Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula (kapszula). Talzenna 0,1 mg kemény kapszula Átlátszatlan, körülbelül 14 mm × 5 mm nagyságú kemény kapszula fehér színű felső résszel (amelyen a fekete színnel nyomott "Pfizer" szöveg olvasható) és fehér alsó résszel (amelyen a fekete színnel nyomott "TLZ 0.1" szöveg olvasható). Talzenna 0,25 mg kemény kapszula Átlátszatlan, körülbelül 14 mm × 5 mm nagyságú kemény kapszula elefántcsont színű felső résszel (amelyen a fekete színnel nyomott "Pfizer" szöveg olvasható) és fehér alsó résszel (amelyen a fekete színnel nyomott "TLZ 0.25" szöveg olvasható). Talzenna 1 mg kemény kapszula Átlátszatlan, körülbelül 14 mm × 5 mm nagyságú kemény kapszula világos piros színű felső résszel (amelyen a fekete színnel nyomott "Pfizer" szöveg olvasható) és fehér alsó résszel (amelyen a fekete színnel nyomott "TLZ 1" szöveg olvasható). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Talzenna 0,1 mg kemény kapszula Kemény kapszulánként 0,1 mg talazoparibnak megfelelő talazoparib-tozilátot tartalmaz. Talzenna 0,25 mg kemény kapszula Kemény kapszulánként 0,25 mg talazoparibnak megfelelő talazoparib-tozilátot tartalmaz. Talzenna 1 mg kemény kapszula Kemény kapszulánként 1 mg talazoparibnak megfelelő talazoparib-tozilátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Szilikátos mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulóz és szilícium-dioxid) A 0,1 mg-os kapszula héja Hipromellóz Titán-dioxid (E171) A 0,25 mg-os kapszula héja Hipromellóz Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Az 1 mg-os kapszula héja Hipromellóz Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) A nyomtatáshoz használt tinta Sellak (E904) Propilén-glikol (E1520) Ammónium-hidroxid (E527) Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid (E525) Javallat4.1 Terápiás javallatok Emlőrák A Talzenna monoterápiában alkalmazva olyan csíravonalbeli BRCA1/2-mutációval érintett felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél HER2-negatív lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák áll fenn. A betegek korábban antraciklin- és/vagy taxán-kezelést kellett kapjanak (neo)adjuváns kezelésként, előrehaladott vagy metasztatikus betegségben, kivéve, ha a betegek nem voltak alkalmasak ezekre a kezelésekre (lásd 5.1 pont). A hormonreceptor- (HR) pozitív emlőrákos betegeket előzőleg endokrin alapú terápiával kell kezelni, kivéve, ha nem voltak alkalmasak az endokrin alapú terápiára. Prosztatarák A Talzenna enzalutamiddal kombináltan alkalmazva olyan metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a kemoterápia klinikailag nem javallott. Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás A Talzenna-kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdeni és felügyelni. A betegek kiválasztása Emlőrák A Talzenna azoknál a betegeknél alkalmazható az emlőrák kezelésére, akiknél az erre specializálódott laboratóriumban validált vizsgálati módszerrel igazolták a káros vagy a feltételezhetően káros csíravonal BRCA-mutációk jelenlétét. A BRCA-mutációval érintett betegeknek a helyi szabályozásnak megfelelően genetikai tanácsadást kell nyújtani, amennyiben van rá lehetőség. Prosztatarák Az mCRPC-ben szenvedő betegek Talzenna-kezelésre történő kiválasztásánál nincsenek tumormutációs vizsgálati követelmények. Adagolás Talzenna monoterápia (emlőrák) Az ajánlott dózis naponta egyszer 1 mg talazoparib. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a toxicitás tolerálhatóságáig kell kezelni. Talzenna enzalutamiddal kombináltan (prosztatarák) Az ajánlott dózis naponta egyszer 0,5 mg talazoparib 160 mg enzalutamiddal kombináltva. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a toxicitás tolerálhatóságáig kell kezelni. A luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) analóggal történő orvosi kasztrálást a kezelés során folytatni kell azon betegeknél, akiknél nem történt műtéti kasztrálás. Kérjük, az ajánlott adagolásért olvassa el az enzalutamid teljes alkalmazási előírását. Kimaradó adag Ha a beteg kihány vagy kihagy egy Talzenna adagot, nem szabad újabb dózist bevennie. A következő előírt adagot a szokásos időpontban kell bevenni. Az adag módosítása A mellékhatások kezelése a kezelés megszakítását vagy a dóziscsökkentést jelentheti, ezt a mellékhatás súlyossága és a klinikai kép alapján kell eldönteni (lásd 1. táblázat). Az ajánlott dóziscsökkentési szinteket a talazoparib monoterápia (emlőrák) esetén a 2. táblázat, míg a talazoparib enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása (prosztatarák) esetén a 3. táblázat ismerteti. A talazoparib-kezelés megkezdése előtt teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, amelyet havonta és a klinikai javallat szerint ismételni szükséges (lásd 1. táblázat és 4.4 pont). 1. táblázat Dózismódosítás a mellékhatásoknak megfelelően Szüneteltetni kell a Talzenna alkalmazását a következő értékek eléréséig: A Talzenna-kezelés folytatása Hemoglobin < 8 g/dl ? 9 g/dl A Talzenna kisebb adagban folytatható Vérlemezkeszám < 50 000/µl ? 75 000/µl Neutrofilszám < 1000/µl ? 1500/µl 3. vagy 4. súlyossági fokú nem hematológiai mellékhatás ? 1. súlyossági fok Megfontolandó a Talzenna folytatása kisebb adagban, vagy a Talzenna szedésének abbahagyása 2. táblázat Dóziscsökkentési szintek a talazoparib monoterápia esetén (emlőrák) A talazoparib dózisszintje (emlőrák) Javasolt kezdőadag 1 mg naponta egyszer Első dóziscsökkentés 0,75 mg naponta egyszer Második dóziscsökkentés 0,5 mg naponta egyszer Harmadik dóziscsökkentés 0,25 mg naponta egyszer 3. táblázat Dóziscsökkentési szintek a talazoparib enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása esetén (prosztatarák) A talazoparib dózisszintje (prosztatarák) Javasolt kezdőadag 0,5 mg naponta egyszer Első dóziscsökkentés 0,35 mg naponta egyszer Második dóziscsökkentés 0,25 mg naponta egyszer Harmadik dóziscsökkentés 0,1 mg naponta egyszer Kérjük, az enzalutamidhoz kötődő mellékhatásoknak megfelelő dózismódosításokért olvassa el az enzalutamid teljes alkalmazási előírását. A 0,1 mg-os kapszula javasolt felhasználása a dózismódosítás elősegítése, és egyéb hatáserősségekkel nem felcserélhető. A P-glikoprotein (P-gp) inhibitoraival egyidejűleg folytatott kezelések Talzenna monoterápia (emlőrák) A P-gp erős inhibitorai növelhetik a talazoparib expozícióját. A talazoparib-kezelés ideje alatt kerülendő az erős P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása. Egyidejű alkalmazásra kizárólag a lehetséges előnyök és kockázatok gondos értékelése után kerülhet sor. Amennyiben elkerülhetetlen egy erős P-gp-inhibitor egyidejű alkalmazása, a Talzenna dózisát a következő kisebb adagra kell csökkenteni. Az erős P-gp-inhibitor abbahagyásakor a Talzenna dózisát vissza kell emelni (a P-gpinhibitor felezési ideje 3-5-szörösének eltelte után) az erős P-gp-inhibitor alkalmazása előtti adagra (lásd 4.5 pont). A Talzenna enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása (prosztatarák) A P-gp-inhibitorok együttes adásának a talazoparib expozíciójára kifejtett hatását a talazoparib enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása esetében nem vizsgálták. A P-gp inhibitorainak alkalmazását a talazoparib-kezelés során kerülni kell (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Nem szükséges a dózis módosítása enyhe májkárosodásban (össz-bilirubin ? 1 × a normáltartomány felső határértéke [ULN, upper limit of normal] és az aszpartát-aminotranszferáz [GOT vagy ASAT] > ULN, vagy az össz-bilirubin > 1,0-1,5-szerese az ULN-nek és bármilyen GOT érték), mérsékelt májkárosodásban (össz-bilirubin > 1,5-3,0 × ULN és bármilyen GOT érték) vagy súlyos májkárosodásban (össz-bilirubin > 3,0 × ULN és bármilyen GOT érték) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A Talzenna alkalmazása enzalutamiddal kombináltan nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztály), mivel ezen betegek esetén a farmakokinetikát és biztonságosságot nem állapították meg (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Emlőrák Az enyhe vesekárosodásban (60 ml/perc ? kreatinin clearance [CrCL] < 90 ml/perc) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A közepesen súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc ? CrCL < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél a Talzenna javasolt kezdőadagja naponta egyszer 0,75 mg. Súlyos vesekárosodásban (15 ml/perc ? CrCL < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a Talzenna javasolt kezdőadagja naponta egyszer 0,5 mg. A Talzennát nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a CrCL < 15 ml/perc és azoknál, akiknél hemodialízisre volt szükség (lásd 5.2 pont). Prosztatarák Az enyhe vesekárosodásban (60 ml/perc ? kreatinin clearance [CrCL] < 90 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. A közepesen súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc ? CrCL < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél a Talzenna javasolt adagja naponta egyszer 0,35 mg, enzalutamiddal kombináltan szájon át alkalmazva. Súlyos vesekárosodásban (15 ml/perc ? CrCL < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a Talzenna javasolt adagja naponta egyszer 0,25 mg, enzalutamiddal kombináltan alkalmazva. A Talzennát nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a CrCL < 15 ml/perc és azoknál, akiknél hemodialízisre volt szükség (lásd 5.2 pont). Idősek Nincs szükség az adag módosítására idős (? 65 éves) betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Talzenna biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Talzenna szájon át alkalmazandó. A kapszula tartalmával való érintkezés elkerülése érdekében a kapszulákat egészben kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy feloldani. A kapszula étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio A talazoparibbal kezelt betegeknél beszámoltak myelosuppressióról, ezen belül anaemia, leukopenia/neutropenia és/vagy thrombocytopenia kialakulásáról. (lásd 4.8 pont). A Talazoparibot csak akkor szabad elkezdeni, amikor a beteg már felépült a korábbi kezelés okozta hematológiai toxicitásból (? 1. fok). Gondoskodni kell a hematológiai paraméterek, valamint az anaemiával, leukopeniával/neutropeniával, és/vagy thrombocytopeniával összefüggő jelek és tünetek rutinszerű monitorozásáról a talazoparibbal kezelt betegeknél. Amennyiben valamelyik előfordul, a dózis módosítása (csökkentése vagy az adagolás megszakítása) ajánlott (lásd 4.2 pont). Amennyiben szükséges, támogató kezelés adható vérés/vagy thrombocyta-transzfúzióval és/vagy kolóniastimuláló faktorok alkalmazásával vagy azok nélkül. Myelodysplasiás szindróma/Akut myeloid leukaemia Myelodysplasiás szindrómáról/akut myeloid leukaemiáról (MDS/AML) számoltak be olyan betegeknél, akik poli(adenozin-difoszfát-ribóz)-polimeráz- (PARP-) gátlókat, például talazoparibot kaptak. Összességében a klinikai vizsgálatokban talazoparibbal kezelt szolid tumoros beteg közül < 1% esetében számoltak be MDS/AML előfordulásáról (lásd 4.8 pont). Az MDS/AML kialakulásához hozzájárulhat a korábbi platinatartalmú kemoterápia, egyéb DNS-károsító hatóanyagok vagy a sugárterápia. Kiinduláskor a teljes vérsejtszám ellenőrzése szükséges, majd azt havonként monitorozni kell a hematológiai toxicitás tekintetében, a kezelés ideje alatt. MDS/AML igazolása esetén abba kell hagyni a talazoparib alkalmazását. Vénás thromboemboliás események A vénás thromboemboliás események magasabb incidenciáját figyelték meg mCRPC-vel élő betegeknél az enzalutamiddal kombinációban alkalmazott Talzenna esetén, mint az önmagában alkalmazott enzalutamid esetén. A betegeknél monitorozni kell a mélyvénás thrombosis és a tüdőembolia jeleit és tüneteit, és orvosilag megfelelő kezelésben kell részesülniük (lásd 4.8 pont). Fogamzásgátlás fogamzóképes nőknél A talazoparib klasztogénnek bizonyult egy humán perifériás vérből származó limfocitákkal végzett in vitro kromoszóma-aberrációs vizsgálatban, valamint egy patkányokkal végzett in vivo csontvelői micronucleus vizsgálatban, azonban Ames-teszttel nem volt mutagén (lásd 5.3 pont). A hatóanyag terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. A terhes nők figyelmét fel kell hívni a magzatot fenyegető potenciális kockázatra (lásd 4.6 pont). A fogamzóképes nők ne essenek teherbe a Talzenna alkalmazásának ideje alatt, illetve már a kezelés megkezdésekor sem lehetnek terhesek. A kezelés előtt terhességi tesztet kell végezni minden fogamzóképes nőnél. A nőbetegeknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Talzenna-kezelés során, valamint a terápia befejezését követően legalább 7 hónapig. Mivel a hormonális fogamzásgátlás nem ajánlott mellrákban szenvedő betegek esetében, két, nem hormonális és kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. (lásd 4.6 pont). Fel kell hívni azon férfi betegek figyelmét, akiknek női partnere fogamzóképes vagy terhes, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást (még vasectomia után is) a Talzenna-kezelés ideje alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább 4 hónapig. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Talzenna kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Talazoparib alkalmazása után előfordulhat fáradtság/asthenia vagy szédülés. Ha a Talzennát enzalutamiddal egyidejűleg alkalmazzák, kérjük, olvassa el az enzalutamid teljes alkalmazási előírását az enzalutamidnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásairól. 4.9 Túladagolás A talazoparib túladagolásáról korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok. Nem számoltak be mellékhatásokról egy olyan betegnél, aki véletlenül harminc 1 mg-os kapszula talazoparibot adott be magának az 1. napon és akinél azonnal gastricus decontaminatiót végeztek. A túladagolás tüneteit nem állapították meg. Túladagolás esetén abba kell hagyni a talazoparib-kezelést, az orvos vegye fontolóra a gastricus decontaminatio elvégzését, tegyen általános támogató intézkedéseket és nyújtson tüneti kezelést. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Talzenna összesített biztonságossági profilja 1088 beteg összevont adatain alapul, köztük 690 beteggel, akik naponta 1 mg talazoparibot kaptak monoterápiaként klinikai vizsgálatokban szolid tumorok kezelésére és 398 mCRPC-ben szenvedő beteggel, akik 0,5 mg talazoparibot 160 mg enzalutamiddal egyidejűleg kaptak a TALAPRO-2 vizsgálatban. Ezekben a klinikai vizsgálatokban a talazoparibot kapó betegeknél jelentkező leggyakoribb (? 20%) mellékhatások a következők voltak: anaemia (55,6%), fáradtság (52,5%), hányinger (35,8%), neutropenia (30,3%), thrombocytopenia (25,2%) és csökkent étvágy (21,1%). A talazoparib leggyakoribb (? 10%) ? 3. súlyossági fokú mellékhatásai a következők voltak: anaemia (39,2%), neutropenia (16,5%) és thrombocytopenia (11,1%). Bármilyen mellékhatás miatti dózismódosításra (a dózis csökkentésére vagy az adagolás megszakítására) az 1 mg Talzennát monoterápiában kapó betegek 58,7%-ánál került sor. A leggyakoribb, dózismódosításhoz vezető mellékhatások a következők voltak: anaemia (33,5%), neutropenia (11,7%) és thrombocytopenia (9,9%). A készítmény mellékhatás miatti abbahagyására a Talzennát kapó betegek 2,9%-ánál került sor; a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (0,6%) volt. Az expozíció medián időtartama 5,6 hónap volt (tartomány: 0,0-70,2). A Talzenna adagolásának mellékhatás miatti megszakítására a Talzennát enzalutamiddal kombináltan kapó mCRPC-ben szenvedő betegek 62,1%-ánál került sor; a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (44%) volt. A Talzenna dózisának mellékhatás miatti csökkentésére a betegek 52,8%-ánál került sor; a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (43,2%) volt. A Talzenna mellékhatás miatti amegszakítása a Talzennát kapó betegek 18,8%-ánál került sor; a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (8,3%) volt. Az expozíció medián időtartama 86 hét volt (tartomány: 0,29-186,14). A nemkívánatos hatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat az összevont adatkészlet alapján, szervrendszeri és gyakorisági besorolás szerint összegzi a mellékhatásokat. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100). Minden gyakorisági csoportban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. 4. táblázat Mellékhatások 8 vizsgálat összevont adatkészlete alapján (n=1088) Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Minden súlyosság n (%) 3. súlyossági fok n (%) 4. súlyossági fok n (%) Benignus, malignus és nem specifikus (például ciszta és polip) neopláziák Nem gyakori Myelodysplasiás szindróma/Akut myeloid leukaemiaa 2 (0,2) 1 (< 0,1) 1 (< 0,1) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopeniab Anémiac Neutropeniad Leukopeniae Gyakori Lymphopeniaf 274 (25,2) 605 (55,6) 330 (30,3) 195 (17,9) 88 (8,1) 88 (8,1) 411 (37,8) 163 (15,0) 52 (4,8) 37 (3,4) 33 (3,0) 16 (1,5) 17 (1,6) 2 (0,2) 4 (0,4) Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Minden súlyosság n (%) 3. súlyossági fok n (%) 4. súlyossági fok n (%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy 230 (21,1) 11 (1,0) 0 (0,0) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés Fejfájás Gyakori Ízérzészavar 157 (14,4) 207 (19,0) 68 (6,3) 4 (0,4) 8 (0,7) 0 (0,0) 1 (< 0,1) N/A 0 (0,0) Érbetegségek és tünetek Gyakori Vénás thromboembolia*g 36 (3,3%) 23 (2,1%) 2 (0,2%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányás Hasmenés Hányinger Hasi fájdalomh Gyakori Stomatitis Dyspepsia 167 (15,3) 205 (18,8) 389 (35,8) 162 (14,9) 54 (5,0) 69 (6,3) 9 (0,8) 4 (0,4) 10 (0,9) 12 (1,1) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) N/A N/A 0 (0,0) (N/A A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia 189 (17,4) N/A N/A Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültségi 571 (52,5) 58 (5,3) N/A Rövidítések: n=betegszám; N/A=nem alkalmazható. * 5. súlyossági fokú mellékhatásokat jelentettek. a. Lásd a 4.4 pontot. b. Beleértve a következő preferált kifejezéseket: thrombocytopenia és csökkent thrombocytaszám. c. Beleértve a következő preferált kifejezéseket: anaemia, csökkent haematokritérték, csökkent haemoglobinérték és csökkent vörösvértestszám. d. Beleértve a következő preferált kifejezéseket: neutropenia és csökkent neutrofilszám. e. Beleértve a következő preferált kifejezéseket: leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám. f. Beleértve a következő preferált kifejezéseket: lymphopenia és csökkent lymphocytaszám. g. Beleértve a következő preferált kifejezéseket: tüdőembolia, mélyvénás thrombosis, vénás embolia és vénás thrombosis. Lásd még 4.4 pont. h. Beleértve a következő preferált kifejezéseket: hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, abdominális diszkomfortérzés és alhasi fájdalom. i. Beleértve a következő preferált kifejezéseket: kimerültség és asthenia. Bizonyos mellékhatások ismertetése Myelosuppressio A myelosuppressióval összefüggő következő mellékhatásokról: anaemia, neutropenia és thrombocytopenia nagyon gyakran számoltak be talazoparibbal kezelt betegeknél. Myelosuppressióval összefüggő 3. és 4. súlyossági fokú eseményeket a következők szerint jelentettek: anaemia a betegek 37,8%-ánál és 1,5%-ánál, neutropenia a betegek 15,0%-ánál és 1,6%-ánál, valamint thrombocytopenia a betegek 8,1%-ánál és 3,0%-ánál. Nem számoltak be myelosuppressióval összefüggő mellékhatások miatti halálesetekről. Monoterápiás vizsgálatokban (1 mg/nap dózist kapó populáció) a dózis módosításával összefüggő, a myelosuppressióval kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos eseményeket, az anaemiát (33,5%), a neutropeniát (11,7%) és a thrombocytopeniát (9,9%) legfeljebb a betegek 30%-ánál jelentettek a napi 1 mg talazoparibot kapó populációban, a vizsgálati készítmény tartós abbahagyásával kapcsolatos egyetlen nemkívánatos eseményt, az anaemiát pedig a betegek 0,6%-ánál jelentették. A talazoparib és enzalutamid kombinációjával kezelt mCRPC-ben szenvedő betegeknél az anaemia a betegek 44,0%-ánál vezetett a talazoparib adagolásának megszakításához, 13,6%-uknál csökkent a neutrophilszám és 7,8%-uknál csökkent a thrombocytaszám. Összességében a betegek 42,5%-ánál volt szükség vértranszfúzióra. A leggyakoribb típusú vértranszfúzió a vörösvértest-koncentrátum (39,2%) volt. Anaemia miatt a betegek 8,3%-ánál, neutropenia miatt 3,3%-ánál, thrombocytopenia miatt pedig 0,5%-ánál került sor a kezelés abbahagyására. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb cytostaticumok, ATC kód: L01XK04 Hatásmechanizmus A talazoparib a PARP enzimek, vagyis a PARP1 (IC50 = 0,7 nM) és a PARP2 (IC50 = 0,3 nM) gátlója. A PARP enzimek a DNS-károsodásra adott sejtszintű válasz jelátviteli útvonalaiban, például a DNShibajavításban, a géntranszkripcióban és a sejthalálban játszanak szerepet. A PARP-gátlók (PARPi) citotoxikus hatást fejtenek ki a ráksejteken 2 mechanizmus útján: a PARP katalitikus aktivitásának gátlásával és a PARP "csapdába ejtésével" (trapping), amikor a PARPi-hoz kötődő PARP fehérje nem válik le könnyen a DNS-lézióról, így akadályozva a DNS-javítást, -replikációt és -transzkripciót, amely apoptózishoz és/vagy sejthalálhoz vezet. A DNS-javító gének defektusaival érintett ráksejtvonalak önmagában adott talazoparibbal való kezelésének eredményeként megemelkedik a ?H2AX (a kétszálú DNS-törések egyik markere) szintje, ennek eredményeként pedig lecsökken a sejtproliferáció és fokozódik az apoptózis. A talazoparib daganatellenes aktivitását egy betegtől származó xenograft- (PDX-) mutáns emlőrákmodellen is megfigyelték, ahol a beteg korábban platinaalapú terápiát kapott, valamint megfigyelték egy androgen receptor (AR)-pozitív prosztatarák xenograft modellen is. Ebben a PDX-modellben a talazoparib csökkentette a daganat növekedését, valamint növelte a ?H2AX szintjét és az apoptózis mértékét a daganatokban. A PARP- és AR-aktivitás együttes gátlásának daganatellenes hatásai hátterében a következő mechanizmusok állnak: az AR szignalizáció gátlása szuppresszálja a homológ rekombinációs repair (HRR) géneket, köztük a BRCA1-et, ami érzékenyít a PARP-gátlás iránt. Kimutatták, hogy a PARP1aktivitás szükséges az AR maximális funkciójához, így a PARP gátlásával csökkenhet az AR szignalizáció és fokozódhat az AR szignalizációgátlók iránti szenzitivitás. Az AR blokád iránti klinikai rezisztencia olykor az RB1 és BRCA2 ko-deléciójával társul, ami pedig a PARP-gátlás iránti szenzitivitással jár. A szív elektrofiziológiája A talazoparib szívrepolarizációra kifejtett hatását időhöz illesztett elektrokardiogramokkal (EKG) értékelték. Ennek során a szívfrekvenciával korrigált QT-intervallum (QTc) kiinduláshoz képest bekövetkező változása és a talazoparib plazmakoncentrációja közti összefüggést értékelték 37, előrehaladott szolid tumorral érintett betegnél. A talazoparib nem fejtett ki klinikailag releváns hatást a QTc-megnyúlásra a klinikai körülmények között javasolt maximális, naponta egyszeri 1 mg-os monoterápiás adagban. Klinikai hatásosság és biztonságosság Csíravonali BRCA-mutációval érintett (gBRCAm), HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metaszatikus emlőrák EMBRACA vizsgálat Az EMBRACA nyílt elrendezésű, véletlen elrendezésű, párhuzamos, 2 karú multicentrikus vizsgálat volt. Ebben a Talzennát kemoterápiával (kapecitabin, eribulin, gemcitabin, vinorelbin) hasonlították össze olyan csíravonali BRCA-mutációval érintett, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákos betegeknél, akik legfeljebb 3 korábbi citotoxikus kemoterápiás kezelést kaptak metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegségükre. A betegeknek egy antraciklinnel és/vagy egy taxánnal (kivéve, ha ellenjavallott) végzett kezelést kellett kapniuk neoadjuváns, adjuváns és/vagy áttét elleni kezelésként. Kizárták azokat a betegeket, akiknél korábbi platinaterápia során a betegség progressziója bizonyított volt, továbbá azokat, akik korábban PARPi-kezelést kaptak. Az EMBRACA vizsgálatba randomizált 431 beteg közül 408 főnél (95%) központilag igazolták a káros vagy feltételezhetően káros gBRCAm jelenlétét klinikai vizsgálati módszer felhasználásával; közülük 354 fő (82%) esetet BRACAnalysis CDx(r)-szel igazoltak. A BRCA-mutációs státusz (emlőrák iránti fogékonysággal összefüggő gén 1- [BRCA1-, breast cancer susceptibility gene 1] pozitív vagy emlőrák iránti fogékonysággal összefüggő gén 2- [BRCA2-] pozitív) hasonló volt mindkét kezelési karon. Összesen 431 beteget randomizáltak, akik 2:1 arányban naponta egyszer 1 mg Talzenna kapszulát vagy standard dózisú kemoterápiát kaptak a progresszióig vagy a nem tolerálható toxicitás fellépéséig. Az EMBRACA vizsgálatba randomizált 431 beteg közül 287 főt a Talzennát kapó karra, 144 főt pedig a kemoterápiát kapó karra soroltak be. A randomizálást a következők szerint rétegezték: metasztatikus betegség elleni kemoterápia korábbi alkalmazása (0 ill. 1, 2 vagy 3), háromszorosan negatív betegségstátusz (háromszorosan negatív emlőrák [TNBC, triple-negative breast cancer] a nem TNBC esetek ellenében), valamint központi idegrendszeri áttét kórelőzménye (van vagy nincs). A betegek demográfiai-, kiindulási- és betegségjellemzői általánosságban hasonlóak voltak a vizsgálat kezelési karjaiban (lásd 5. táblázat). 5. táblázat Demográfiai, kiindulási és betegségjellemzők - az EMBRACA vizsgálat Talazoparib (n=287) Kemoterápia (n=144) Medián életkor (év [tartomány]) 45,0 (27,0, 84,0) 50,0 (24,0, 88,0) Életkor kategória (év), n (%) < 50 182 (63,4%) 67 (46,5%) 50 - < 65 78 (27,2%) 67 (46,5%) ? 65 27 (9,4%) 10 (6,9%) Nem, n (%) Nő 283 (98,6%) 141 (97,9%) Férfi 4 (1,4%) 3 (2,1%) Rassz, n (%) 5. táblázat Demográfiai, kiindulási és betegségjellemzők - az EMBRACA vizsgálat Talazoparib (n=287) Kemoterápia (n=144) Ázsiai 31 (10,8%) 16 (11,1%) Fekete bőrű vagy afroamerikai 12 (4,2%) 1 (0,7%) Fehér bőrű 192 (66,9%) 108 (75,0%) Egyéb 5 (1,7%) 1 (0,7%) Nem jelentették 47 (16,4%) 18 (12,5%) ECOG teljesítménystátusz, n (%) 0 153 (53,3%) 84 (58,3%) 1 127 (44,3%) 57 (39,6%) 2 6 (2,1%) 2 (1,4%) Hiányzó 1 (0,3%) 1 (0,7%) Hormonreceptor-státusz, n (%) HER2-pozitív 0 (0,0%) 0 (0,0%) Háromszorosan negatív 130 (45,3%) 60 (41,7%) Hormonreceptor-pozitív (ER-pozitív vagy PgRpozitív) 157 (54,7%) 84 (58,3%) BRCA-státusz a központi vagy a helyi laboratórium értékelése szerint, n (%) 287 (100,0%) 144 (100,0%) BRCA1-mutáció pozitív 133 (46,3%) 63 (43,8%) BRCA2-mutáció pozitív 154 (53,7%) 81 (56,3%) Az emlőrák első diagnózisától az előrehaladott emlőrák diagnosztizálásáig eltelt idő (év) n 286 144 Medián 1,9 2,7 Minimum, maximum 0, 22 0, 24 Az emlőrák első diagnózisától az előrehaladott emlőrák diagnosztizálásáig eltelt idő kategóriái < 12 hónap 108 (37,6%) 42 (29,2%) ? 12 hónap 178 (62,0%) 102 (70,8%) A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre adott korábbi citotoxikus kezelések száma Átlag (szórás) 0,9 (1,01) 0,9 (0,89) Medián 1 1 Minimum, maximum 0, 4 0, 3 A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre korábban citotoxikus kezeléseket kapott betegek száma, n (%) 0 111 (38,7%) 54 (37,5%) 1 107 (37,3%) 54 (37,5%) 2 57 (19,9%) 28 (19,4%) 3 11 (3,8%) 8 (5,6%) ? 4 1 (0,3%) 0 (0,0%) Azon betegek száma, akik korábban az alábbi terápiákat kapták, n (%) Taxán 262 (91,3%) 130 (90,3%) Antraciklin 243 (84,7%) 115 (79,9%) Platina 46 (16,0%) 30 (20,8%) Rövidítések: BRCA=emlőrák iránti fogékonysággal összefüggő gén; ER=ösztrogénreceptor; HER2=humán epidermalis növekedésifaktor-receptor-2; N=betegek száma; n=betegek száma az adott kategóriában; PgR=progeszteronreceptor. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) volt a Válaszértékelési kritériumok szolid daganatoknál (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1. verziója szerint, a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) értékelése alapján. A másodlagos célok az objektív válaszarány (ORR, objective response rate), a teljes túlélés (OS, overall survival), a biztonságosság és a PK voltak. A vizsgálat a PFS, az elsődleges hatássosági végpont, statisztikailag szignifikáns javulását igazolta Talzenna esetében a kemoterápiával összehasonlítva. A végleges OS-elemzés idején nem volt az OSre gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatás. Az 6. táblázat összesíti az EMBRACA hatásossági adatait. A PFS Kaplan-Meier-görbéi az 1., az OS Kaplan-Meier-görbéi a 3. ábrán láthatók. 6. táblázat A hatásossági eredmények összefoglalása - az EMBRACA vizsgálat* Talazoparib Kemoterápia PFS a BICR szerint n=287 n=144 Események, szám (%) 186 (65%) 83 (58%) Medián (95%-os CI), hónap 8,6 (7,2; 9,3) 5,6 (4,2; 6,7) Kockázataránya (95%-os CI) 0,54 (0,41; 0,71) 2 oldalú p-értékb p<0,0001 OS (végleges elemzés)c n=287 n=144 Események, szám (%) 216 (75,3%) 108 (75%) Medián (95%-os CI), hónap 19,3 (16,6; 22,5) 19,5 (17,4; 22,4) Kockázataránya (95%-os CI) 0,85 (0,67; 1,07)c 2 oldalú p-értékb p=0,1693 A vizsgálóorvos szerinti objektív válaszd,e n=219 n=114 ORR, % (95%-os CI) 62,6 (55,8; 69,0) 27,2 (19,3; 36,3) Esélyhányados (95%-os CI) 4,99 (2,93; 8,83) 2 oldalú p-értékf p<0,0001 A válasz vizsgálóorvos szerinti időtartamad n=137 n=31 Medián (IQR), hónap 5,4 (2,8; 11,2) 3,1 (2,4; 6,7) Rövidítések: BICR=a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független központi értékelés; CI=megbízhatósági tartomány; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CR=teljes válasz; IQR=interkvartilis tartomány; ITT=kezelési szándék szerinti; n=betegek száma; ORR=objektív válaszarány; OS=teljes túlélés; PARP=poli(adenozin-difoszfát-ribóz)-polimeráz, PFS=progressziómentes túlélés, PR=részleges válasz; RECIST 1.1=Válaszértékelési kritériumok szolid daganatoknál 1.1. verzió. * A PFS, az ORR és a válasz időtartama a 2017. szeptember 15-ig szolgáltatott adatokon, illetve a PFS medián utánkövetési időszakán alapul, amely a talazoparib-karon 13,0 hónap (95%-os CI: 11,1; 18,4), a kemoterápiás karon 7,2 hónap (95%-os CI: 4,6; 11,1) volt. Az OS a 2019. szeptember 30-ig szolgáltatott adatokon, valamint a talazoparib-kar 44,9 hónapos (95%-os CI: 37,9; 47,0) és a kemoterápiás kar 36,8 hónapos (95% CI: 34,3; 43,0) medián utánkövetési időszakán alapul. a. A kockázatarány rétegezett Cox-féle regressziós modellen alapult, amelyben a kezelés volt az egyetlen együttjáró változó (rétegezési faktorok: korábbi citotoxikus kemoterápiás kezelések száma, háromszorosan negatív státusz, központi idegrendszeri kórelőzmény) és az összesített kemoterápiával szemben a talazoparib számára volt kedvezőbb < 1 értékkel. b. Stratifikált log-rank próba alapján. c. A végleges OS-elemzés idején a talazoparib- és a kemoterápiás karra randomizált betegek 46,3%-a, illetve 41,7%-a azt követően platina terápiában, illetve 4,5%-a és 32,6%-a PARP-inhibitor kezelésben részesült. d. A mérhető betegséggel rendelkező, objektív választ adó ITT populációban végezve. A teljes válasz aránya 5,5% volt talazoparibbal, míg 0% volt a kemoterápia karon. e. A RECIST 1.1, a CR/PR konfirmálás nem szükséges. f. Rétegezett CMH-próba. 1. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéi - EMBRACA vizsgálat Kemoterápia 144 68 34 22 9 8 4 2 2 1 Rövidítések: CI=megbízhatósági tartomány; PFS=progressziómentes túlélés Előre meghatározott alcsoport PFS-elemzések sorozatát végezték a prognosztizáló tényezők és a kiindulási jellemzők alapján a kezelési hatás belső konzisztenciájának feltárásához. Az általános eredményekkel konzisztensen mindegyik egyedi betegalcsoportban a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg a talazoparib kar javára (2. ábra). 2. ábra A kulcsfontosságú alcsoportok PFS-elemzéseire vonatkozó fasor-ábra - EMBRACA vizsgálat Rövidítések: aBC=előrehaladott emlőrák; CI=megbízhatósági tartomány; KIR=központi idegrendszer; HR+=hormonreceptor-pozitív; ITT=kezelési szándék szerinti; PCT=az orvos választása szerinti kezelés (kemoterápia); PFS=progressziómentes túlélés; TLZ=talazoparib; TNBC=háromszorosan negatív emlőrák 3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéi - EMBRACA vizsgálat Rövidítések: CI=megbízhatósági tartomány; OS=teljes túlélés. Az elsődleges elemzés p-értéke stratifikált log-rank próbán alapult. Metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák (mCRPC) TALAPRO-2 vizsgálat A TALAPRO-2 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely során mCRPC-ben szenvedő betegeket (n = 805) 1:1 arányban randomizáltak egy naponta egyszer 0,5 mg Talzennát naponta egyszer 160 mg enzalutamiddal kombináltan kapó karba, illetve egy naponta egyszer 160 mg enzalutamiddal egyidejűleg alkalmazott placebót kapó komparátor karba. Mindegyik beteg gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analógot kapott vagy átesett előzetes kétoldali orchiectomián és előzetes androgén-deprivációs terápia során betegsége progrediált. A metasztatikus kasztrációszenzitív prosztatarák (mCSPC) kezelésére alkalmazott előzetes abirateron-kezelés vagy taxánalapú kemoterápia volt megengedett. A randomizálást a következők szerint sztratifikálták: (1) korábbi abirateron-kezelés vagy taxánalapú kemoterápia versus nem volt ilyen előzetes kezelés; és (2) a HRR gén mutációs státusza, melynek prospektív tesztelése a tumorszövet (FoundationOne(r) CDx segítségével) vagy a tumorsejtek keringésben lévő DNS-ének (ctDNS) (FoundationOne Liquid(r) CDx segítségével történő) újgenerációs szekvenálásával történt; tumor HRR génjének mutációival (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 vagy RAD51C) rendelkező betegek versus a tumor HRR génjének mutációival nem rendelkező vagy ismeretlen státuszú betegek. Mindkét kezelési karon a medián életkor 71 év (tartomány: 36-91) volt; a résztvevők 62%-a fehér bőrű, 31%-a ázsiai és 2%-a fekete bőrű volt. Mindkét karon a résztvevők többségének (66%) ECOG teljesítmény státusza 0 volt. A Talzennával kezelt betegek esetében a RECIST 1.1 verziója szerinti mérhető betegséggel rendelkező betegek aránya kiinduláskor a BICR értékelése alapján 30% volt. A betegek huszonnyolc százaléka (28%) részesült előzetes abirateron-kezelésben vagy taxánalapú kemoterápiában. Húsz százalékuknál (20%) volt jelen a daganat HRR génjének mutációja és 80%-uk esetében a HRR gén mutációja nem állt fenn vagy státusza ismeretlen volt. Az elsődleges hatásossági végpont a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS, radiographic progression-free survival) volt a RECIST 1.1. verziója és a Prosztatarákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok munkacsoportjának 3. kritériuma (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3, PCWG3) (a csont kritérium) szerint a BICR értékelése alapján. Az OS egy alfa-kontrollált másodlagos végpont volt. A BICR által értékelt rPFS-ben bekövetkező statisztikailag szignifikáns javulást a Talzennát enzalutamiddal kombináltan kapó csoport esetében a placebót enzalutamiddal kombináltan kapó csoporttal összehasonlítva mutatták ki. A vizsgálók által értékelt rPFS szenzitivitásanalízise megfelelt a BICR által értékelt rPFS eredményeinek. A TALAPRO-2 vizsgálat hatásossági eredményeit a 7. táblázat és a 4. ábra tartalmazza. 7. táblázat A hatásossági eredmények összefoglalása- a TALAPRO-2 vizsgálat (mCRPC)* Talazoparib + enzalutamid Placebo + enzalutamid rPFS a BICR szerint n=402 n=403 Események, szám (%) 151 (37,6) 191 (47,4) Medián hónapok (95%-os CI) NR (27,5; NR) 21,9 (16,6; 25,1) Kockázati arány (95%-os CI)a p-értékb 0,627 (0,506; 0,777) p < 0,0001 Második időközi OS Események, szám (%) 156 (38,8) 174 (43,2) Medián hónapok (95%-os CI) NR (37,3; NR) 38,2 (34,1; 43,1) Kockázati arány (95%-os CI)a 0,837 (0,674; 1,040) Rövidítések: BICR= a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független központi értékelés; CI=megbízhatósági tartomány; CSPC=kasztrációszenzitív prosztatarák; HRR=homológ rekombinációs hibajavítás; mCRPC=metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák; n=betegek száma; NHT=új hormonkezelés; NR=nem elért; OS=teljes túlélés; rPFS=radiológiai progressziómentes túlélés. * Az rPFS a 2022. augusztus 16-ig szolgáltatott adatokon, illetve az rPFS medián utánkövetési időszakán alapul, amely a talazoparib + enzalutamid karon 24,9 hónap (95%-os CI: 24,7; 25,3), a placebo + enzalutamid karon pedig 24,6 hónap (95%-os CI: 22,1; 24,9) volt. A második időközi OS a 2023. március 28-ig szolgáltatott adatokon, valamint a talazoparib + enzalutamid kar 35,8 hónapos (95%os CI: 33,6; 35,9) és a placebo + enzalutamid kar 34,6 hónapos (95%-os CI: 32,7; 35,9) medián utánkövetési időszakán alapul. a A kockázati arány Cox-féle arányos hazárd modellen alapult, amelyben a rétegzést a CSPC-re kapott NHTvel (abiteron) vagy taxánalapú kemoterápiával történt előzetes kezelés (történt vagy nem történt), valamint a HRR mutációs státusz (érintett vagy nem érintett/nem ismert) szerint végezték, ami a talazoparib számára volt kedvezőbb < 1 értékkel. b. A p-értékek (2 oldalú) a CSPC-re kapott NHT-vel (abiteron) vagy taxánalapú kemoterápiával történt előzetes kezelés, valamint a HRR mutációs státusz szerint rétegzett log-rank tesztből származnak. 8. táblázat A hatásossági eredmények összefoglalása az alcsoport-elemzéshez-a TALAPRO-2 vizsgálat (mCRPC)* Rövidítések: BICR= a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független központi értékelés; BRCAm= génmutációs emlőrák; CI= megbízhatósági tartomány; CSPS=kasztrációszenzitív prosztatarák; ctDNS=a daganat keringésben lévő DNS-e; HRRm=homológ rekombinációs hibajavító gén mutációja; mCRPC=metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák; n=betegek száma; NHT=új hormonkezelés; NR=nem elért; OS=teljes túlélés; rPFS=radiológiai progressziómentes túlélés. * A 2022. augusztus 16-ig szolgáltatott adatokon, illetve az rPFS medián utánkövetési időszakán alapul, amely a talazoparib + enzalutamid karon 24,9 hónap (95%-os CI: 24,7; 25,3), a placebo + enzalutamid karon pedig 24,6 hónap (95%-os CI: 22,1; 24,9) volt. A második időközi OS a 2023. március 28-ig szolgáltatott adatokon, és a talazoparib + enzalutamid karon 35,8 hónap (95%-os CI: 33,6; 35,9), a placebo + enzalutamid karon pedig 34,6 hónap (95%-os CI: 32,7; 35,9) medián utánkövetési időszakon alapul. a. Prospektív, tumorszövet alapú eredményekből (a randomizáció előtt ismert eredmények), valamint prospektív, véreredetű ctDNS eredményekből (a randomizáció előtt ismert eredmények) származik. b A kockázatarány Cox-féle arányos kockázati modellen alapult, amelyben a rétegzést a CSPC-re kapott NHT-vel (abirateron) vagy taxánalapú kemoterápiával történt előzetes kezelés (történt vagy nem történt) szerint végezték, ami a talazoparib számára volt kedvezőbb < 1 értékkel. 4. ábra Az rPFS Kaplan-Meier görbéi a BICR szerint- a TALAPRO-2 vizsgálat (mCRPC) Rövidítések: BICR= a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független központi értékelés; CI= megbízhatósági tartomány; mCRPC=metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák; PFS=progressziómentes túlélés; rPFS=radiológiai progressziómentes túlélés. 5. ábra Az előre meghatározott fő alcsoportok rPFS-elemzéseinek fasor-ábrája-a TALAPRO-2 vizsgálat (mCRPC) Rövidítések: CI= megbízhatósági tartomány; ctDNS=keringő daganatos DNS; ENZA=enzalutamid; HRR= homológ rekombinációs hibajavító; HRRm=homológ rekőmbinációjavító mutált gén; IWRS=Interaktív Webes Válaszrendszer (Interactive Web Response System); mCRPC= metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák; n=betegek száma; NE=nem értékelhető/nem elért; NHT=új hormonkezelés; PBO=placebo; PSA=prosztataspecifikus antigén; rPFS= radiológiai progressziómentes túlélés; SE=vizsgálatba való belépés; TALA=talazoparib. Az betegek kockázati arányát a randomizációs rétegződési tényezőkkel rétegzett Cox-modell alapján határoztuk meg. Valamennyi alcsoport esetében a kockázati arány egy nem rétegzett Cox-modellre épült, amelyben a kezelés volt az egyetlen kovariáns. Az 1-nél kisebb kockázati arány a talazoparibot részesíti előnyben. A HRR-státusz a prospektív tumorszövet-alapú eredmények és a prospektív véralapú ctDNS-eredmények alapján kerül meghatározásra. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a talazoparib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőrákban és prosztatarákban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A talazoparib expozíciója általánosságban a dózissal arányosan emelkedett a 0,025 mg-2 mg közötti tartományban többszöri dózis mindennapos adagolását követően. 1 mg talazoparib monoterápia emlőrákos betegeknek történő ismételt napi adagolását követően a talazoparib plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC, area under the plasma concentration-time curve) és a maximális megfigyelt plazmakoncentrációjának (Cmax) mértani átlaga (% variációs koefficiens [CV%, coefficient of variation]) dinamikus egyensúlyi állapotban a 126 (107) ng•h/ml és 208 (37) ng•h/ml, illetve a 11 (90) ng/ml és 19 (27) ng/ml tartományban volt. A 0,5 mg talazoparib enzalutamiddal kombinált napi egyszeri, mCRPC-ben szenvedő betegeknek szájon át történő adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot mélyponti koncentrációjának (Ctrough) mértani átlaga (CV%) a vizitek között 3,29- 3,68 ng/ml (45-48%) volt, ami hasonló volt az 1 mg talazoparib monoterápia emlőrákos betegeknek történő napi adagolása esetén megfigyelt 3,53 (61%) ng/ml értékhez. Ismételt napi adagolást követően a talazoparib plazmakoncentrációja az önmagában való alkalmazása esetén 2-3 hét alatt, enzalutamiddal történő kombinált alkalmazása esetén pedig körülbelül 9 hét alatt érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot. Napi egyszer 1 mg talazoparib monoterápia ismételt per os alkalmazását követően a medián akkumulációs arány a 2,3-5,2 tartományban volt. A talazoparib a P-gp és a BRCPtranszporterek szubsztrátja. Felszívódás Talazoparib per os alkalmazását követően a Cmax (Tmax) eléréséig tartó idő mediánja általában az adagolás utáni 1-2 óra között volt. Az abszolút biohasznosulási vizsgálatot nem embereknél végezték. Mindazonáltal a vizelettel való ürülés adatai alapján az abszolút biohasznosulás legalább 41%, míg a felszívódott hányad legalább 69% (lásd az Elimináció részben). A savcsökkentő hatóanyagok várhatólag nem fejtenek ki jelentős hatást a talazoparib expozíciójára, ugyanis a talazoparib oldhatósága 1 és 6,8 között minden pH-értéken elégséges. A pivotális vizsgálat betegeinek huszonnyolc (28) százaléka szedett savcsökkentő gyógyszereket, elsősorban protonpumpagátlókat. Az étkezés hatása Az étkezés csökkentette a talazoparib felszívódásának sebességét, a mértékét azonban nem. Talazoparib magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú (hozzávetőlegesen 827 kalória, 57% zsír) étkezéssel egyidejűleg alkalmazott egyszeri per os adagját követően a talazoparib Cmax értéke hozzávetőlegesen 46%-kal csökkent, a medián Tmax 1-4 órával későbbre tolódott, míg az AUCinf nem változott. Ezen eredmények alapján a Talzenna étkezés közben vagy attól függetlenül is alkalmazható (lásd 4.2 pont). Eloszlás A talazoparib látszólagos megoszlási térfogatának (Vss/F) átlaga a populációban 420 l volt. In vitro a talazoparib hozzávetőlegesen 74%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Ez nem koncentrációfüggő a 0,01 mikromol/l és 1 mikromol/l közötti koncentrációtartományban. Úgy tűnik, a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja a talazoparib proteinkötődését, mert nem volt egyértelmű tendencia a humán plazmában in vivo mért talazoparib nem kötött gyógyszerfrakciójának (fu) átlagos értéke, és a rosszabbodó vesefunkció vagy májfunkció között. Biotranszformáció Embernél a talazoparib a májban minimális mértékben metabolizálódik. [14C]talazoparib egyszeri 1 mg-os dózisának embernél történő per os alkalmazását követően nem azonosítottak főbb keringő metabolitokat a vérplazmában. A talazoparib volt az egyetlen, a keringésben a hatóanyaggal összefüggésben kimutatott vegyület. A vizeletben vagy a székletben nem azonosítottak olyan metabolitokat, amelyek egyenként a beadott dózis több mint 10%-ának feleltek volna meg. A talazoparib in vitro nem gátolta a citokróm (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4/5 izoenzimeket, illetve nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeket klinikailag releváns koncentrációkban. A talazoparib in vitro nem gátolta a jelentős intestinalis, hepaticus vagy renalis membrántranszportereket (P-gp, BCRP, organikus aniontranszporter polipeptid [OATP]1B1, OATP1B3, organikus kationtranszporter [OCT]1, OCT2, organikus aniontranszporter [OAT]1, OAT3, epesavas-só exportpumpa [BSEP], multidrog- és toxin kiválasztó fehérje: [MATE]1 és MATE2-K) klinikailag releváns koncentrációkban. In vitro a talazoparib az uridin-difoszfát glükuronozil-transzferáz (UGT) jelentős izoformáinak (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 és 2B15) egyikét sem gátolta klinikailag releváns koncentrációkban. Elimináció A talazoparib eliminációjának legfontosabb útvonala a hatóanyag változatlan renalis eliminációja (passzív szűrés vagy aktív kiválasztás által). A P-gp valószínűleg szerepet játszik a talazoparib aktív renalis kiválasztásában. A talazoparib terminális felezési idejének átlaga a plazmában (±szórás) 90 (±58) óra volt, a látszólagos per os clearance (CL/F) populációs átlaga (résztvevők közötti variabilitás) 6,5 (31%) l/h volt rákos betegeknél. Hat nőbetegnél, akik a [14C] talazoparib egyszeri per os dózisát kapták, a teljes beadott radioaktív dózis átlagosan 69%-át (±8,6%) és 20%-át (±5,5%) határozták meg a vizeletben illetve a székletben. A talazoparib eliminációjának legfontosabb útvonala a változatlan formában, a vizelettel történő kiválasztás volt. Ez a beadott adag 55%-át tette ki, míg a székletből visszanyert változatlan formájú talazoparib 14%-ot tett ki. Különleges betegcsoportok Életkor, nem és testtömeg Populációs PK-elemzést végeztek, amelyhez 490 rákos beteg adatait használták fel, akik napi 1 mg talazoparibot kaptak monoterápiaként. Az elemzés célja annak meghatározása volt, hogy miként befolyásolja az életkor (tartománya: 18-88 év), a nem (53 férfi és 437 nő) és a testtömeg (tartománya: 35,7 kg-162 kg) a talazoparib farmakokinetikáját. Az eredmények azt igazolták, hogy az életkor, a nem és a testtömeg nem fejt ki klinikailag releváns hatást a talazoparib farmakokinetikájára. Rassz Egy napi 1 mg talazoparibot monoterápiaként kapó, 490 beteget felölelő populációs farmakokinetikai elemzés alapján - amelyben 41 beteg ázsiai, 449 pedig nem ázsiai volt (361 fehér bőrű, 16 fekete bőrű, 9 egyéb, 63 pedig nem ismert) - a talazoparib CL/F értéke magasabb volt az ázsiai betegeknél, mint a nem ázsiaiaknál, ami 19%-kal alacsonyabb expozíciónak felel meg az ázsiai betegeknél. Gyermekek és serdülők A talazoparib farmakokinetikáját nem értékelték 18 éves kor alatti betegeknél. Vesekárosodás Talazoparib monoterápia Egy előrehaladott rákbetegeknél végzett PK vizsgálat adatai szerint, ahol a betegek különböző fokú vesekárosodásban szenvedtek, a talazoparib teljes expozíciója (AUC0-24) a több adagban, napi egyszer alkalmazott talazoparib hatására 92%-kal növekedett a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR 30 ml/perc - < 60 ml/perc), illetve 169%-kal növekedett a súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR < 30 ml/perc) betegeknél az ép vesefunkciójú (eGFR ? 90 ml/perc) betegekhez képest. A talazoparib Cmax értéke 90%-kal növekedett a közepesen súlyos, illetve 107%-kal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ép vesefunkciójú betegekhez képest. A talazoparib expozíciója hasonló volt ez enyhe vesekárosodásban szenvedő (eGFR 60 ml/perc - < 90 ml/perc) és az ép vesefunkciójú betegeknél. Emellett egy 490 beteg bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján - amelyben 132 betegnek volt enyhe vesekárosodása (60 ml/perc ? CrCL < 90 ml/perc), 33 betegnek volt közepesen súlyos vesekárosodása (30 ml/perc ? CrCL < 60 ml/perc), 1 betegnek pedig súlyos vesekárosodása volt (CrCL < 30 ml/perc) - a talazoparib CL/F értéke 14%-kal illetve 37%-kal csökkent az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ép vesefunkciójú (CrCL ? 90 ml/perc) betegekhez képest, és ez megfelelt 17%-os, illetve 59%-os növekedésnek az AUC értékben. A talazoparib farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél hemodialízisre volt szükség (lásd 4.2 pont). Talazoparib és enzalutamid egyidejű alkalmazása Egy 412, mCRPC-ben szenvedő, talazoparibot enzalutamiddal együttesen kapó beteg bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján - amelyben 152 betegnek enyhe vesekárosodása (60 ml/perc ? CrCL < 90 ml/perc), 72 betegnek közepesen súlyos vesekárosodása (30 ml/perc ? CrCL < 60 ml/perc) és 2 betegnek súlyos vesekárosodása (CrCL < 30 ml/perc) volt, a talazoparib CL/F értéke 8,0%-kal, illetve 27%-kal csökkent az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ép vesefunkciójú betegekhez képest, és ez megfelelt 9%-os, illetve 37%-os AUC-emelkedésnek. A talazoparib farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél hemodialízisre volt szükség (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Talazoparib monoterápia Egy napi 1 mg talazoparibot monoterápiaként kapó 490 beteg bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján - amelyben 118 betegnek volt enyhe májkárosodása (össz-bilirubin ? 1,0 × ULN és GOT > ULN, vagy össz-bilirubin > 1,0-1,5 × ULN és bármely GOT) - az enyhe májkárosodás nem befolyásolta a talazoparib farmakokinetikáját. A talazoparib farmakokinetikáját normál májműködésű, enyhe fokú májkárosodásban, közepesen súlyos fokú májkárosodásban (összbilirubin ? 1,5-3 × ULN és bármely GOT), vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (össz-bilirubin > 3 × ULN és bármely GOT) vizsgálták egy farmakokinetikai vizsgálatban. A farmakokinetikai vizsgálatból származó adatokon végzett populációs farmakokinetika-analízis azt mutatta, hogy az enyhe, közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásnak nem volt jelentős hatása a talazoparib farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Talazoparib és enzalutamid egyidejű alkalmazása Az enzalutamiddal együttesen alkalmazott talazoparib farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenitás Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat a talazoparibbal. Genotoxicitás A talazoparib nem bizonyult mutagénnek bakteriális reverz mutagenitási teszt (Ames-teszt) során. A klinikailag releváns dózishoz hasonló talazoparib-expozíció klasztogénnek bizonyult egy humán perifériás vérből származó limfocitákkal végzett in vitro kromoszóma-aberrációs vizsgálatban, valamint egy patkányokkal végzett in vivo mikronukleusz vizsgálatban. Ez a klasztogén hatás konzisztens a talazoparib elsődleges farmakológiájából eredő genomikai instabilitással, ami a humán genotoxicitás iránti potenciált jelzi. Ismételt adagolású dózistoxicitás Patkánynál és kutyánál végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a legfontosabb eredmények szubterápiás expozíciók mellett a következők voltak: hypocellularis csontvelő a vérképző sejtek számának dózisfüggő csökkenésével, a limfoid szövet depléciója több szervben, valamint a herét, a mellékherét és a tubuli seminiferit érintő atrófia és/vagy degeneratív elváltozások. Magasabb expozíciók mellett az apoptosis/necrosis dózisfüggő fokozódását is észlelték a gastrointestinalis (GI) tractusban, a májban és az ovariumban. A kórszövettani vizsgálati eredmények többsége általában reverzibilis volt, míg a heréket érintő elváltozások részlegesen voltak reverzibilisek 4 héttel az adagolás megszüntetését követően. Ezek a toxicitási eredmények konzisztensek a talazoparib farmakológiájával és szöveti eloszlásával. Fejlődésre ható toxicitás Egy patkányokkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatban a talazoparib embryofoetalis halálozást, magzati malformatiókat (besüllyedt szemgolyó, kis szem, sternebrák hasadása, a cervicalis gerincív fúziója) és csontszerkezeti változásokat eredményezett olyan anyai szisztémás AUC24 expozíció mellett, amely a javasolt adagban történő alkalmazás esetén kialakuló humán expozíció körülbelül 0,09-szeresének felelt meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Talzenna 0,1 mg kemény kapszula Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály és polipropilén kupak, hőkezelt záróborítással lezárva. Kiszerelés: 30 kapszulát tartalmazó HDPE tartály, dobozban. Talzenna 0,25 mg kemény kapszula Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály és polipropilén kupak, hőkezelt záróborítással lezárva. Kiszerelés: 30 kapszulát tartalmazó HDPE tartály, dobozban. Polivinil-klorid/polivinilidén-klorid (PVC/PVdC) adagonként perforált buborékcsomagolással, lehúzható alufólia fedőlappal. Kiszerelések: 30 × 1 kapszula, 60 × 1 kapszula vagy 90 × 1 kapszula adagolási egységenként csomagolva, buborékcsomagolásban, dobozban. Talzenna 1 mg kemény kapszula Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály és polipropilén kupak, hőkezelt záróborítással lezárva. Kiszerelés: 30 db kapszulát tartalmazó HDPE tartály, dobozban. Polivinil-klorid/polivinilidén-klorid (PVC/PVdC) adagonként perforált buborékcsomagolással, lehúzható alufólia fedőlappal. Kiszerelés: 30 × 1 kapszula adagolási egységenként csomagolva, buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 0,1 mg-os kapszula 3 év 0,25 mg-os és 1 mg-os kapszula 4 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Talzenna 0,1 mg kemény kapszula EU/1/19/1377/007 Talzenna 0.25 mg kemény kapszula EU/1/19/1377/001 EU/1/19/1377/002 EU/1/19/1377/003 EU/1/19/1377/004 Talzenna 1 mg kemény kapszula EU/1/19/1377/005 EU/1/19/1377/006 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 pont). A fogamzóképes nők ne essenek teherbe a Talzenna alkalmazásának ideje alatt, illetve már a kezelés megkezdésekor sem lehetnek terhesek. A kezelés előtt terhességi tesztet kell végezni minden fogamzóképes nőnél. A nőbetegeknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Talzenna-kezelés során, valamint a terápia befejezését követően legalább 7 hónapig. Mivel a hormonális fogamzásgátlás nem ajánlott mellrákban szenvedő betegek esetében, két, nem hormonális és kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. (lásd 4.6 pont). Fel kell hívni azon férfi betegek figyelmét, akiknek női partnere fogamzóképes vagy terhes, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást (még vasectomia után is) a Talzenna-kezelés ideje alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább 4 hónapig. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A talazoparib a P-gp és az emlőrák-rezisztencia protein (BRCP, Breast Cancer Resistance Protein) gyógyszertranszporterek szubsztrátja, amely elsősorban a vesén keresztül, változatlan formában ürül. Hatóanyagok, amelyek befolyásolhatják a talazoparib plazmakoncentrációját P-gp-inhibitorok Az enzalutamid hatása A 160 mg enzalutamiddal történő egyidejű alkalmazás körülbelül kétszeresére emeli a talazoparib expozícióját. A naponta 0,5 mg talazoparib enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása nagyjából ugyanazt a mélyponti dinamikus egyensúlyi (steady-state trough [Ctrough]) koncentrációt éri el mint a naponta 1 mg talazoparib alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). A Talzenna enzalutamiddal kombinált alkalmazásakor a Talzenna kezdőadagja 0,5 mg (lásd 4.2 pont). Az enzalutamid 160 mg-os adagjától eltérő adagjainak talazoparibra gyakorolt hatását nem számszerűsítették. Az egyéb P-gp-inhibitorok együttes adásának a talazoparib expozíciójára kifejtett hatását a talazoparib enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása esetében nem vizsgálták. Amennyiben a P-gpinhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, a Talzenna enzalutamiddal történő egyidejű alkalmazásakor a betegeket monitorozni kell a mellékhatások fokozódásának lehetősége miatt. Egyéb P-gp-inhibitorok hatása Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai azt mutatták, hogy egy P-gp inhibitor (itrakonazol 100 mg naponta kétszer) többszöri napi adagja talazoparib egyszeri 0,5 mg-os dózisával egyidejűleg alkalmazva hozzávetőlegesen 56%-kal ill. 40%kal növelte a talazoparib teljes expozícióját (AUCinf) és csúcskoncentrációját (Cmax) az önmagában alkalmazott talazoparib 0,5 mg-os dózisával összehasonlítva. Populációs farmakokinetikai (PK, pharmakokinetic) elemzéssel igazolták, hogy erős P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása 45%-kal növelte a talazoparib expozícióját az önmagában alkalmazott talazoparibhoz képest. Erős P-gp-inhibitorok (beleértve a teljesség igénye nélkül a következőket: amiodaron, karvediolol, klaritromicin, kobicisztát, darunavir, dronedaron, eritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, kinidin, ranolazin, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, tipranavir és verapamil) egyidejű alkalmazása kerülendő. Amennyiben elkerülhetetlen egy erős P-gp-inhibitor egyidejű alkalmazása, a Talzenna dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). P-gp-induktorok Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai azt mutatták, hogy talazoparib egyszeri 1 mg-os dózisa egy P-gp induktor (rifampin 600 mg, a talazoparib bevételének napján 30 perccel a talazoparib előtt egyidejűleg alkalmazva) többszöri napi adagjával egyidejűleg alkalmazva hozzávetőlegesen 37%-kal növelte a talazoparib Cmax értékét, míg az AUCinf nem változott az önmagában alkalmazott talazoparib 1 mg-os dózisával összehasonlítva. Ez valószínűleg a P-gp indukciójának és a rifampin gátlásának nettó hatása a vizsgált körülmények között a gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban. Nem kellett módosítani a talazoparib adagját rifampinnal történő együttes adáskor. Azt azonban nem vizsgálták, hogy egyéb P-gp-induktorok milyen hatást fejtenek ki a talazoparib expozíciójára. Egyéb P-gp-induktorok (például a teljesség igénye nélkül: karbamazepin, fenitoin és közönséges orbáncfű) csökkenthetik a talazoparib expozícióját. BRCP-inhibitorok A BRCP-inhibitorok talazoparib PK-jára kifejtett hatását nem vizsgálták in vivo. A talazoparib BRCPinhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása a talazoparib expozíciójának növekedését eredményezheti. Erős BRCP-inhibitorok (például a teljesség igénye nélkül: kurkumin és ciklosporin) egyidejű alkalmazása kerülendő. Amennyiben az erős BRCP-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, a betegeket monitorozni kell a mellékhatások fokozódásának lehetősége miatt. Savcsökkentő hatóanyagok hatása Egy populációs PK-elemzés alapján a savcsökkentők, például a protonpumpagátlók és a hisztaminreceptor-2-antagonisták (H2RA) vagy egyéb savcsökkentők egyidejű alkalmazása nem befolyásolta számottevően a talazoparib felszívódását. Szisztémás hormonális fogamzásgátlás A talazoparib és az orális fogamzásgátlók közti gyógyszer-interakciók megállapítására nem végeztek vizsgálatokat. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Női és férfi fogamzásgátlás A fogamzóképes nők ne essenek teherbe a Talzenna alkalmazásának ideje alatt, illetve már a kezelés megkezdésekor sem lehetnek terhesek. A kezelés előtt terhességi tesztet kell végezni minden fogamzóképes nőnél (lásd 4.4 pont). A fogamzóképes nőknek legalább egy nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszert (lásd 4.4 pont) kell alkalmazniuk a talazoparib-kezelés megkezdése előtt, annak során és a talazoparib-kezelés befejezését követően 7 hónapig. Mivel a hormonális fogamzásgátlás alkalmazása mellrákos betegeknél nem javasolt, két nem hormonális és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Fel kell hívni azon férfi betegek figyelmét, akiknek női partnere fogamzóképes vagy terhes, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást (még vasectomia után is) a Talzenna-kezelés ideje alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább 4 hónapig (lásd 4.4 pont). Terhesség A Talzenna terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Talzenna terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. A Talzenna alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik ne | 
