Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga steril oldat, amely látható részecskéktől mentes és pH-ja körülbelül 5,9. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSanofi Winthrop Industrie Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Dupilumab 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 200 mg dupilumab 1,14 ml oldatban (175 mg/ml), egyszer használatos előretöltött fecskendőnként. Dupilumab 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 200 mg dupilumab 1,14 ml oldatban (175 mg/ml), egyszer használatos előretöltött injekciós tollanként. A dupilumab egy teljes egészében humán monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovariumsejtekben állítanak elő, rekombináns DNS-technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-arginin-monohidroklorid L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 (E433) nátrium-acetát-trihidrát jégecet (E260) szacharóz injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Atopiás dermatitis Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A Dupixent közepesen súlyos és súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek A Dupixent súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. Asthma Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A Dupixent a vérben lévő emelkedett eosinophil-számmal és/vagy emelkedett kilégzett nitrogénmonoxid-frakcióval (FeNO-val) kísért 2. típusú gyulladással járó súlyos asthma kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott (lásd 5.1 pont) olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és egy másik, fenntartó kezelésre alkalmazott gyógyszer nem biztosítja megfelelően az asthma kontrollját. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A Dupixent a vérben lévő emelkedett eosinophil-számmal és/vagy emelkedett kilégzett nitrogénmonoxid-frakcióval (FeNO-val) kísért 2. típusú gyulladással járó súlyos asthma kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott (lásd 5.1 pont) olyan 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknél a közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és egy másik, fenntartó kezelésre alkalmazott gyógyszer nem biztosítja megfelelően az asthma kontrollját. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést az olyan betegségek diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie, amelyekben a dupilumab javallott (lásd 4.1 pont). Adagolás Atopiás dermatitis Felnőttek A dupilumab ajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdő dózisként 600 mg (kettő 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ, subcutan injekció formájában. Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor közötti) A dupilumab ajánlott adagját 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők részére az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél A beteg testtömege Kezdő adag További adagok (minden második héten) Kevesebb mint 60 kg 400 mg (kettő 200 mg-os injekció) 200 mg 60 kg vagy több 600 mg (kettő 300 mg-os injekció) 300 mg Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek részére a 2. táblázat mutatja. 2. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél A beteg testtömege Kezdő adag További adagok Legalább 15 kg, de kevesebb mint 60 kg 300 mg (egy 300 mg-os injekció) az 1. napon, majd 300 mg a 15. napon 300 mg 4 hetente*, 4 héttel a 15. nap után kezdve 60 kg vagy több 600 mg (kettő 300 mg-os injekció) 300 mg kéthetente *A kezelőorvos értékelése alapján a legalább 15 kg, de kevesebb mint 60 kg testtömegű betegeknél a dózis kéthetente 200 mg-ra emelhető. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekek részére a 3. táblázat mutatja. 3. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekeknél A beteg testtömege Kezdő adag További adagok Legalább 5 kg, de kevesebb mint 15 kg 200 mg (egy 200 mg-os injekció) 200 mg 4 hetente Legalább 15 kg, de kevesebb mint 30 kg 300 mg (egy 300 mg-os injekció) 300 mg 4 hetente A dupilumab topicalis kortikoszteroidokkal vagy nélkülük is alkalmazható. Topicalis kalcineurin-gátlókat lehet alkalmazni, ezeket azonban kizárólag az olyan problémás területekre kell fenntartani, mint például az arc, a nyak, a hajlatok és a nemi szervek tájéka. Azoknál a betegeknél, akik 16 hetes, atopiás dermatitisre adott kezelésre nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása. Ha a kezelést 16 héten túl folytatják, még javulhat egyes olyan betegek állapota, akiknél kezdetben csak részleges válasz alakul ki. Ha szükségessé válik a dupilumab-kezelés megszakítása, a betegek még továbbra is sikeresen újra kezelhetők. Asthma Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A dupilumab ajánlott napi adagja felnőtteknek és (12 éves vagy idősebb) gyermekeknek és serdülőknek: • Kezdő dózisként 400 mg (kettő 200 mg-os injekció), amelyet minden második héten 200 mg követ, subcutan injekció formájában. • A súlyos asthmában szenvedő és oralis kortikoszteroidot szedő betegeknek, vagy súlyos asthmában és társbetegségként közepesen súlyos és súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegeknek vagy társbetegségként együttesen súlyos krónikus rhinosinusitisben és orrpolipózisban szenvedő felnőtteknek, kezdő dózisként 600 mg (kettő 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ, subcutan injekció formájában. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek részére a 4. táblázat mutatja. 4. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél Testtömeg Kezdő és további adagok Legalább 15 kg, de kevesebb mint 30 kg 300 mg négyhetente Legalább 30 kg, de kevesebb mint 60 kg 200 mg kéthetente vagy 300 mg négyhetente 60 kg vagy több 200 mg kéthetente Az elfogadott javallatnak megfelelően, az asthmában és társbetegségként súlyos atopiás dermatitisben szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél a javasolt adagot az alkalmazási előírás 2. táblázata mutatja. Az egyidejűleg oralis kortikoszteroiddal kezelt betegek szteroid-adagja csökkenthető, ha a dupilumab mellett klinikai javulás következett be (lásd 5.1 pont). A szteroid dózisát fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.4 pont). A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni, a kezelőorvos által az asthma, betegnél megállapított kontrolljának mértéke alapján. Kihagyott adag Ha a hetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a lehető leghamarabb be kell adni a dózist, és új kezelési rendet kell indítani a kihagyott dózis beadásának dátumától. Ha a kéthetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a kimaradt dózis után 7 napon belül adja be az injekciót, majd folytassa az adagolást az eredeti kezelési rend szerint. Ha a kimaradt dózis után nem adják be 7 napon belül a kihagyott dózist, akkor az eredeti kezelési rendnek megfelelő következő dózissal kell folytatni a kezelést. Ha a négyhetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a kimaradt dózis után 7 napon belül adja be az injekciót, majd folytassa az adagolást az eredeti kezelési rend szerint. Ha a kimaradt dózis után nem adják be 7 napon belül a kihagyott dózist, akkor be kell adni a dózist, és új kezelési rendet kell indítani a kihagyott dózis beadásának dátumától. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 éves) Időseknél nem javasolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincsenek rendelkezésre álló adatok májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 5.2 pont). Testtömeg Nem javasolt az adag módosítása a testtömeg alapján 12 éves vagy idősebb, asthmában szenvedő, vagy felnőtt, atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb, atopiás dermatitisben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 5 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, súlyos asthmában szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Bőr alá történő (subcutan) beadásra. A dupilumab előretöltött injekciós toll nem a 12 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásra szolgál. A 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti, atopiás dermatitisben és asthmában szenvedő gyermekek esetén a dupilumab előretöltött fecskendő az adott populáció számára a megfelelő kiszerelési forma. A dupilumabot subcutan injekcióként kell beadni a combba vagy a hasba, leszámítva a köldök körüli 5 cm-es területet. Ha valaki más adja be az injekciót, a felkar is használható. Mindegyik előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A 400 mg-os kezdő adaghoz kettő 200 mg-os injekciót kell beadni egymás után, két különböző helyre. Ajánlott az injekciót minden alkalommal más helyre beadni. A dupilumabot nem szabad érzékeny, sérült, véraláfutásos vagy heges bőrbe adni. A dupilumabot beadhatja a beteg saját maga, illetve a beteg gondozója is, amennyiben a beteget gondozó orvos ezt megfelelőnek találja. Az alkalmazása előtt a betegtájékoztató végén lévő Használati útmutatóban leírtaknak megfelelő képzést kell nyújtani a betegnek és/vagy gondozójának a dupilumab előkészítéséről és beadásáról. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Asthma akut exacerbatiói A dupilumab nem alkalmazható az asthma akut tüneteinek vagy akut exacerbatióinak kezelésére. A dupilumab nem alkalmazható akut bronchospasmus vagy status asthmaticus kezelésére. Kortikoszteroidok A dupilumab-kezelés elkezdésekor a szisztémás, topicalis vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazását nem szabad hirtelen abbahagyni. Adott esetben a kortikoszteroid dózisát fokozatosan, közvetlen orvosi felügyelet mellett kell csökkenteni. A kortikoszteroid-dózis csökkentése szisztémás megvonási tünetekkel és/vagy az eddig a szisztémás kortikoszteroidok által elfedett betegségek megjelenésével járhat. A 2. típusú gyulladás biomarkereit a szisztémás kortikoszteroid alkalmazás szupprimálhatja. Ezt az oralis kortikoszteroidokat szedő betegek 2. típusú státuszának megállapításakor figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). Túlérzékenység Szisztémás túlérzékenységi reakció (azonnali vagy késleltetett) kialakulása esetén a dupilumab alkalmazását haladéktalanul fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Anafilaxiás reakció, angiooedema és szérumbetegség/szérumbetegség-szerű reakció eseteiről számoltak be. Az anafilaxiás reakciók és az angiooedema kialakulását a dupilumab-injekció beadását követően 7 napon belül, de akár perceken belül is észlelték (lásd 4.8 pont). Eosinophiliával járó állapotok Eosinophil pneumonia és polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisnak (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) megfelelő vasculitis eseteit jelentették dupilumabbal az asthma fejlesztési programban részt vevő felnőtt betegeknél. EGPA-nak megfelelő vasculitis eseteit jelentették a dupilumabbal és a placebóval kapcsolatban a CRSwNP fejlesztési programban részt vevő, társbetegségként asthmában szenvedő felnőtt betegeknél. A kezelőorvosnak figyelnie kell az eosinophiliában szenvedő betegeket az esetlegesen megjelenő vasculitises kiütés, rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia tekintetében. Az asthma miatt kezelt betegeknél súlyos szisztémás eosinophilia jelentkezhet, ami időnként olyan, gyakran szisztémás kortikoszteroiddal kezelt állapotok klinikai jellemzőit mutatja, mint az eosinophil pneumonia vagy a polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisnak megfelelő vasculitis. Ezek az események időnként, de nem mindig az oralis kortikoszteroid-kezelés csökkentésével járhatnak együtt. Féregfertőzés Az ismerten féregfertőzésben szenvedő betegek nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. A dupilumab az IL-4/IL-13 jelátvitel gátlása révén befolyásolhatja a féregfertőzésekre adott immunválaszt. A fennálló féregfertőzésben szenvedő betegeket a dupilumab alkalmazásának megkezdése előtt kezelni kell. Amennyiben a beteg a dupilumab-kezelés ideje alatt válik fertőzötté, és nem reagál a féreghajtó terápiára, a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni a dupilumab-kezelést. Az asthma fejlesztési programban részt vevő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél enterobiasis eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő események Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő eseményeket jelentettek a dupilumabbal kapcsolatban, elsősorban az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél. Néhány beteg kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő látászavarokról (pl. homályos látás) számolt be (lásd 4.8 port). Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy jelentsék a kezelőorvosuknak, ha újonnan fellépő, szemet érintő tüneteket tapasztalnak vagy a fennálló, szemet érintő tüneteik rosszabbodnak. Szükség esetén szemészeti kivizsgálást kell végezni azoknál a dupilumabbal kezelt betegeknél, akiknél a szokásos kezelés hatására el nem múló kötőhártya-gyulladás alakul ki vagy akiknél szaruhártya-gyulladásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont). Egyidejűleg fennálló asthmában szenvedő betegek Azoknak a dupilumab-kezelést kapó betegeknek, akik egyidejűleg asthmában is szenvednek, a kezelőorvosukkal történt megbeszélés nélkül nem szabad az asthma-kezelésüket módosítani vagy abbahagyni. Az egyidejűleg fennálló asthmában is szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell a dupilumab-kezelés abbahagyása után. Védőoltások Élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltások dupilumabbal egyidejűleg történő beadását kerülni kell, mivel a klinikai biztonságosságot és hatásosságot nem igazolták. Ajánlott, hogy a beteg a jelenlegi védőoltási irányelvek alapján megkapjon minden, élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltást a dupilumab-kezelés elkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre az élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltások beadásával kapcsolatos, pontosabb iránymutatást alátámasztó klinikai adatok a dupilumabbal kezelt betegeknél. A TdaP- és meningococcus-poliszacharid eredetű védőoltásokra adott immunválaszokat értékelték (lásd 4.5 pont). Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 200 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A dupilumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A dupilumab túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások okozta jelek vagy tünetek esetleges kialakulása tekintetében monitorozni kell, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A vakcinációra adott immunválaszt egy olyan vizsgálatban értékelték, amelyben atopiás dermatitises betegeket kezeltek 16 hétig, hetente egyszer adott 300 mg dupilumabbal. A dupilumab 12 hétig tartó alkalmazását követően a betegek egy Tdap (T-sejt-dependens) oltást és egy meningococcus eredetű poliszacharid oltást (T-sejt-dependens) kaptak, majd 4 hét elteltével értékelték az immunválaszt. Mind a tetanus-vakcinára, mind a meningococcus eredetű poliszacharid vakcinára adott antitestválasz hasonló volt a dupilumabbal kezelt és a placebót kapó betegeknél. A vizsgálatban nem tapasztaltak nemkívánatos kölcsönhatásokat a dupilumab és az élő kórokozókat nem tartalmazó egyik vakcina között sem. Következésképpen, a dupilumabbal kezelt betegek kaphatnak inaktivált vagy élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinát. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokra vonatkozó információkért lásd a 4.4 pontot. Egy atopiás dermatitises betegeknél végzett klinikai vizsgálatban értékelték a dupilumabnak a CYPszubsztrátok farmakokinetikájára gyakorolt hatásait. Az ebből a vizsgálatból nyert adatok nem mutattak arra, hogy a dupilumab klinikailag jelentős hatást fejtene ki a CYP1A2-, CYP3A-, CYP2C19, CYP2D6- vagy CYP2C9-aktivitásra. A dupilumab várhatóan nincs hatással az együtt alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára. Populációs vizsgálatok alapján a közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő betegeknél az együtt alkalmazott gyógyszerek nem voltak hatással a dupilumab farmakokinetikájára. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások atopiás dermatitisben, asthmában vagy CRSwNP-ben szenvedő betegeknél az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (köztük az erythema, az oedema, a pruritus, a fájdalom, és a duzzanat), a kötőhártya-gyulladás, az allergiás kötőhártya-gyulladás, az arthralgia, az oralis herpes és az eosinophilia voltak. További mellékhatást, az injekció beadásának helyén fellépő véraláfutást jelentettek EoE-ben szenvedő betegeknél. Szérumbetegség, szérumbetegség-szerű reakció, anafilaxiás reakció és ulceratív keratitis ritka eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A dupilumab 5. táblázatban ismertetett biztonságossági adatai elsősorban az atopiás dermatitisben, asthmában és CRSwNP-ben szenvedő betegekkel végzett, 12 randomizált, placebokontrollos vizsgálatból származnak. Ezek a vizsgálatok, amelyekben 4206 beteg kapott dupilumabot és 2326 beteg kapott placebót a kontrollos időszakban, a dupilumab összesített biztonsági profilját reprezentálják. A 5. táblázat szervrendszer és gyakoriság szerint ismerteti a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal után megfigyelt mellékhatásokat, a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve. 5. táblázat: A mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Conjunctivitis* Oralis herpes* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Eosinophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Ritka Angiooedema#M Anafilaxiás reakció Szérumbetegség Szérumbetegséghez hasonló reakciók Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Nem gyakori Ritka Allergiás conjunctivitis* Keratitis*#M Blepharitis*† Szemviszketés*† Szemszárazság*† Ulceratív keratitis*#M† A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Kiütések az arcon#M A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia#M Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (köztük az erythema, az oedema, a pruritus, a fájdalom, a duzzanat, és a véraláfutás) *Szembetegségek, szemészeti tünetek és oralis herpes elsősorban az atopiás dermatitis vizsgálatokban jelentkezett. † A szemviszketés, a blepharitis, és a szemszárazság gyakorisága gyakori, az ulceratív keratitisé pedig nem gyakori volt az atopiás dermatitis vizsgálatokban. #M Forgalomba hozatal utáni bejelentésekből. Kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység Anafilaxiás reakció, angiooedema és szérumbetegség/szérumbetegség-szerű reakció eseteiről számoltak be a dupilumab alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő események Kötőhártya-gyulladás és szaruhártya-gyulladás gyakrabban jelentkezett dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél, a placebót kapókkal összehasonlítva az atopiás dermatitis vizsgálatokban. A legtöbb, kötőhártya-gyulladásban vagy szaruhártya-gyulladásban szenvedő beteg meggyógyult vagy javult a kezelési időszak alatt. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett (OLE) hosszú távú atopiás dermatitis vizsgálatban (AD-1225) a kötőhártya-gyulladás és a keratitis gyakorisága az 5. év végén hasonló volt a placebokontrollos atopiás dermatitis vizsgálatokban a dupilumab-karon megfigyeltekhez. Az asthmában szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás és a szaruhártyagyulladás gyakorisága alacsony és hasonló volt a dupilumabnál és a placebónál. A CRSwNP-ben vagy prurigo nodularisban (PN) szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás gyakorisága magasabb volt a dupilumabnál mint a placebónál, ugyanakkor alacsonyabb volt az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez képest. A CRSwNP és a PN fejlesztési program során nem jelentettek szaruhártya-gyulladás eseteket. Az EoE-ben szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás gyakorisága alacsony és hasonló volt a dupilumab- és a placebocsoport között. Az EoE fejlesztési programban szaruhártya-gyulladást nem jelentettek (lásd 4.4 pont). Eczema herpeticum A felnőttekkel végzett, 16 hetes monoterápiás, atopiás dermatitis vizsgálatokban a dupilumabot alkalmazó csoportokban és a placebocsoportban 1%-nál kevesebben számoltak be eczema herpeticumról. A felnőttekkel végzett, 52 hétig tartó dupilumab + TCS atopiás dermatitis vizsgálatban a dupilumab + TCS csoport 0,2%-ánál, míg a placebo + TCS csoport 1,9%-ánál számoltak be eczema herpeticumról. Ezek az gyakoriságok változatlanok voltak az 5. év végén a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). Eosinophilia Atopiás dermatitis, asthma vagy CRSwNP indikáció esetén a dupilumabbal kezelt betegeknél az eosinophil-szám kiindulási értékéhez viszonyított átlagos kezdeti emelkedése nagyobb volt, mint a placebót kapó betegeknél. Az eosinophil-szám a vizsgálati kezelés alatt megközelítőleg a kiindulási értékre csökkent, és az asthmában szenvedő betegekkel végzett nyílt elrendezésű, kiterjesztett, biztonságossági vizsgálatban (TRAVERSE) pedig visszatért a kiindulási értékre. Az eosinophil-szám átlagértéke a vérben a kiindulási érték alá csökkent a 20. hétre és az 5. év végéig ezen az értéken maradt a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225) PN-ben a vér-eosinophilszám átlagértékének emelkedését nem figyelték meg a placebóhoz képest (PRIME és PRIME2). Az eosinophil-szám átlagértéke és mediánja a vérben közel kiindulási értékre csökkent vagy a kiindulási értékek alatt maradt EoE-ben szenvedő betegeknél (TREET vizsgálat A és B rész) a vizsgálati kezelés alatt. Kezelés során kialakuló eosinophiliát (? 5000 sejt/µl) a dupilumabbal kezelt betegek < 3%-ánál és a placebót kapó betegek < 0,5%-ánál jelentettek (SOLO 1, SOLO 2, AD-1021, DRI12544, QUEST, VOYAGE; SINUS-24 és SINUS-52, PRIME és PRIME2 vizsgálat; TREET vizsgálat A és B rész). Kezelés során kialakuló eosinophiliát (? 5000 sejt/µl) a dupilumabbal kezelt betegek 8,4%-ánál és a placebót kapó betegek 0%-ánál jelentettek az AD-1539 vizsgálatban. Az eosinophil-szám medián értéke a kiindulási érték alá csökkent a kezelési időszak végére. Fertőzések A felnőttekkel végzett, 16 hetes, monoterápiás, atopiás dermatitis klinikai vizsgálatokban a placebót kapó betegek 1,0%-ánál, míg a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál számoltak be súlyos fertőzésekről. A felnőttekkel végzett, 52 hetes, atopiás dermatitisszel kapcsolatos CHRONOS vizsgálatban a placebót kapó betegek 0,6%-ánál, míg a dupilumabbal kezelt betegek 0,2%-ánál számoltak be súlyos fertőzésekről. A súlyos fertőzések gyakorisága változatlan volt az 5. év végén a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, az asthmával kapcsolatos klinikai vizsgálatok összesített biztonságossági adatai alapján. A 24 hetes biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 1,0%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Az 52 hetes QUEST vizsgálatban a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,4%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, az CRSwNP-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az 52 hetes SINUS-52 vizsgálatban a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,3%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a PN-nel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az összesített biztonságossági adatok alapján súlyos fertőzést a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál és a placebót kapó betegek 1,3%-ánál jelentettek. A fertőzések összesített incidenciája számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (32,0%) a placebóval (24,8%) összehasonlítva az EoE-ben szenvedő betegekkel végzett TREET vizsgálatok (A és B rész) összesített biztonságossági adatai alapján. A 24 hetes összesített biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Immunogenitás Mint minden terápiás célra használt fehérje, úgy a dupilumab esetében is fennáll az immunogenitás lehetősége. A gyógyszerellenes antitest (ADA) válaszok általában nem jártak a dupilumab expozíciójára, biztonságosságára vagy hatásosságára kifejtett hatással. Az 52 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben, asthmában, vagy CRSwNPben szenvedő betegek körülbelül 5%-ánál alakult ki ADA a dupilumabbal szemben. Körülbelül 2%uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 2%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 24 hétig kéthetente 300 mg dupilumabot kapó, PNben szenvedő felnőtt betegeknél, a 16 hétig kéthetente 200 mg, négyhetente 200 mg vagy négyhetente 300 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő (6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél és az 52 hétig kéthetente 100 mg vagy kéthetente 200 mg dupilumabot kapó, asthmában szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél. Hasonló ADA-választ figyeltek meg a legfeljebb 5 évig dupilumabbal kezelt, atopiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegeknél a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). A 16 hétig, 2 hetente 300 vagy 200 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő serdülők körülbelül 16%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 5%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Az 52 hétig, 2 hetente 200 mg dupilumabot kapó, asthmában szenvedő betegek körülbelül 9%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 4%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 4%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. A 24 hétig, hetente 300 mg vagy kéthetente 300 mg dupilumabot kapó, EoE-ben szenvedő betegek körülbelül 1%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben, 0%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 0,5%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Életkortól és betegpopulációtól függetlenül, a placebocsoportok betegeinek legfeljebb 4%-a mutatott dupilumab-ellenes antitestre való pozitivitást. Körülbelül 2%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADAválasz, és körülbelül 1%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Az elfogadott adagolási rendnek megfelelően dupilumabot kapó betegek kevesebb mint 1%-ánál tapasztaltak magasabb titerű, csökkent expozícióval és hatásossággal társuló ADA-választ. Emellett a magas ADA-titerrel összefüggésben egy betegnél jelentkezett szérumbetegség és egy betegnél szérumbetegség-szerű reakció (< 0,1%) (lásd 4.4 pont) Gyermekek és serdülők Atopiás dermatitis Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) A dupilumab biztonságosságát egy 250, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1526) értékelték. A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A dupilumab biztonságosságát egy 367, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1652) értékelték. A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises serdülő és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab biztonságosságát egy 161, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1539) értékelték. A vizsgálat egy 124, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegből álló alcsoportot is tartalmazott. A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises felnőtt és 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermek és serdülő beteggel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitis A dupilumab biztonságosságát 27, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos, kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitisben szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték (AD-1924). A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél összhangban volt a közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitises felnőtt és 6 hónapos vagy idősebb gyermek és serdülő betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Asthma Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) Összesen 107, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, asthmában szenvedő gyermek és serdülő vett részt az 52 hetes QUEST vizsgálatban. A megfigyelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A dupilumab hosszú távú biztonságosságát 89, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték, őket vonták be egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (TRAVERSE). A vizsgálatban a betegeket legfeljebb 96 hétig követték. A dupilumab TRAVERSE vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal, melyekben a kezelést 52 hétig alkalmazták. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) Közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél (VOYAGE vizsgálat) további mellékhatásként enterobiasist jelentettek a dupilumabot kapó csoport 1,8%-ánál (5 beteg), míg a placebót kapó csoportnál nem jelentettek ilyen mellékhatást. Minden enterobiasis eset enyhe vagy közepesen súlyos volt és a betegek féregellenes-kezelés mellett meggyógyultak, a dupilumab-kezelés felfüggesztése nélkül. Közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél eosinophiliát (eosinophil-szám a vérben: ? 3000 sejt/µl vagy a vizsgálóorvos megítélése szerint nemkívánatos esemény) a dupilumabot kapó csoport 6,6%-ánál és a placebót kapó csoport 0,7%-ánál jelentettek. Az eosinophilia esetek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt és nem járt klinikai tünetekkel. Az esetek átmenetiek voltak, idővel enyhültek és dupilumab-kezelés felfüggesztésére nem került sor. A dupilumab hosszú távú biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (EXCURSION) értékelték közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti olyan gyermekeknél, akik korábban részt vettek a VOYAGE vizsgálatban. Az EXCURSION vizsgálatba belépő 365 betegből 350-en fejezték be az 52 hetes kezelést, és 228 beteg pedig az összesen 104 hetes kezelési időszakot (VOYAGE és EXCURSION). A dupilumab EXCURSION vizsgálatban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja az 52 hetes kezelési időszakban összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatban (VOYAGE) megfigyelt biztonságossági profillal. EoE Összesen 99, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, EoE-ben szenvedő gyermek és serdülő vett részt a TREET vizsgálatban (A és B rész). A megfigyelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. Hosszú távú biztonságosság Atopiás dermatitis A dupilumab+TCS-nek az atopiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegekkel végzett CHRONOS vizsgálatban 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a 16. héten megfigyelt biztonságossági profillal. A dupilumab hosszú távú biztonságossági profilját, egy, 6 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegekkel végzett, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték. A dupilumab 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja hasonló volt, mint az AD-1526, az AD-1652, és az AD-1539 vizsgálatokban a 16. héten megfigyelt biztonságosság profil. A dupilumab gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja összhangban volt az atopiás dermatitisben szenvedő felnőtteknél tapasztaltakkal. A dupilumab ismételt dózisainak hosszú távú biztonságosságát értékelték egy 3. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, kiterjesztett (OLE) vizsgálatban (AD-1225) 2677, közepesen súlyos vagy súlyos AD-ben szenvedő felnőtt betegnél, köztük 179 olyan betegnél, akik legalább 260 hétig részt vettek a vizsgálatban. A betegek 300 mg dózist kaptak hetente (99,7%). A dupilumab ebben a vizsgálatban 5 évig megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja általánosságban összhangban volt a kontrollos vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. Asthma A dupilumabnak a 96 hetes hosszú távú biztonságossági vizsgálatban (TRAVERSE) megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatokban (melyekben a kezelést legfeljebb 52 hétig alkalmazták) megfigyelt biztonságossági profillal. A dupilumabnak az 52 hetes hosszú távú (EXCURSION) vizsgálatban részt vevő, asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profilja az 52 hetes kezelési időszakban összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatban (VOYAGE) megfigyelt biztonságossági profillal. CRSwNP A dupilumabnak a CRwNP-ben szenvedő betegeknél 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a 24. héten megfigyelt biztonságossági profillal. Eosinophil oesophagitis A dupilumabnak az 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja általánosságban összhangban volt a 24. héten megfigyelt biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, corticosteroidok kivételével ATC kód: D11AH05 Hatásmechanizmus A dupilumab egy, az interleukin-4- és az interleukin-13-jelátvitelt gátló, rekombináns, humán IgG4 monoklonális antitest. A dupilumab az I. típusú receptoron (IL-4R?/?c) keresztül gátolja az IL-4 jelátvitelt, a II. típusú receptoron (IL-4R?/IL-13R?) keresztül pedig az IL-4 és az IL-13 jelátvitelt egyaránt. Az IL-4 és az IL-13 a 2. típusú gyulladásos betegségek, mint az atopiás dermatitis és az asthma, fő irányítói. A betegekben az IL-4/IL-13 útvonal dupilumabbal való gátlása csökkenti számos, 2. típusú gyulladásos mediátor szintjét. Farmakodinámiás hatások Atopiás dermatitisszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a dupilumab-kezelés a 2. típusú immunbiomarkerek, például a thymus- és aktiváció által szabályozott kemokin (TARC/CCL17), a teljes szérum-IgE és a szérumban található allergénspecifikus IgE koncentrációjának a kiindulási értékhez viszonyított csökkenésével járt. A laktát-dehidrogenáz (LDH), az AD (atopiás dermatitis)betegség aktivitásával és súlyosságával összefüggő biomarker csökkenését figyelték meg a dupilumabkezelés kapcsán atopiás dermatitisben szenvedő felnőtteknél és serdülőknél. Az asthmában szenvedő felnőtteknél és serdülőknél, a dupilumab-kezelés a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a klinikai vizsgálatokban értékelt 2. típusú biomarkereket, azaz a FeNO-t és az eotaxin-3, az össz-IgE, az allergénspecifikus IgE, a TARC és a periosztin keringésben mérhető koncentrációit. A 2. típusú gyulladásos biomarkereknek ez a csökkenése összehasonlítható volt a 2 hetente 200 mg és a 2 hetente 300 mg adagolási rend esetén. Az asthmában szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél a dupilumab-kezelés a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a FeNO-t és a klinikai vizsgálatokban értékelt 2. típusú biomarkerek, azaz az össz-IgE, az allergénspecifikus IgE, és a TARC keringésben mérhető koncentrációit. 2 hetes kezelés után ezeknek a markereknek a gátlása, a lassabban csökkenő IgE kivételével, közel maximális volt. Ez a hatás a kezelés teljes időtartama alatt fennállt. Klinikai hatásosság és biztonságosság atopiás dermatitis esetében Atopiás dermatitisben szenvedő (12 és betöltött 18 éves kor közötti) gyermekek és serdülők A gyermekeknél és serdülőknél monoterápiában alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1526) értékelték 251 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél, akik közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedtek, a következők alapján definiálva: a vizsgálók általános értékelése (Investigator's Global Assessment = IGA) szerinti ? 3-as összesített pontszám a 0tól 4-ig terjedő, atopiás dermatitises tünetekre vonatkozó súlyossági skálán; az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) értéke ? 16 egy 0-tól 72-ig terjedő skálán és a testfelület (BSA) érintettsége pedig legalább ? 10%. Ebbe a vizsgálatba azok a betegek voltak beválaszthatók, akik korábban nem reagáltak megfelelően a topicalis kezelésre. A betegek a következő dupilumab-dózisokat kapták subcutan (sc.) injekcióban: 1) a kiinduláskor 60 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén 400 mg-os dupilumab kezdő dózist (két 200 mg-os injekciót) az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 200 mg-os adag követett; vagy, 60 kg-nál nagyobb kiindulási testtömegű betegek esetén 600 mg-os dupilumab kezdő dózist (két 300 mg-os injekciót) az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 300 mg-os adag követett; vagy 2) dupilumab 600 mg-os kezdő dózist (két 300 mg-os injekció) az 1. napon, amelyet négyhetente egyszer (4QW) 300 mg adag követett, a kiindulási testtömegtől függetlenül; vagy 3) az ezeknek megfelelő placebót. Amennyiben szükség volt az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kezelésére, a betegek kiegészítő kezelést kaphattak a vizsgálóorvos döntése szerint. A kiegészítő kezelést kapó betegeket nem reagálónak tekintették. Ebben a vizsgálatban az átlagéletkor 14,5 év, a testtömeg mediánja pedig 59,4 kg volt. A résztvevők 41,0%-a nő volt, 62,5%-a fehér bőrű, 15,1%-a ázsiai, 12,0%-a pedig fekete bőrű. Kiinduláskor a betegek 46,2%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 3 (közepesen súlyos AD), 53,8%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 4 (súlyos AD) volt, az átlagos testfelület-érintettségük 56,5% volt és a betegek 42,4%a kapott korábban szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) 35,5, a pruritus-NRS hetenként átlagolt kiindulási értéke 7,6, a betegorientált eczema-skála (POEM) kiindulási átlagos pontszáma 20,1 és a gyermekekre vonatkozó dermatológiai életminőségi index (CDLQI) kiindulási átlagos értéke 13,6 volt. Összességében a betegek 92,0%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 65,6% allergiás rhinitisben, 53,6% asthmában és a 60,8% ételallergiában szenvedett. Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 vagy 1 ("nem érintett" vagy "majdnem nem érintett") volt úgy, hogy ez a szám legalább 2 ponttal csökkent, illetve azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább 75%-kal javult az EASI (EASI-75) a kezelés megkezdésétől a 16. hétig. Klinikai válasz A gyermekeknél és serdülőknél végzett atopiás dermatitis vizsgálat 16. heti hatásossági eredményeit a 6. táblázat mutatja. 6. táblázat: A dupilumab hatásossági eredményei a gyermekeknél és serdülőknél végzett atopiás dermatitis vizsgálatban a 16. héten (FAS) AD-1526(FAS)a Placebo Dupilumab 200 mg (< 60 kg testtömeg esetén) és 300 mg (? 60 kg testtömeg esetén) kéthetente Randomizált betegek 85a 82a IGA 0 vagy 1b, reagálók %-ac 2,4% 24,4% EASI-50, reagálók %-ac 12,9% 61,0%d EASI-75, reagálók %-ac 8,2% 41,5% EASI-90, reagálók %-ac 2,4% 23,2%d EASI, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) -23,6% (5,49) -65,9%d (3,99) Pruritus-NRS, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) -19,0% (4,09) -47,9%d (3,43) Pruritus-NRS (javulás: ? 4 pont), reagálók %-ac 4,8% 36,6%d CDLQI, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) -5,1 (0,62) -8,5d (0,50) CDLQI, (javulás: ? 6 pont), reagálók %-a 19,7% 60,6%e POEM, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/- SE) -3,8 (0,96) -10,1d (0,76) POEM, (javulás: ? 6 pont), reagálók %-a 9,5% 63,4%e a A teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. b A reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 ("nem érintett" vagy "majdnem nem érintett") volt úgy, hogy > 2 ponttal csökkent a 0-4 közötti IGA-skálán. c A kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették (58,8% a placebo- és 20,7% a dupilumab-karon). d minden p-érték < 0,0001 (multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) e névleges p-érték < 0,0001 A placebóra randomizált betegek magasabb százaléka (58,8%) igényelt kiegészítő kezelést (topicalis kortikoszteroidokat, szisztémás kortikoszteroidokat vagy szisztémás, nem-szteroid immunszuppresszív gyógyszereket) a dupilumab-csoporttal (20,7%) összehasonlítva. A dupilumab-csoportba randomizált betegek szignifikánsan nagyobb arányban érték el a pruritus-NRS gyors javulását (meghatározása: ? 4 pontos javulás már a 4. héten; p < 0,001), mint azok, akik placebót kaptak, és a pruritus-NRS alapján a reagáló betegek aránya tovább emelkedett a kezelési időszakban. A dupilumabot kapó csoportban szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és CDLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai a 16. hétre a placebóval összehasonlítva. A dupilumab hosszú távú biztonságossági profilját egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő serdülőknél, akik részt vettek a korábbi, dupilumab vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az 52. hétig fennáll. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1652) értékelték 367, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, atopiás dermatitisben szenvedő, olyan betegnél, akik a vizsgálók (0-4 pontos) általános értékelése (IGA) szerint 4-es pontszámú súlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedtek, az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző indexük (EASI, 0-72 skála) ?21, a minimális testfelület (BSA) érintettségük pedig ?15% volt. A feltételeknek megfelelő, a három vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően a topicalisan alkalmazott gyógyszerekre. A bevont betegeket a kiindulási testtömeg (<30 kg; ?30 kg) alapján rétegezték. A kéthetente dupilumabot + TCS-t kapó, a kiinduláskor 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek 200 mg kezdő dózist kaptak az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 100 mg adag követett a 2. héttől a 14. hétig; a legalább 30 kg-os kiindulási testtömegű betegek 400 mg kezdő dózist kaptak az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 200 mg adag követett a 2. héttől a 14. hétig. A négyhetente dupilumabot+TCS-t kapó csoport betegei testtömegüktől függetlenül 600 mg-os kezdő dózist kaptak az 1. napon, amelyet négyhetente egyszer 300 mg követett a 4. héttől a 12. hétig. Ebben a vizsgálatban az átlagéletkor 8,5 év volt, a medián testtömeg pedig 29,8 kg. A betegek 50,1%-a volt nő, 69,2%-a fehérbőrű, 16,9%-a feketebőrű és 7,6%-a pedig ázsiai. Kiinduláskor az átlagos testfelület érintettség (BSA) 57,6% volt, és a betegek 16,9%-a kapott korábban szisztémás nemszteroid immunszuppresszáns kezelést. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) átlagértéke 37,9 volt, a legsúlyosabb viszketés hetenként átlagolt kiindulási értéke pedig 7,8 volt egy 0 és 10 közötti skálán, a SCORAD-pontszám kiindulási átlagos értéke 73,6, a betegorientált eczema-skála (POEM) kiindulási átlagos pontszáma 20,9 és a gyermekekre vonatkozó dermatológiai életminőségi index (CDLQI) kiindulási átlagos értéke pedig 15,1 volt. Összességében a betegek 91,7%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 64,4% ételallergiában, 62,7% egyéb allergiában, 60,2% allergiás rhinitisben és 46,7% pedig asthmában szenvedett. Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 ("nem érintett") vagy 1 ("majdnem nem érintett") volt legalább 2 pontos javulás mellett és az EASI-75 betegek aránya (akiknél az EASI legalább 75%-kal javult), a 16. héten a kiinduláshoz képest. Klinikai válasz A kiindulási testtömeg alapján rétegzett, az elfogadott adagolási rend szerinti eredményeket az 7. táblázat mutatja. 7. táblázat: A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásossági eredményei az AD-1652 vizsgálatban a 16. héten (FAS)a 300 mg Placebo 200 mg Placebo dupilumab +TCS dupilumab +TCS négyhetented kéthetentee +TCS +TCS (N=122) (N=123) (N=59) (N=62) ? 15 kg ? 15 kg ?30 kg ?30 kg IGA 0 vagy 1b, reagálók %-ac 32,8%f 11,4% 39,0%h 9,7% EASI-50, reagálók %-ac 91,0%f 43,1% 86,4%g 43,5% EASI-75, reagálók %-ac 69,7%f 26,8% 74,6%g 25,8% EASI-90, reagálók %-ac 41,8%f 7,3% 35,6%h 8,1% EASI, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) -82,1%f (2,37) -48,6% (2,46) -80,4%g (3,61) -48,3% (3,63) Pruritus-NRS, LS átlagos %os változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) -54,6%f (2,89) -25,9% (2,90) -58,2%g (4,01) -25,0% (3,95) Pruritus-NRS (javulás: ? 4 pont), reagálók %-ac 50,8%f 12,3% 61,4%g 12,9% CDLQI, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) -10,6f (0,47) -6,4 (0,51) -9,8g (0,63) -5,6 (0,66) CDLQI, (javulás: ? 6 pont), reagálók %-a 77,3%g 38,8% 80,8%g 35,8% POEM, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/- SE) -13,6f (0,65) -5,3 (0,69) -13,6g (0,90) -4,7 (0,91) POEM, (javulás: ? 6 pont), reagálók %-a 81,7%g 32,0% 79,3%g 31,1% a A teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. b A reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 ("nem érintett" vagy "majdnem nem érintett"). c A kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették. d Az 1. napon a betegek 600 mg dupilumabot kaptak (lásd 5.2 pont). e Az 1. napon a betegek 400 mg (kiindulási testtömeg: ?30 kg) dupilumabot kaptak. f p-érték < 0,0001 (multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) g névleges p-érték < 0,0001 h névleges p-érték = 0,0002 A dupilumab+TCS-csoportba randomizált betegek nagyobb arányban érték el a pruritus-NRS csúcsértékének javulását (meghatározása: ? 4 pontos javulás már a 4. héten), mint azok, akik placebót kaptak. A dupilumabot kapó csoportban szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és CDLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai a 16. hétre a placebóval összehasonlítva. A dupilumab+TCS hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél, akik részt vettek a korábbi, dupilumab+TCS vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az 52. hétig fennáll. Néhány, négyhetente 300 mg duplimabot+TCS-t kapó betegnél további klinikai előny jelentkezett, ha az adagot kéthetente 200 mg dupilumab+TCS-re emelték. A dupilumab biztonságossági profilja az 52 héten át utánkövetett betegeknél hasonló volt az AD-1526 és AD-1652 klinikai vizsgálatokban a 16. héten megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A dupilumab+TCS hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1539) értékelték 162, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, olyan betegnél, akik a vizsgálók általános értékelése (Investigator's Global Assessment = IGA) szerint (egy 0 és 4 közötti skálán) ?3- as pontszámú, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedtek (ITT populáció), az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző indexük (Eczema Area and Severity Index, EASI) (egy 0 és 72 közötti skálán) ?16, a testfelület (body surface area, BSA) érintettségük pedig legalább ?10% volt. A 162 betegből 125 szenvedett súlyos AD-ben, amelyben az IGA pontszám 4 volt. A feltételeknek megfelelő, ebbe a vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően a topicalisan alkalmazott gyógyszerekre. A bevont betegeket a kiindulási testtömeg (? 5 - < 15 kg és ? 15 - < 30 kg) alapján rétegezték. A négyhetente alkalmazott dupilumab+TCS csoport betegeinél, akiknél a kiindulási testtömeg ? 5 - < 15 kg volt, kezdő dózisként 200 mg duplimabot alkalmaztak az 1. napon, amelyet négyhetente 200 mg dózis követett a 4. héttől a 12. hétig. A ? 15 - < 30 kg kiindulási testtömegű betegeknél pedig kezdő dózisként 300 mg duplimabot alkalmaztak az 1. napon, amelyet négyhetente 300 mg dózis követett a 4. héttől a 12. hétig. A betegek kaphattak kiegészítő kezelést a vizsgálóorvos döntése szerint. A kiegészítő kezelést kapó betegeket nem reagálónak tekintették. Az AD-1539 vizsgálatban az átlagéletkor 3,8 év volt, a medián testtömeg 16,5 kg, a betegek 38,9%-a volt lány, 68,5% volt fehérbőrű, 18,5% feketebőrű, 6,2% pedig ázsiai. Kiinduláskor az átlagos testfelület-érintettség 58,4% volt, és a betegek 15,5%-a kapott korábban szisztémás, nem-szteroid immunszupresszáns kezelést. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) átlagértéke 34,1 volt, a napi legsúlyosabb viszketés hetenként átlagolt kiindulási értéke pedig 7,6 volt egy 0 és 10 közötti skálán. Összességében a betegek 81,4%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 68,3% ételallergiában, 52,8% egyéb allergiában, 44,1% allergiás rhinitisben és 25,5% pedig asthmában szenvedett. A kiindulási betegségjellemzők összehasonlíthatóak voltak a közepesen súlyos és a súlyos AD-ben szenvedő populációban. Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 ("nem érintett") vagy 1 ("majdnem nem érintett") volt legalább 2 pontos javulás mellett, és az EASI-75 betegek aránya (akiknél az EASI legalább 75%-kal javult), a 16. héten a kiinduláshoz képest. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 ("nem érintett") vagy 1 ("majdnem nem érintett") volt a 16. héten. Klinikai válasz Az AD-1539 vizsgálat hatásossági adatait a 16. héten a 8. táblázat foglalja össze. 8. táblázat: A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásossági eredményei az AD-1539 vizsgálatban a 16. héten (FAS)a 200 mg (5 - < 15kg) vagy 300 mg (15 - < 30 kg) dupilumab négyhetented+ TCS (ITT populáció)(N=83)a Placebo + TCS (ITT populáció) (N=79) 200 mg (5 - < 15kg) vagy 300 mg (15 - < 30 kg) négyhetented+ TCS (súlyos AD populáció) (N=63) Placebo + TCS (súlyos AD populáció) (N=62) IGA 0 vagy 1b,c 27,7%e 3,9% 14,3%f 1,7% EASI-50, reagálók %-ac 68,7%e 20,2% 60,3%g 19,2% EASI-75c 53,0%e 10,7% 46,0%g 7,2% EASI-90c 25,3%e 2,8% 15,9%h 0% EASI, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) -70,0%e (4,85) -19,6% (5,13) -55,4%g (5,01) -10,3% (5,16) A legrosszabb viszketés-NRS, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz (+/-SE)* -49,4%e (5,03) -2,2% (5,22) -41,8g (5,35) 0,5 (5,40) A legrosszabb viszketés-NRS (legalább 4 pontos javulása)c * 48,1%e 8,9% 42,3%i 8,8% Alvásminőség-NRS, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/-SE)* 2,0e (0,25) 0,3 (0,26) 1,7g (0,25) 0,2 (0,25) Bőrfájdalom-NRS, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/-SE)* -3,9e (0,30) -0,6 (0,30) -3,4g (0,29) -0,3 (0,29) POEM, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/- SE)* -12,9e (0,89) -3,8 (0,92) -10,6g (0,93) -2,5 (0,95) aA teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. bA reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 ("nem érintett" vagy "majdnem nem érintett"). cA kiegészítő kezelést kapó betegeket (a placebokaron lévő betegek 62%-a és a dupilumab-karon lévő betegek 19%-a), illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették. dAz 1. napon a betegek 200 mg (5 -- <15 kg) vagy 300 mg (15 - <30 kg) dupilumabot kaptak ep-érték < 0,0001,fnévleges p-érték < 0,05, gnévleges p-érték < 0,0001, hnévleges p-érték < 0,005, inévleges pérték < 0,001 *Gondozó által jelentett kimenetel A dupilumab+TCS-kezelésre randomizált betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el gyors javulást a legrosszabb viszketés-NRS tekintetében a placebo+TCS kezeléshez képest (? 4 pontos javulás már a 3. héten, névleges p-érték < 0,005) és a legrosszabb viszketés-NRS tekintetében reagáló betegek aránya tovább növekedett a kezelési időszak alatt. Ebben a vizsgálatban a dupilumab szignifikánsan javította (85, 4 és betöltött 6 éves kor közötti betegnél) a CDLQI és (77, 6 hónapos és betöltött 4 éves kor közötti betegnél pedig) az IDQOL (Infants' Dermatitis Quality of Life Index, csecsemőkre vonatkozó, dermatitis életminőségi kérdőív) pontszámban kifejezett, egészséggel összefüggő életminőséget. Az ITT populációban a CDLQI és IDQOL pontszámok LS átlagainak változása a kiinduláshoz képest a 16. héten nagyobb volt a dupilumab+TCS csoportban (CDLQI: -10,0; IDQOL: -10,9) a placebo+TCS csoporthoz (CDLQI: -2,5; IDQOL: -2,0) képest. A CDLQI és IDQOL pontszámok hasonló javulását figyelték meg a súlyos ADben szenvedő populációnál is. A dupilumab+TCS hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél, akik részt vettek a korábbi dupilumab+TCS vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az 52. hétig fennállt. A dupilumab biztonságossági profilja az 52 héten át utánkövetett betegeknél hasonló volt az AD-1539 klinikai vizsgálatban a 16. héten megfigyelt biztonságossági profilhoz. Kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitis (felnőttek, gyermekek és serdülők) A dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy 16 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1924) értékelték 133 felnőttnél és 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél, akik kezet és lábfejet érintő, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedtek, a következők alapján definiálva: (a kézre és lábfejre vonatkozóan) a vizsgálók általános értékelése (Investigator's Global Assessment = IGA) szerinti ? 3-as pontszám (0-tól 4-ig terjedő skálán) és a kéz és lábfej viszketésének maximális súlyosságára vonatkozó pruritus-NRS csúcsérteke ?4 a pruritus-numerikus értékelő (0-tól 10-ig terjedő) skálán (Numerical Rating Scale, NRS). A vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően vagy intoleranciát mutattak a kezet és lábfejet érintő dermatitisre alkalmazott topicalis atopiás dermatitisgyógyszerekre. Az AD-1924 vizsgálatban a betegek 38%-a férfi, 80%-a fehér bőrű volt. Az alanyok 72%-ánál a kiindulási IGA-pontszám 3 (kezet és lábfejet érintő, közepesen súlyos dermatitis), 28%-ánál pedig 4 (kezet és lábfejet érintő, súlyos dermatitis). A pruritus-NRS csúcsértekek heti átlaga kiinduláskor 7,1 volt az NRS skálán. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kézre és lábfejre vonatkozó IGA-pontszám a 0 (nem érintett) vagy 1 (majdnem nem érintett) volt a 16. héten. A fő másodlagos végpont a viszketés csökkenése volt, amit a kézen és lábfejen jelentkező pruritus-NRS csúcsértékével (?4 pontos javulás) mértek. Az egyéb, beteg által jelentett kimenetelek a következők értékelését foglalták magukba: kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszám (0-tól 10-ig terjedő skálán), alvásminőség NRS pontszám (0-tól 10-ig terjedő skálán), életminőségi kérdőív kézeczema esetén (0-tól 117-ig terjedő skálán) (Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire, QoLHEQ), munkaképesség- és aktivitás-csökkenésre (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) vonatkozó kérdőív (0-tól 100%-ig terjedő skálán). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a (kézre és lábfejre vonatkozó) IGA pontszám 0 vagy 1 volt a 16. héten, 40,3% volt a dupilumab és 16,7% a placebo esetében (kezelések közti különbség 23,6%; 95%-os CI: 8,84; 38,42). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezet és lábfejet érintő pruritus-NRS csúcsérték heti átlagának javulása (csökkenése) ?4 pont volt a 16. héten, 52,2% volt a dupilumab és 13,6% a placebo esetében (kezelések közti különbség 38,6%; 95%-os CI: 24,06; 53,15). A kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszáma, az alvásminőség NRS pontszáma, a QoLHEQ pontszám, és a WPAI kérdőív munkaképességre és mindennapi tevékenységekre vonatkozó értéke a kiinduláshoz képest a 16. hétre nagyobb mértékben javult a dupilumab-csoportban a placebocsoporttal összehasonlítva (LS átlagos változása dupilumab vs. placebo: kezet és lábf | 
