectum, appendix, coecum, duodenum, jejunum, ismeretlen eredetű primer carcinoma és egyéb gastrointestinalis eredet ULN = a normálérték felső határa CgA = Kromogranin A NSE = Neuronspecifikus enoláz A relatív kockázati arányt (95%-os CI) a stratifikált Cox-modellből számították. A teljes túlélés (OS) végső elemzésében nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség azon betegek között, akik everolimuszt, illetve akik placebót kaptak a vizsgálat vak elrendezésű kezelési szakaszában (HR = 0,90 [95%-os CI: 0,66-1,22]). A két kar között nem észleltek különbséget a WHO teljesítmény státuszban bekövetkezett definitív romlásig eltelt időben (HR = 1,02; [95%-os CI: 0,65-1,61]), valamint az életminőség definitív romlásáig (FACT-G összpontszám) eltelt időben (HR = 0,74; [95%-os CI: 0,50-1,10]). Előrehaladott vesesejtes carcinoma A RECORD-1 (CRAD001C2240-vizsgálat), egy III. fázisú nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban a legjobb szupportív kezeléssel kiegészített napi 10 mg everolimuszt és placebót hasonlították össze olyan, metasztatizáló vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a VEGFR-TKI-kezelés (vascularis endothelialis növekedési faktor-receptor tirozin-kináz inhibitor) (szunitinib, szorafenib vagy a szunitinib és a szorafenib együtt) során vagy azt követően progrediált. Korábbi bevacizumab- és alfa-interferon-kezelés is megengedett volt. A betegeket a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognosztikai pontrendszere (kedvező vs. intermedier vs. rossz prognózisú csoport) és a korábbi daganatellenes kezelés alapján (1 vs. 2 korábbi VEGFR-TKI) osztályozták. Az elsődleges végpont a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - szolid tumorok válaszreakciójának értékelési kritériumai) segítségével dokumentált, valamint egy vakon végzett, független, központi értékelés által megállapított progresszió-mentes túlélés volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonságosság, a daganat objektív válaszadási aránya, a teljes túlélés, a betegséggel összefüggő tünetek és az életminőség. Radiológiailag igazolt progresszió után a vizsgáló befejezhette a vak fázist: azok a betegek, akiket placebóra randomizáltak, innentől nyíltan napi 10 mg everolimuszt kaphattak. A független adatellenőrző bizottság (Independent Data Monitoring Committee) az elsődleges végpont teljesülése miatt a második időközi analízis elvégzésekor a vizsgálat befejezését javasolta. Összesen 416 beteget randomizáltak 2:1 arányban everolimusz- (n = 277) vagy placebokezelésre (n = 139). A demográfiai jellemzők kellő mértékben hasonlóak voltak (összesített medián életkor [61 év; szélsőértékek 27-85], 78% férfi, 88% fehér bőrű, korábbi VEGFR-TKI-kezelések száma [1-74%, 2-26%]). A vak vizsgálati kezelés medián időtartama 141 nap volt (szélsőértékek 19-451 nap) az everolimuszt kapó, és 60 nap (szélsőértékek 21-295 nap) a placebót kapó betegek esetében. A progressziómentes túlélés, mint elsődleges végpont tekintetében az everolimusz felülmúlta a placebót, és statisztikailag szignifikánsan, 67%-kal csökkentette a progresszió vagy a halálozás kockázatát (lásd 7. táblázat és 6. ábra). 7. táblázat RECORD-1 - Progressziómentes túlélési eredmények Populáció n Everolimusz n = 277 Placebo n = 139 Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték Medián progressziómentes túlélés (hónap) (95%-os CI) Primer analízis Összes (vakon végzett, független, központi értékelés) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) < 0,0001a Szupportív/szenzitivitási analízisek Összes (a vizsgálatot végző által végzett helyi értékelés) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) < 0,0001a MSKCC-prognosztikai pontrendszer (vakon végzett független központi értékelés - blinded independent central review) Kedvező prognózis 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) < 0,0001 Intermedier prognózis 235 4,5 (3,8-5,5) 1.8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) < 0,0001 Rossz prognózis 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 a Stratifikált log-rank-próba 6. ábra RECORD-1 - Kaplan-Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (független központi áttekintés) A hathónapos progressziómentes túlélési arány 36% volt az everolimusz-kezelés esetén, míg placebo mellett csak 9%. A daganat igazolt objektív válaszreakcióját 5 everolimuszt kapó betegnél észlelték (2%), miközben ezt egyetlen placebót kapó betegnél sem tapasztalták. Tehát a progressziómentes túlélésben bekövetkező javulás főként abból a betegpopulációból ered, amelyben a betegség stabilizálódik (ez az everolimusz-kezelést kapó csoport 67%-ának felel meg). Nem észlelték a teljes túlélés kezeléssel összefüggő, statisztikailag szignifikáns javulását (relatív hazárd: 0,87; confidencia intervallum: 0,65-1,17; p = 0,177). A placebóra randomizált betegeknek a betegség progresszióját követően a nyílt everolimusz-kezelési karra történő átirányítása meghiúsította, hogy a teljes túlélésben megmutatkozó, a kezeléssel összefüggő bármilyen különbséget ki lehessen mutatni. Egyéb vizsgálatok A stomatitis volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás az everolimusszal kezelt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően, egy előrehaladott emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőkkel (n = 92) folytatott egykaros vizsgálatban a stomatitis előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében az everolimusz-kezelés (napi 10 mg) és az exemesztán-kezelés (napi 25 mg) elkezdésekor, a kezelés első 8 hetében lokális kezelésként dexametazon 0,5 mg/5 ml alkoholmentes belsőleges oldatot adtak naponta 4-szer, szájvíz formájában. A ? 2-es fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága a 8. héten 2,4% volt (n = 2/85 értékelhető beteg), ami alacsonyabb volt annál, amit korábban tapasztaltak. Az 1-es fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága 18,8% volt, (n = 16/85), és 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisről nem számoltak be. A vizsgálat általános biztonságossági profilja összhangban volt az everolimusz onkológiai és sclerosis tuberosa komplex (TSC) esetén történő felhasználása során megállapított általános biztonságossági profillal, kivéve, hogy kismértékben magasabb volt az oralis candidiasis gyakorisága, amiről a betegek 2,2%-ánál számoltak be (n = 2/92). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az everolimusz-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a pancreas eredetű neuroendokrin tumorok, a mellkasi eredetű neuroendokrin tumorok és a vesesejtes carcinoma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél az 5 mg vagy 10 mg everolimusz éhgyomorra vagy egy könnyű, zsírmentes étkezést követően történő naponkénti bevétele után az everolimusz csúcskoncentráció (cmax) kialakulásának átlagos időtartama 1 óra volt. A cmax az 5 mg és 10 mg között a dózissal arányos. Az everolimusz a PgP szubsztrátja és közepes fokú inhibitora. A táplálék hatása Egészséges egyéneknél a magas zsírtartalmú ételek fogyasztása a 10 mg everolimusz szisztémás expozícióját (az AUC alapján mérve) 22%-kal, a plazma-csúcskoncentrációt, a cmax-ot 54%-kal csökkentette. A kevés zsírt tartalmazó ételek fogyasztása az AUC-t 32%-kal, a cmax-ot pedig 42%-kal csökkentette. A tápláléknak azonban nincs nyilvánvaló hatása a poszt-abszorpciós fázis koncentráció-idő profiljára. Eloszlás Az everolimusz vér/plazma aránya, ami az 5-5000 ng/ml-es tartományban koncentrációfüggő, 17%-73%. A teljes vérben lévő everolimusz-koncentráció kb. 20%-a napi 10 mg everolimuszt kapó daganatos betegekben a plazmában különül el. A plazmafehérje-kötődés mind az egészséges egyéneknél, mind a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 74%. Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél a Vd 191 liter volt a látszólagos centrális kompartmentben, és 517 liter volt a látszólagos perifériás kompartmentben. Biotranszformáció Az everolimusz egy CYP3A4- és PgP-szubsztrát. Szájon át történő adagolást követően az emberi vérben az everolimusz a fő keringő komponens. Az emberi vérben az everolimusz hat fontosabb metabolitját mutatták ki, köztük három monohidroxilált metabolitot, két hidrolízises felnyílt-gyűrűs metabolitot, valamint egy everolimusz foszfatidilkolin-konjugátumot. Ezeket a metabolitokat a toxicitási vizsgálatokhoz használt állatfajokban is kimutatták, és azt is igazolták, hogy magához az everolimuszhoz képest mintegy százszor kevésbé hatékonyak. Ebből következik, hogy az everolimuszt tartják a teljes farmakológiai aktivitás döntő részéért felelős vegyületnek. Elimináció Előrehaladott szolid tumoros betegeknél az everolimusz átlagos orális clearance-e (CL/F) napi 10 mg-os dózis adását követően 24,5 l/óra volt. Az everolimusz átlagos eliminációs felezési ideje kb. 30 óra. Specifikus exkréciós vizsgálatokat daganatos betegeken nem végeztek; azonban transzplantált betegekkel végzett vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok vannak. Egyetlen adag izotóppal jelölt everolimusz és ciklosporin együttes alkalmazását követően a radioaktivitás 80%-a a székletből, 5%-a a vizeletből volt kimutatható. Az anyavegyület nem volt kimutatható sem a vizeletben sem a székletben. Dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetika Az everolimusz előrehaladott szolid tumoros betegeknek történő adását követően a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-téta az 5 mg és 10 mg közötti napi dózistartományban a dózissal arányos volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 héten belül kialakult. A cmax 5 és 10 mg között a dózissal arányos. A tmax az adagolást követően 1-2 órával kialakul. Dinamikus egyensúlyi állapotban jelentős összefüggés volt az AUC0-téta és az adagolás előtti minimális koncentráció között. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az everolimusz biztonságosságát, tolerabilitását és farmakokinetikáját az everolimusz egyetlen per os adagjával végezték, két olyan vizsgálatban amelybe 8, illetve 34 olyan vizsgálati személyt választottak be, akiknek a normális májműködésű személyekhez képest beszűkült májfunkciója volt. Az első vizsgálatban 8, közepes mértékben (Child-Pugh B stádium) károsodott májműködésű betegnél az everolimusz AUC-értéke a duplája volt a 8 normál májfunkciójú betegnél mért értéknek. A második vizsgálatban a 34, különböző mértékben károsodott májműködésű betegnél az egészséges személyekhez viszonyítva az expozíció (vagyis az AUC0-inf) a | 
