Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por fehér vagy törtfehér színű. Az oldószer tiszta és színtelen. pH: 6,9. Ozmolalitás: 590 mosmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Esperoct 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 500 NE alfa-turoktokog-pegolt* tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldat körülbelül 125 NE alfa-turoktokog-pegolt tartalmaz. Esperoct 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 1000 NE alfa-turoktokog-pegolt* tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldat körülbelül 250 NE alfa-turoktokog-pegolt tartalmaz. Esperoct 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 1500 NE alfa-turoktokog-pegolt* tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldat körülbelül 375 NE alfa-turoktokog-pegolt tartalmaz. Esperoct 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 2000 NE alfa-turoktokog-pegolt* tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldat körülbelül 500 NE alfa-turoktokog-pegolt tartalmaz. Esperoct 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 3000 NE alfa-turoktokog-pegolt* tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldat körülbelül 750 NE alfa-turoktokog-pegolt tartalmaz. Esperoct 4000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 4000 NE alfa-turoktokog-pegolt* tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldat körülbelül 1000 NE alfa-turoktokog-pegolt tartalmaz. Esperoct 5000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Port tartalmazó injekciós üvegenként névlegesen 5000 NE alfa-turoktokog-pegolt* tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldat körülbelül 1250 NE alfa-turoktokog-pegolt tartalmaz. Hatáserősségét (NE) az Európai Gyógyszerkönyv szerint végzett kromogén vizsgálattal határozzák meg. Az alfa-turoktokog-pegol specifikus aktivitása fehérje milligrammonként körülbelül 9500 NE-nek felel meg. A hatóanyag, az alfa-turoktokog-pegol, az alfa-turoktokog* fehérje és egy 40 kDa-os polietilén-glikol (PEG) kovalens konjugátuma. * Rekombináns DNS-technológiával, kínai hörcsög ovárium-sejtvonalban (CHO - Chinese hamster ovary) előállított olyan humán VIII-as faktor, amelynél a sejtkultúrában a tisztításhoz, a konjugációhoz és az Esperoct formulálásához nem használnak humán vagy állati eredetű adalékanyagokat. Ismert hatású segédanyag Injekciós üvegenként a feloldott készítmény 30,5 mg nátriumot tartalmaz (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por Nátrium-klorid L-hisztidin Szacharóz Poliszorbát 80 L-metionin Kalcium-klorid-dihidrát Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Sósav (a pH beállításához) Oldószer Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok 12 éves és idősebb, A típusú haemophiliában (VIII-as faktor örökletes hiánya) szenvedő betegek vérzésének kezelésére és megelőzésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a haemophilia kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell megkezdeni. A kezelés monitorozása A kezelés során javasolt a VIII-as faktor aktivitási szintjét megfelelő módon meghatározni, hogy ha szükségessé válik, akkor az Esperoct adagolási rendjét ennek alapján lehessen módosítani. Különböző lehet az egyes betegek VIII-as faktorra adott válasza, a felezési idők és az inkrementális hasznosulás (incremental recovery) értékei eltérőek lehetnek. A testtömeg alapján számított dózisok módosítására szükség lehet a normálisnál kisebb vagy nagyobb testtömegű betegeknél. Főleg nagyműtéti beavatkozásoknál szükséges monitorozni a szubsztitúciós terápiát a VIII-as faktor plazmában mért aktivitása révén. Az Esperoct VIII-as faktor aktivitását a hagyományos VIII-as faktor vizsgálatokkal, a kromogén vizsgálattal és az egylépcsős alvadási vizsgálattal is meg lehet határozni. Ha a beteg vérmintájában a VIII-as faktor aktivitás meghatározása az in vitro thromboplastin időn (aPTT) alapuló egylépcsős alvadási vizsgálattal történik, a plazma VIII-as faktor aktivitási eredményt jelentősen befolyásolhatja mind a vizsgálathoz felhasznált aPTT reagens típusa, mind a referencia standard. Az egylépcsős alvadási vizsgálat során kerülni kell egyes szilikátalapú reagensek alkalmazását, mivel azok miatt az eredmény alacsonyabb lehet a valós értéknél. Jelentős különbség lehet az aPTT alapú egylépcsős alvadási vizsgálattal és a Ph. Eur. szerint végzett kromogén vizsgálattal kapott vizsgálati eredmények között is. Ennek különösen akkor van jelentősége, ha a vizsgálatot másik laboratóriumban és/vagy más reagenssel végzik. Adagolás A szubsztitúciós terápia adagja, adagolási intervalluma és időtartama a VIII-as véralvadási faktor hiányának súlyosságától, a vérzés helyétől és erősségétől, az elérni kívánt VIII-as faktor aktivitási szinttől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az alkalmazott VIII-as véralvadási faktor egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, melyet a WHO jelenlegi, VIII-as véralvadási faktor készítményekre vonatkozó koncentrátumstandardjához (hitelesítő mintájához) viszonyítva határoznak meg. A plazma VIII-as véralvadási faktor aktivitását vagy (a normál emberi plazmaszinthez viszonyítva) százalékban, vagy (a plazma VIII-as véralvadási faktorra vonatkozó aktuális nemzetközi standardjához viszonyítva) deciliterenkénti Nemzetközi Egységben fejezik ki. Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as véralvadási faktor aktivitása a humán plazma 1 ml-ében lévő VIII-as faktor mennyiségének felel meg. Szükség esetén történő kezelés és vérzéses epizódok kezelése A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, miszerint 1 Nemzetközi Egység (NE) VIII-as faktor/ttkg a plazma VIII-as faktorának aktivitását 2 NE/dl értékkel emeli. A szükséges adagot a következő képlettel kell meghatározni: A szükséges egységek száma (NE) = testtömeg (kg) × a kívánt VIII-as faktor aktivitásemelkedés (%) (NE/dl) × 0,5 (NE/ttkg per NE/dl). A szükséges mennyiséget és a kezelés gyakoriságát mindig az egyedi esetben elért klinikai hatásosságra való tekintettel kell meghatározni. Az Esperoct szükség szerinti kezelésre és a vérzéses epizódok kezelésére vonatkozó adagolását az 1. táblázatban található útmutató tartalmazza. A plazma VIII-as faktor aktivitási szintjét a megadott plazmaszinten vagy a felett kell tartani (NE/dl-ben vagy a normál érték %-ában megadva). A vérzések kezelésekor egyszeri adagként legfeljebb 75 NE/ttkg és maximális napi adagként legfeljebb 200 NE/ttkg/24 óra Esperoct adható. 1. táblázat Útmutató a vérzéses epizódok Esperoct injekcióval történő kezeléséhez A vérzés mértéke A VIII-as faktor elérni kívánt aktivitási szintje (NE/dl vagy a normál érték %-a)a Adagolási gyakoriság (óra) A kezelés időtartama Enyhe Korai haemarthros, enyhe izomvérzés vagy enyhe szájüregi vérzés 20-40 12-24 Amíg a vérzés el nem áll Közepes Súlyosabb haemarthros, izomvérzés, haematoma 30-60 12-24 Amíg a vérzés el nem áll Súlyos vagy életveszélyes vérzések 60-100 8-24 Amíg a veszély el nem hárul a A szükséges adagot a következő képlettel kell meghatározni: A szükséges egységek száma (NE) = testtömeg (ttkg) × a VIII-as faktor aktivitásának elérni kívánt emelkedése (%) (NE/dl) × 0,5 (NE/ttkg per NE/dl). Perioperatív kezelés Műtét esetén a dózis nagysága és az adagolás gyakorisága az adott eljárástól és a helyi gyakorlattól függ. Egyszeri adagként legfeljebb 75 NE/ttkg és maximális napi adagként legfeljebb 200 NE/ttkg/24 óra Esperoct adható. Az adagok gyakoriságát és a kezelés időtartamát mindig az egyén klinikai válasza alapján, egyedileg kell beállítani. A 2. táblázat általános javaslatokat tartalmaz az Esperoct perioperatív kezelésben történő adagolására vonatkozóan. Törekedni kell a VIII-as faktor aktivitásának céltartományban vagy a felett tartására. 2. táblázat Az Esperoct adagolási útmutatója perioperatív kezelésben Műtéti beavatkozás típusa A VIII-as faktor elérni kívánt aktivitási szintje (%) (NE/dl)a Adagolási gyakoriság (óra) A kezelés időtartama Kisebb műtét Beleértve a foghúzást is 30-60 A műtét előtt egy órán belül 24 óra elteltével, ha szükséges, meg kell ismételni Egy adag vagy 24 óránként ismételt injekció, legalább 1 napig, a gyógyulásig Nagyműtét 80-100 (pre- és posztoperatí- van) A műtét előtt egy órán belül, hogy a VIII-as faktor aktivitása a céltartományban legyen 8-24 óránként meg kell ismételni a VIII-as faktor aktivitásnak céltartományban tartásához Az injekciót a megfelelő sebgyógyulásig szükség szerint 8-24 óránként ismételni kell. Mérlegelni kell a terápia folytatását még további 7 napig a VIII-as faktor aktivitási szintjének a 30% - 60% (NE/dl) közötti tartományban tartásához a A szükséges adagot a következő képlettel kell meghatározni: A szükséges egységek száma (NE) = testtömeg (ttkg) × a VIII-as faktor aktivitásának elérni kívánt emelkedése (%) (NE/dl) × 0,5 (NE/ttkg per NE/dl). Megelőzés Az Esperoct javasolt dózisa 50 NE/ttkg 4 naponta. Az egyéni vérzési tendencia és az elért VIII-as faktorszintek alapján lehet mérlegelni az adagok és az adagolási gyakoriság módosítását. Gyermekek és serdülők A serdülők (12 évesek és idősebbek) adagja megegyezik a felnőttekével. 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél a hosszú távú biztonságosságot nem igazolták (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Az Esperoct injekciót intravénásan kell beadni. A port a dobozban lévő 4 ml oldószerrel (9 mg/ml-es [0,9%-os] nátrium-klorid oldatos injekcióval) fel kell oldani, majd az így elkészített Esperoct injekciót (kb. 2 perc alatt) intravénás injekcióként kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hörcsögfehérjével szembeni ismert allergiás reakció. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység Az Esperoct injekcióval szemben allergiás túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A készítmény nyomokban hörcsögfehérjét tartalmaz, mely néhány betegnél allergiás reakciót okozhat. A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezésekor azonnal függesszék fel a gyógyszer alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a testszerte jelentkező csalánkiütésről, a mellkasi szorító érzésről, a sípoló légzésről, a hypotensióról és az anaphylaxiáról. Sokk esetén a sokkra vonatkozó standard orvosi kezelést kell alkalmazni. Inhibitorok Az A típusú haemophiliában szenvedő betegek kezelése során ismert komplikáció a VIII-as faktorral szembeni neutralizáló antitestek (inhibitorok) termelődése. Ezek az inhibitorok rendszerint a VIII-as faktor prokoaguláns tevékenysége ellen ható IgG immunglobulinok, amelyeknek a módosított vizsgálattal mért plazmamilliliterenkénti mennyiségét Bethesda Egységben (BE) fejezik ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktorral végzett kezelés első 50 napjában a legnagyobb, de az egész élet során továbbra is fennáll, noha a kockázat nem gyakori. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitor titerétől függ: Alacsony titer esetén kisebb az elégtelen klinikai válasz kockázata, ahhoz képest, mint amikor az inhibitortiter nagy. Általánosan igaz, hogy a humán VIII-as véralvadási faktort tartalmazó gyógyszerekkel kezelt betegek mindegyikénél a megfelelő klinikai megfigyelési módszerekkel és laboratóriumi vizsgálatokkal gondosan monitorozni kell az inhibitorok képződését. Vizsgálni kell a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok jelenlétét, ha a plazmában a VIII-as faktor aktivitása nem éri el a kívánt szintet, vagy ha a gyógyszer megfelelő dózisával a vérzés nem kontrollálható. A magas inhibitortiterrel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett terápia nem lehet hatásos, és az egyéb terápiás lehetőségeket kell fontolóra venni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia és a VIII-as faktorral szemben kialakult inhibitorok kezelésében jártas szakorvos irányításával kell végezni. A VIII-as faktor csökkent aktivitása korábban már kezelt betegeknél Forgalomba hozatal utáni jelentésekben a VIII-as faktor elleni inhibitorok mérhető jelenlétének hiányában jelentkező csökkent aktivitásról számoltak be, olyan betegeknél, akik korábban már részesültek kezelésben. A VIII-as faktor csökkent aktivitását az Esperoct injekcióra váltás idején figyelték meg, és együtt járhatott - néhány esetben együtt járt - PEG ellenes antitestek képződésével. Terápiaváltáskor fontolóra kell venni, hogy a VIII-as faktor aktivitást megfelelő módon meghatározzák. További információkért lásd 4.8 pont. Cardiovascularis események Eleve fennálló cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett szubsztitúciós kezelés fokozhatja a cardiovascularis kockázatot. Katéterrel kapcsolatos szövődmények Ha egy centrális vénába vezetett eszközre (central venous access device - CVAD) van szükség, a centrális vénába vezetett eszközzel kapcsolatos szövődmények kockázatát, köztük a lokális fertőzés, a bacteriaemia és a katéterhelynél kialakuló thrombosis kockázatát mérlegelni kell. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és (12-18 éves) serdülőkre egyaránt vonatkoznak. A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások Ez a gyógyszer feloldás után 30,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami felnőtteknél megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2,0 g nátriumbevitel 1,5%-ának. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Esperoct nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A rekombináns VIII-as véralvadási faktor túladagolásának tüneteivel kapcsolatos jelentés nem érkezett. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) és más gyógyszer kölcsönhatására vonatkozó jelentés nem érkezett. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, és nem oldható fel más injekciós oldattal csak a mellékelt nátrium-klorid oldószerrel. A feloldott készítményt nem szabad más gyógyszerekkel azonos infúziós szereléken keresztül, vagy ugyanannak a tartálynak a használatával beadni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Ritkán megfigyeltek túlérzékenységet vagy allergiás reakciókat (ide tartozik az angiooedema, az infúziós területen égető vagy szúró érzés, hidegrázás, bőrpír, generalizált urticaria, fejfájás, bőrkiütés, hypotensio, lethargia, émelygés, nyugtalanság, szapora szívverés, mellkasi szorító érzés, bizsergés, hányás, sípoló légzés), ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiává fejlődhet (ideértve a sokkot is). Nagyon ritkán túlérzékenységi reakciók formájában megnyilvánuló, hörcsögfehérjével szembeni antitest-termelődést figyeltek meg. VIII-as faktorral - így például az Esperoct injekcióval - kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitor jelenik meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz képében nyilvánul meg. Ebben az esetben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy szakosodott haemophilia központtal. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázatban öt prospektív, multicentrikus klinikai vizsgálatban részt vevő 270, olyan egyedi betegnél megfigyelt mellékhatások gyakorisága látható, akiket korábban már kezeltek (previously treated patient - PTP) súlyos A típusú haemophilia (a VIII-as faktor endogén aktivitása < 1%) miatt, és a kórtörténetükben nem szerepelt inhibitorok megjelenése. A 3. táblázat mellékhatás-kategóriái megfelelnek a MedDRA szervrendszer-adatbázisának (szervrendszer és preferált kifejezés). Az előfordulási gyakoriságokat a következő konvenció szerint értékelték: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3. táblázat Mellékhatások gyakorisága a korábban már kezelt betegeknél (PTP)* MedDRA szerinti szervrendszer-osztályozás Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek VIII-as faktor gátlása Nem gyakori (PTP-k)** Nagyon gyakori (PUP-ok)* Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Erythema Pruritus Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Reakciók az injekcióbeadás helyén*** Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A VIII-as véralvadási faktor szintjének csökkenése Nem ismert**** * PTP-k: Korábban már kezelt betegek. PUP-ok: Korábban még nem kezelt betegek. ** A gyakoriság az összes VIII-as faktor készítmény klinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos A típusú haemophiliában szenvedő betegek is. *** A "reakciók az injekcióbeadás helyén" néven összefoglalt preferált kifejezések a következők: reakció az injekcióbeadás helyén, haematoma az érpunkció helyén, reakció az infúzióbeadás helyén, bőrpír az injekcióbeadás helyén, kiütés az injekcióbeadás helyén, fájdalom az érpunkció helyén és duzzanat az injekcióbeadás helyén. *** Forgalomba hozatalt követően keletkezett jelentések alapján. Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitor kialakulása a VIII-as faktorral szemben A VIII-as faktorral szemben inhibitor kialakulása egy igazolt esetben fordult elő, egy olyan - korábban már kezelt - 18 éves betegnél, aki az Esperoct injekciót profilaktikus kezelésként kapta. A beteg a VIII-as faktor gén intron 22 inverziójával rendelkezett, és nagy volt a kockázata a VIII-as faktorral szembeni inhibitor kialakulásának. A többi VIII-as faktort tartalmazó készítménnyel összehasonlítva, nincs semmilyen arra utaló jel, hogy az Esperoct injekcióval történő kezelés esetén növekedne a VIII-as faktorral szemben az inhibitorok kialakulásának a kockázata. Gyógyszerrekkel szemben kialakuló antitestek A VIII-as faktorral szemben kialakult inhibitorképződés igazolt esetét egy gyógyszerrel szembeni antitestek perzisztens jelenlétével járó eset kísérte (lásd "Inhibitor kialakulása a VIII-as faktorral szemben"). Az Esperoct alkalmazását követően három betegnél fordult elő átmenetileg pozitív vizsgálati eredmény gyógyszerrel szemben kialakult antitestekre, de a mellékhatás jelentkezésével kapcsolatos korreláció nem volt igazolható. PEG-gel szemben kialakuló antitestek A klinikai vizsgálati program során harminckét beteg már eleve rendelkezett PEG-gel szemben kialakult antitestekkel, még az Esperoct alkalmazása előtt. A 32 beteg közül húsz, az Esperoct alkalmazását követően negatív volt PEG-gel szemben kialakult antitestek szempontjából. Átmenetileg tizenegy betegnél jelentkezett alacsony titerű antitest a PEG-gel szemben. A mellékhatás jelentkezésével kapcsolatos korreláció nem volt igazolható. A forgalomba hozatalt követően keletkezett jelentésekben, az Esperoct injekcióra történő váltás idején is PEG-gel szemben kialakult antitestek megjelenését figyelték meg. Néhány betegnél a PEG-gel szemben kialakult antitestek megjelenése összefüggésbe hozható a VIII-as faktor vártnál alacsonyabb aktivitásával. Gyermekek és serdülők A korábban már kezelt (12-18 éves) serdülők és a felnőttek között nem találtak különbséget a biztonságossági profil szempontjából. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: B02BD02. Hatásmechanizmus A turoktokog-alfa-pegol egy tisztított rekombináns humán VIII-as faktor (rFVIII) készítmény, a fehérjéhez konjugált 40 kDa-os polietilén-glikollal (PEG). A PEG az O-kötött glikánhoz kapcsolódik az rFVIII (alfa-turoktokog) lerövidített B-doménjén. A turoktokog-alfa-pegol hatásmechanizmusa az A típusú haemophiliás betegeknél hibás vagy hiányzó VIII-as faktor pótlásán alapul. Amikor a sérülés helyén a trombin aktiválja a turoktokog-alfa-pegolt, a PEG molekularészt tartalmazó B-domén és az a3-régió lehasad, ezzel aktivált rekombináns VIII-as faktor (rFVIIIa) keletkezik, ami a natív aktivált VIII-as faktorhoz (VIIIa) hasonló szerkezetű. A VIII-as faktor/von Willebrand-faktor-komplex két, eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából áll (VIII-as faktor és von Willebrand-faktor). Haemophiliás betegnek injekcióban beadva a VIII-as faktor a beteg keringésében lévő von Willebrand-faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként hat, meggyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá történő alakulását. Az aktivált X-es faktor alakítja a protrombint trombinná. Majd a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakulhat a véralvadék. Az A típusú haemophilia nemhez kötötten öröklődő, a VIII:C faktor alacsony szintje miatt kialakuló véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következtében kialakuló erős vérzést okoz. A VIII-as faktort pótló kezelés következtében a VIII-as faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is. Klinikai hatásosság vérzéses epizódok megelőzése és kezelése során Az Esperoct vérzéses epizódok megelőzésében és kezelésében mutatott klinikai hatásosságát öt prospektív, multicentrikus klinikai vizsgálatban tanulmányozták 270 olyan, korábban már kezelt beteg körében (PTP-k), akik súlyos A típusú haemophiliában szenvedtek. Megelőzés felnőtteknél/serdülőknél Az Esperoct vérzések megelőzésében és kezelésében mutatott klinikai hatásosságát egy nyílt, nem kontrollos vizsgálatban értékelték, súlyos A típusú haemophiliás, 12 éves és idősebb serdülő, valamint felnőtt betegek körében. Az Esperoct profilaktikus hatása beigazolódott a 175 betegnél 4 naponta vagy 3-4 naponta (hetente kétszer) adott 50 NE/ttkg dózis alkalmazása során. Az éves vérzési gyakoriság (ABR - annualised bleeding rate ) mediánértéke az Esperoct injekciót alkalmazó felnőtteknél és serdülőknél 1,18 (interkvartilis tartomány iQ: 0,00-4,25) volt, míg a spontán ABR 0,00 (iQ: 0,00- 1,82), a traumás ABR 0,00 (iQ: 0,00-1,74) és az ízületi ABR 0,85 (iQ: 0,00-2,84) volt. Imputálással (a kiesett betegek hiányzó adatait egy helyettesítő értékkel pótolva) az összes vérzésre becsült átlagos ABR 3,70 (95%-os CI: 2,94-4,66) volt. A profilaktikus kezelésen lévő 175 felnőtt/serdülő közül 70 (40%) egyáltalán nem tapasztalt semmilyen vérzést. A profilaxisra felhasznált átlagos éves felhasználás 4641 NE/ttkg volt. Érdemes megjegyezni, hogy az éves vérzési gyakoriság (ABR) nem hasonlítható össze különböző faktorkészítmények között és különböző klinikai vizsgálatok között sem. Az utolsó 6 hónapban alacsony vérzési gyakorisággal, 0-2 vérzési eseményt mutató, és legalább 50 adag Esperoct injekciót kapó felnőttek/serdülők lehetőséget kaptak arra, hogy megelőző kezelésre randomizálják őket, amit 7 naponta (75 NE/ttkg 7 naponta) vagy 4 naponta (50 NE/ttkg 4 naponta) kaptak. A 120 alkalmas beteg közül összesen 55 választotta a randomizálást (17-et a 4 naponkénti adagolásra és 38-at a 7 naponként 75 NE adagolására osztottak be). A randomizációban részt vett betegeknél a 4 naponta alkalmazott kezelés esetén az ABR 1,77 (0,59-5,32), míg a heti egyszeri profilaktikus kezelésben részesülőknél az ABR 3,57 (2,13-6,00) volt. A klinikai vizsgálat randomizált szakaszában ezek közül a betegek közül kilenc visszatért a 4 naponta alkalmazott profilaktikus kezelésre. Összességében, a klinikai vizsgálat minden kiterjesztését figyelembe véve, a 7 naponta alkalmazott profilaktikus kezelésen lévő 61 betegből 31 visszatért a 4 naponta alkalmazott kezelésre. Megelőzés gyermekeknél (12 éves életkor alatt) A 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél az Esperoct alkalmazása nem javallott (a gyermekgyógyászati alkalmazással kapcsolatban lásd 4.2 pont). Az Esperoct vérzésmegelőző kezelésben nyújtott hatásosságát és biztonságosságát egy olyan nyílt, egykaros, nem kontrollos vizsgálattal értékelték, amiben 68, súlyos A típusú haemophiliás, 12 év alatti gyermek vett részt. Az Esperoct profilaktikus hatása beigazolódott, heti kétszeri 60 NE/ttkg (50-75 NE/ttkg) adagolás esetén. A heti kétszer Esperoct injekciót kapó, 12 év alatti gyermekeknél a medián és a becsült átlagos éves vérzési gyakoriság 1,95 és 2,13 (95%-os CI: 1,48-3,06) volt, jóllehet a spontán vérzéseknél a medián és a becsült átlagos ABR 0,00 és 0,58 (95%-os CI: 0,24-1,40), a traumás vérzéseknél a medián és a becsült átlagos ABR 0,00 és 1,52 (95%-os CI: 1,07-2,17) és az ízületi vérzéseknél a medián és a becsült átlagos ABR 0,00 és 1,03 (95%-os CI: 0,59-1,81) volt. A 68, profilaktikus kezelésen lévő 12 év alatti gyermek közül 29-nél (42,6%) egyáltalán nem volt semmilyen vérzés. A profilaxisra fordított átlagos éves felhasználás 6475 NE/ttkg volt. Megelőzés korábban még nem kezelt betegeknél (PUP-ok 6 éves életkor alatt) A 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél az Esperoct alkalmazása nem javallott (a gyermekgyógyászati alkalmazással kapcsolatban lásd 4.2 pont). Az Esperoct hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, nem randomizált, nyílt III. fázisú klinikai vizsgálattal értékelték. 81, korábban még nem kezelt, 6 év alatti, súlyos, A típusú haemophiliában szenvedő betegnél értékelték a preprofilaktikus kezelést (opcionálisan szükség esetén a vérzési epizódok kezelésére és/vagy 60 NE/ttkg dózisban 1 hétnél hosszabb intervallumokban alkalmazott kezelés, amíg a beteg a 20 expozíciós napot vagy a 24 hónapos életkort el nem érte) és a profilaxisra alkalmazott kezelést. Az összesen 81 beteg közül 55 esetében a profilaktikus alkalmazás előtt megkezdődött a beteg kezelése a készítménnyel, majd közülük 42-nél megelőzésre való alkalmazásra váltottak. Összesen 69 beteg kapott profilaxisra hetente kétszer, testtömegkilogrammonként 60 NE (50 - 75 NE/ttkg) dózisú kezelést. Az Esperoct profilaktikus hatása beigazolódott a 6 éves életkor alatti, súlyos, A típusú haemophilában szenvedő, korábban még nem kezelt betegeknél, ahol a medián és a becsült átlagos éves vérzési gyakoriság 1,35 és 2,27 (95%-os CI: 1,71-3,01) volt. Érdemes megjegyezni, hogy az éves vérzési gyakoriság (ABR) nem hasonlítható össze különböző faktorkészítmények között és különböző klinikai vizsgálatok között sem. A vérzéses epizódok kezelését tekintve 92,5% volt a sikeres haemostaticus válasz aránya a 69, korábban még nem kezelt, 6 év alatti, profilaxist kapó betegnél. A profilaxisra fordított átlagos éves felhasználás 5395 NE/ttkg volt a korábban még nem kezelt 69 betegnél. A klinikai vizsgálatban az Esperoct alkalmazását követően 81 betegből 43 esetén összesen 56 nemkívánatos eseményt, míg 48 betegnél 80 súlyos nemkívánatos eseményt jelentettek. A korábban még nem kezelt és inhibitorral nem rendelkező 59 beteg közül 31-nél, az Esperoct alkalmazását követően, a VIII-as faktor inkrementális hasznosulásának (incremental recovery) átmeneti csökkenését figyelték meg. 17 korábban még nem kezelt betegnél az inkrementális hasznosulás egymást követő csökkent értékeit észlelték, mindegyikük a PEG elleni IgG antitestekkel rendelkezett. A PEG elleni antitestek és az alacsony inkrementális hasznosulás (incremental recovery) közötti összefüggés nem zárható ki. Az Esperoct klinikai hatásossága a vérzéses epizódok kezelésében és a szükség szerinti kezelésben Az Esperoct minden korcsoportnál hatásosnak bizonyult a vérzéses epizódok kezelésére. Az Esperoct injekcióval kezelt vérzések döntő többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A vérzések kezelésének teljes sikerességi aránya az összes kezelt vérzés 87,7%-a volt 1 injekcióval, és 94,4%-a volt 2 injekcióval. Összesen 1126 vérzést kezeltek, átlagosan 38,1 NE/ttkg dózis alkalmazásával 1457 NE/ttkg átlagos éves felhasználással, 12 olyan, 18 év feletti betegnél, aki szükség szerinti kezelést kapott. Az összesen 1126 vérzés 86,9%-át 1 Esperoct injekcióval, míg 96,8%-át 1-2 injekcióval tudták hatásosan kezelni. Az Esperoct klinikai hatásossága nagyműtét során Az Esperoct hatásosnak bizonyult a haemostasis fenntartásában nagyműtétek alatt. Az összes elvégzett nagyműtét esetében a sikerességi arány 95,6% volt (45-ből 43 esetben értékelték a hatást "kiválónak" vagy "jónak"). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok 86 betegnél (közülük 24 gyermekgyógyászati beteg 12 év alatti volt) az Esperoct összesen 129, egyszeri dózisú farmakokinetikai (PK) profilját értékelték. Az Esperoct összes farmakokinetikai vizsgálatát súlyos A típusú haemophiliában szenvedő (VIII-as faktor < 1%), előzőleg már kezelt betegekkel végezték. A betegek egyszeri adagként 50 NE/ttkg dózist kaptak. A beadás előtt, majd a beadást követően több időpontban vérmintát vettek tőlük, egészen a beadást követő 96. óráig. Felnőtteknél az Esperoct felezési ideje 1,6-szer nagyobb volt, mint a módosítatlan VIII-as faktor készítményeké. Farmakokinetikai paraméterek 69 betegnél 50 NE/ttkg Esperoct beadását követően összesen 108, egyszeri dózisú farmakokinetikai profilt értékeltek. Az egyszeri dózisú farmakokinetikai paraméterek hasonlóak a fiatalabb (6 év alatti) gyermekeknél és az idősebb (6 éves és annál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél, valamint a (12 és 17 év közötti) serdülőknél és a (18 éves és idősebb) felnőtteknél. A vártaknak megfelelően az inkrementális hasznosulás (incremental recovery) alacsonyabbnak, míg a testtömeggel korrigált clearance magasabbnak tűnt gyermekeknél, mint a felnőtteknél és a serdülőknél. Általánosságban az a trend volt megfigyelhető, hogy az inkrementális hasznosulás (incremental recovery) nő és a clearance (ml/h/ttkg) csökken az életkorral. Ez összhangban van azzal, hogy a testtömegkilogrammra vetített eloszlási térfogat magasabb gyermekeknél, mint felnőtteknél (4. táblázat). A 28 hetes profilaxisként alkalmazott Esperoct injekcióval történt kezelést követően meghatározott, egyszeri dózisú farmakokinetikai paraméterek összhangban voltak a kiindulási farmakokinetikai paraméterekkel. Az Esperoct egyszeri dózisának farmakokinetikai paramétereit a 4. táblázat tartalmazza. 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél az Esperoct alkalmazása nem javallott. 4. táblázat 50 NE/ttkg Esperoct egyszeri dózisú farmakokinetikai paraméterei gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, kor szerinti megoszlásban, kromogén vizsgálattal meghatározva (mértani átlag [CV%, variációs koefficiens]) Farmakokinetikai paraméter N = Betegszám 0 és < 6 év közöttiek N = 13 6 és < 12 év közöttiek N = 11 12 és < 18 év közöttiek N = 3 18 évesek és idősebbek N = 42 Profilok száma 13 11 5 79 IR (NE/dl) / (NE/ttkg)a 1,80 (29) 1,99 (25) 2,79 (12) 2,63 (22) VIII-as faktor maximális aktivitása (NE/dl)a 101,2 (28) 119,6 (25) 133,2 (9) 134,4 (23) t1/2 (óra) 13,6 (20) 14,2 (26) 15,8 (43) 19,9 (34) AUCinf (NE×h/dl) 2147 (47) 2503 (42) 3100 (44) 3686 (35) CL (ml/h/ttkg) 2,6 (45) 2,4 (40) 1,5 (43) 1,4 (32) Vss (ml/ttkg) 44,2 (34) 41,2 (25) 33,4 (10) 37,7 (27) MRT (h) 17,0 (22) 17,3 (31) 21,7 (45) 25,2 (29)b Rövidítések: AUC = VIII-as faktor-aktivitás - időprofil görbe alatti terület; t1/2 = terminális felezési idő; MRT = keringésben töltött átlagos idő (mean residence time); CL = clearance; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (volume of distribution at steady-state); IR = inkrementális hasznosulás (incremental recovery). a Az inkrementális hasznosulást (incremental recovery) és a VIII-as faktort a beadás után 30 perccel mérték fel a 12 éves és idősebb betegeknél, és 60 perccel a beadás után (első mintaként) a 12 év alatti gyermekeknél. b A számítást 67 profil alapján végezték. 12 éves és idősebb betegeknél 4 naponta 50 NE/ttkg Esperoct injekcióval végzett profilaktikus kezelés során a plazma VIII-as faktor aktivitási szintjének átlagos völgypontja dinamikus egyensúlyi állapotban 3,0 NE/dl (95%-os CI: 2,6-3,4). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az Esperoct tartalma dobozonként: - 1 db, port tartalmazó (I. típusú) injekciós üveg, amit klórbutil gumidugóval, lepattintható műanyag kupakkal és alumínium préseléssel zártak le. - 1 db, steril injekciósüveg-adapter a feloldáshoz. - 1 db, 4 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő, (polipropilén) ujjtámasszal, (brómbutil) gumidugattyúval és a fecskendő hegyén lévő (brómbutil) gumikupakkal. - 1 db (polipropilén) dugattyúszár. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A port a mellékelt fecskendőben lévő oldószerrel fel kell oldani, majd az így elkészített Esperoct injekciót intravénásan kell beadni. Feloldás után az oldat tiszta és színtelen folyadék, és részecskék nem láthatóak benne. Beadás előtt meg kell nézni, hogy az elkészített gyógyszer nem tartalmaz-e részecskéket, és nem színeződött-e el. Az oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Az oldatot nem szabad felhasználni, ha opálos, zavaros vagy csapadék van benne. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a betegtájékoztatóban. A beadás sebességét a beteg közérzete alapján kell meghatározni úgy, hogy körülbelül 2 perc alatt adják be. Szükség lesz továbbá egy infúziós szerelékre (szárnyas tű és csővezeték), steril alkoholos törlőkre, gézpárnákra és tapaszokra is. Ezeket az eszközöket az Esperoct doboz nem tartalmazza. Mindig aszeptikus technikát kell alkalmazni. A hulladék kezelése Beadás után biztonságos módon dobja ki a fecskendőt az infúziós szerelékkel, és az injekciós üveget az injekciósüveg-adapterrel együtt. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó. Az 500 NE, az 1000 NE, az 1500 NE, a 2000 NE és a 3000 NE hatáserősségek esetén A gyógyszer szobahőmérsékleten (? 30 °C) vagy legfeljebb 40 °C-on történő tárolására és a feloldás utáni tárolási körülményeire vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. A 4000 NE és az 5000 NE hatáserősségek esetén A gyógyszer szobahőmérsékleten (? 30 °C) történő tárolására és a feloldás utáni tárolási körülményeire vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg (feloldás előtt): Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) történő tárolás esetén 36 hónap. A felhasználhatósági időtartamon belül a készítményt az alábbiak szerint lehet eltartani: • szobahőmérsékleten (? 30 °C), de csak 12 hónapot nem meghaladó, egyszeri időtartamig vagy • szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten (> 30 °C, legfeljebb 40 °C-on), de csak 3 hónapot nem meghaladó, egyszeri időtartamig. Ha a készítményt már egyszer hűtőszekrényen kívül tárolták, további tárolásra tilos azt újra visszatenni a hűtőszekrénybe. Jegyezze fel a hűtőszekrényen kívüli tárolás kezdetét és hőmérsékletét a készítmény dobozán lévő, erre kialakított helyre! Feloldás után (500 NE, 1000 NE, 1500 NE, 2000 NE, 3000 NE) Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása az alábbi tárolási körülmények esetén bizonyított: • hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) történő tárolás esetén 24 órán át vagy • ? 30 °C-on történő tárolás esetén 4 órán át vagy • >30 °C-os, de legfeljebb 40 °C-os tárolás esetén 1 órán át, de csak abban az esetben, ha a készítményt feloldás előtt nem tárolták 3 hónapnál hosszabb ideig szobahőmérsékletnél magasabb (30 °C feletti, legfeljebb 40 °C-os) hőmérsékleten. Feloldás után (4000 NE, 5000 NE) Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása az alábbi tárolási körülmények esetén bizonyított: • hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) történő tárolás esetén 24 órán át vagy • ? 30 °C-on történő tárolás esetén 4 órán át. Mikrobiológiai szempontból a készítményt az elkészítés után azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel rögtön, akkor a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és a tárolási körülményekért a felhasználó felelős, és rendszerint nem ajánlott, hogy ez az időtartam a fent megadottaknál hosszabb legyen, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Az elkészített oldatot az injekciós üvegben kell tárolni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/19/1374/001 EU/1/19/1374/002 EU/1/19/1374/003 EU/1/19/1374/004 EU/1/19/1374/005 EU/1/19/1374/006 EU/1/19/1374/007 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Az A típusú haemophilia nők körében ritka előfordulása miatt a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat. Ezért csak kifejezett indikáció esetén szabad alkalmazni a VIII-as faktort terhesség és szoptatás alatt. | 
