Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Ultomiris 300 mg/3 ml és 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Áttetsző, tiszta vagy enyhén sárgás színű oldat, pH-értéke 7,4. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Tiszta, áttetsző, enyhén fehéres színű oldat, pH-értéke 7,0. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az Ultomiris ravulizumabot tartalmaz, amelyet kínaihörcsög-ovarium- (Chinese hamster ovary, CHO) sejttenyészeten, rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 300 mg ravulizumabot tartalmaz (100 mg/ml) 3 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Hígítást követően az infúzióban beadandó oldat végkoncentrációja 50 mg/ml. Ismert hatású segédanyag(ok): 4,6 mg nátriumot tartalmaz 3 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1100 mg ravulizumabot tartalmaz (100 mg/ml) 11 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Hígítást követően az infúzióban beadandó oldat végkoncentrációja 50 mg/ml. Ismert hatású segédanyag(ok): 16,8 mg nátriumot tartalmaz 11 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 300 mg ravulizumabot tartalmaz (10 mg/ml) 30 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Hígítást követően az infúzióban beadandó oldat végkoncentrációja 5 mg/ml. Ismert hatású segédanyag(ok): 115 mg nátriumot tartalmaz 30 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Ultomiris 300 mg/3 ml és 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Dibázikus nátrium-foszfát-heptahidrát Monobázikus nátrium-foszfát-monohidrát Poliszorbát 80 Arginin Szacharóz Injekcióhoz való víz Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Dibázikus nátrium-foszfát-heptahidrát Monobázikus nátrium-foszfát-monohidrát Nátrium-klorid Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH) Az Ultomiris PNH-ban szenvedő felnőtt betegek, illetve legalább 10 kg testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére javallott: - betegek, akiknél magas betegségaktivitást jelző, klinikai tünettel (tünetekkel) társuló haemolysis áll fenn, - betegek, akiknek a klinikai állapota stabil, az előző, legalább 6 hónapon át tartó ekulizumabbal történt kezelés után. Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma (aHUS) Az Ultomiris aHUS-ban szenvedő, legalább 10 kg testtömegű, olyan felnőtt, gyermek vagy serdülőkorú betegek kezelésére javallott, akik még nem részesültek komplementinhibitor-kezelésben, vagy legalább 3 hónapig kaptak ekulizumabot és az ekulizumabra adott válaszuk bizonyított. Generalizált myasthenia gravis (gMG) Az Ultomiris olyan gMG-ben szenvedő felnőttek kezelésére javallott a szokásos terápia kiegészítéseként, akik anti-acetilkolin-receptor- (AChR) antitestpozitív betegek. Neuromyelitis optica spektrumbetegség (NMOSD) Az Ultomiris olyan, NMOSD-ben szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik anti-aquaporin-4- (AQP4) antitestpozitív betegek (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A ravulizumabot csak egészségügyi szakember adhatja be, hematológiai, vese-, neuromuscularis vagy neurológiai-gyulladásos betegségek kezelésében kellő tapasztalattal rendelkező szakorvos felügyelete alatt. Adagolás PNH-ban, aHUS-ban, gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegek Az ajánlott adagolási rend egy telítő dózisból, majd az azt követő fenntartó dózisokból áll, amelyeket intravénás infúzió formájában kell beadni. Az alkalmazandó dózisokat a beteg testtömege alapján kell meghatározni, az 1. táblázatban leírtak szerint. Felnőtt betegeknél (? 18 éves) a fenntartó dózisokat a telítő dózis beadása után 2 héttel kell megkezdeni, és nyolchetente egyszer kell alkalmazni. Az adagolási rend az infúzió tervezett napjához képest alkalmanként ± 7 nappal módosítható (kivéve a ravulizumab első fenntartó dózisát), de a következő dózist az eredeti adagolási rendnek megfelelően kell beadni. 1. táblázat: A ravulizumab testtömeg alapú adagolási rendje legalább 40 kg testtömegű felnőtt betegek esetén Testtömegtartomány (kg) Telítő dózis (mg) Fenntartó dózis (mg)* Adagolási intervallum ? 40 - < 60 2400 3000 8 hetente ? 60 - < 100 2700 3300 8 hetente ? 100 3000 3600 8 hetente *Az első fenntartó dózist a telítő dózis után 2 héttel kell beadni. A komplementinhibitor-kezelésben nem részesült, vagy ekulizumabbal vagy szubcutan formulációjú ravulizumab injekciós oldattal végzett kezelésről váltó betegekre vonatkozó kezelésindítási utasítások a 2. táblázatban találhatóak. 2. táblázat: A ravulizumab-kezelés megkezdésére vonatkozó utasítások Betegpopuláció Intravénás ravulizumab telítő dózis a testtömeg alapján Az első intravénás, testtömeg alapú ravulizumab fenntartó dózis időpontja Jelenleg nem kap ravulizumab- vagy ekulizumab-kezelést A kezelés kezdetekor 2 héttel a ravulizumab intravénás fenntartó dózisa után Jelenleg ekulizumab-kezelést kap A következő beütemezett ekulizumab-dózis időpontjában 2 héttel a ravulizumab intravénás fenntartó dózisa után Jelenleg szubcutan formulációjú ravulizumabot kap* Nem értelmezhető 1 héttel az utolsó ravulizumab szubcutan fenntartó dózis után *Csak PNH-ban vagy aHUS-ban szenvedő felnőtt betegek. PNH-ban vagy aHUS-ban szenvedő gyermekek és serdülők ? 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők Ezeket a betegeket a felnőttekre vonatkozó adagolási ajánlásoknak megfelelően kell kezelni (lásd 1. táblázat). ? 10 kg és < 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők A ? 10 kg és < 40 kg testtömegű betegekre vonatkozó testtömeg alapján történő adagolás és adagolási intervallumok a 3. táblázatban vannak feltüntetve. Az ekulizumabról ravulizumabra váltó betegek esetében a ravulizumab telítő adagját az utolsó ekulizumab infúzió után 2 héttel kell beadni, majd a fenntartó adagokat a 3. táblázatban feltüntetett, testtömeg alapján történő adagolási séma szerint kell beadni, a telítő adag beadása után 2 héttel kezdődően. 3. táblázat: A ravulizumab testtömeg szerinti adagolási rendje 40 kg-nál kisebb testtömegű, PNH-ban vagy aHUS-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegeknél Testtömegtartomány (kg) Telítő dózis (mg) Fenntartó dózis (mg)* Adagolási intervallum ? 10 - < 20 600 600 4 hetente ? 20 - < 30 900 2100 8 hetente ? 30 - < 40 1200 2700 8 hetente *Az első fenntartó dózist a telítő dózis után 2 héttel kell beadni. A ravulizumabot 30 kg-nál kisebb testtömegű, PNH-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegeknél nem vizsgálták. Ezeknél a betegeknél az ajánlott adagolás az aHUS-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegek esetében alkalmazott adagolási renden alapul, a ravulizumabbal kezelt, aHUS-ban és PNH-ban szenvedő betegek esetében rendelkezésre álló farmakokinetikai/farmakodinamikai (PK/PD) adatok alapján. A PNH egy krónikus betegség, és a beteg ravulizumab-kezelését élethosszig javasolt folytatni, kivéve, ha a ravulizumab-kezelés abbahagyása klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont). Az aHUS-ban a thromboticus microangiopathia (TMA) manifesztációk enyhítésére alkalmazott ravulizumab-kezelést legalább 6 hónapig kell folytatni, ezt követően a kezelés időtartamát minden betegnél egyénileg kell meghatározni. A kezelést végző egészségügyi szakember által TMA-kiújulás szempontjából magasabb kockázatú csoportba sorolt betegeknél (vagy klinikailag indokolt esetben) krónikus terápiára lehet szükség (lásd 4.4 pont). A gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegeknél a ravulizumab-kezelést csak krónikus alkalmazás keretében vizsgálták (lásd 4.4 pont). A ravulizumabot nem vizsgálták MGFA V. osztályba tartozó gMG-ben szenvedő betegeknél. Kiegészítő adagolás plazmacserével (PE), plasmapheresissel (PP) vagy intravénás immunglobulinnal (IVIg) végzett kezelést követően A plazmacsere (PE), a plasmapheresis (PP) és az intravénás immunglobulin (IVIg) bizonyítottan csökkenti a ravulizumab szérumszintjét. PE, PP vagy IVIg alkalmazása mellett kiegészítő ravulizumab-dózis adására van szükség (4. táblázat). 4. táblázat: A ravulizumab kiegészítő dózisa PP, PE vagy IVIg alkalmazását követően Testtömegtartomány (kg) A legutóbbi ravulizumab-dózis (mg) Kiegészítő dózis (mg) az egyes PE- vagy PP- beavatkozásokat követően Kiegészítő dózis (mg) IVIg-ciklus befejezését követően ? 40 - < 60 2400 1200 600 3000 1500 ? 60 - < 100 2700 1500 600 3300 1800 ? 100 3000 1500 600 3600 1800 A ravulizumab kiegészítő dózis időzítése Az egyes PE- vagy PP- beavatkozások után 4 órán belül Az IVIg-ciklus befejezését követő 4 órán belül Rövidítések: IVIg = intravénás immunglobulin, kg = kilogramm, PE = plazmacsere, PP = plasmapheresis Kezelésváltás intravénás formulációjú ravulizumabról szubcutan formulációjú ravulizumabra A fenntartó fázisban a PNH-ban vagy aHUS-ban szenvedő, intravénás formulációjú készítménnyel kezelt felnőtt betegek a kezelőorvos beleegyezésével átválthatnak szubcutan formulációjú ravulizumabra. A szubcutan fenntartó dózis adagolására vonatkozó ajánlások az Ultomiris oldatos injekció patronban alkalmazási előírásának 4.2 pontjában találhatóak. Az intravénás formulációjú ravulizumabbal kezelt betegekre vonatkozó, szubcutan formulációjú ravulizumab kezelésindítási utasításai az 5. táblázatban találhatóak. 5. táblázat: A szubcutan formulációjú ravulizumab-kezelés megkezdésére vonatkozó utasítások (PNH-ban vagy aHUS-ban szenvedő felnőtt betegek) Betegpopuláció Intravénás ravulizumab telítő dózis a testtömeg alapján Az első 490 mg-os, szubcutan ravulizumab fenntartó dózis időpontja Jelenleg intravénás formulációjú ravulizumabot kap Nem értelmezhető 8 héttel az utolsó intravénás ravulizumab fenntartó dózis után Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves és ennél idősebb, PNH-ban, aHUS-ban, gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nincsenek arra vonatkozó adatok, hogy az idősebb betegek kezelésekor bármilyen különleges óvintézkedésre lenne szükség, jóllehet a ravulizumab alkalmazásával kapcsolatos klinikai vizsgálati tapasztalatok a PNH-ban, aHUS-ban vagy NMOSD-ben szenvedő idős betegcsoportnál korlátozottak. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A ravulizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, a farmakokinetikai adatok azonban arra utalnak, hogy májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Gyermekek és serdülők A ravulizumab biztonságosságát és hatásosságát PNH-ban vagy aHUS-ban szenvedő, 10 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg elérhető adatok a 4.8 pontban kerülnek ismertetésre, de adagolásra vonatkozó ajánlások nem tehetők. A ravulizumab biztonságosságát és hatásosságát gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás infúzióban alkalmazható. A koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény nem szubcutan alkalmazásra való. Ezt a gyógyszert 0,2 µm pórusméretű szűrőn keresztül kell beadni, és nem szabad intravénás lökés vagy bólus injekció formájában beadni. Az Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény nem keverhető az Ultomiris 300 mg/3 ml vagy 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményekkel. Ultomiris 300 mg/3 ml és 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz A 3 ml-es és 11 ml-es injekciós üveges kiszerelésben elérhető Ultomiris koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt (100 mg/ml) 50 mg/ml-es végkoncentrációra kell hígítani. Hígítást követően az Ultomiris-t intravénás infúzióban, fecskendő típusú pumpával vagy infúziós pumpával kell beadni minimum 0,17-1,3 óra (10-75 perc) alatt a testtömegtől függően (lásd az alábbi 6. és 7. táblázatot). 6. táblázat: Az Ultomiris 300 mg/3 ml és 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz dózisának beadási sebessége Testtömegtartomány (kg)a Telítő dózis(mg) Az infúzió minimális időtartama percben (óra) Fenntartó dózis (mg) Az infúzió minimális időtartama percben (óra) ? 10 - < 20b 600 45 (0,8) 600 45 (0,8) ? 20 - < 30b 900 35 (0,6) 2100 75 (1,3) ? 30 - < 40b 1200 31 (0,5) 2700 65 (1,1) ? 40 - < 60 2400 45 (0,8) 3000 55 (0,9) ? 60 - < 100 2700 35 (0,6) 3300 40 (0,7) ? 100 3000 25 (0,4) 3600 30 (0,5) a. Testtömeg a kezelés időpontjában. b Kizárólag PNH és aHUS indikációkban. 7. táblázat Az Ultomiris 300 mg/3 ml és 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz kiegészítő dózisának beadási sebessége Testtömegtartomány (kg)a Kiegészítő dózisb (mg) Az infúzió minimális időtartama percben (óra ? 40 - < 60 600 15 (0,25) 1200 25 (0,42) 1500 30 (0,5) ? 60 - < 100 600 12 (0,20) 1500 22 (0,36) 1800 25 (0,42) ? 100 600 10 (0,17) 1500 15 (0,25) 1800 17 (0,28) a. Testtömeg a kezelés időpontjában. b A kiegészítő ravulizumab-dózis kiválasztásához lásd a 4. táblázatot. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz A 30 ml-es injekciós üveges kiszerelésben elérhető Ultomiris koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt (10 mg/ml) 5 mg/ml-es végkoncentrációra kell hígítani. Hígítást követően az Ultomiris-t intravénás infúzióban, fecskendő típusú pumpával vagy infúziós pumpával kell beadni minimum 0,4- 3,3 óra (22-194 perc) alatt a testtömegtől függően (lásd az alábbi 8. és 9. táblázatot). 8. táblázat: Az Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz dózisának beadási sebessége Testtömegtartomány (kg)a Telítő dózis (mg) Az infúzió minimális időtartama percben (óra) Fenntartó dózis (mg) Az infúzió minimális időtartama percben (óra) ? 10 - < 20b 600 113 (1,9) 600 113 (1,9) ? 20 - < 30b 900 86 (1,5) 2100 194 (3,3) ? 30 - < 40b 1200 77 (1,3) 2700 167 (2,8) ? 40 - < 60 2400 114 (1,9) 3000 140 (2,3) ? 60 - < 100 2700 102 (1,7) 3300 120 (2,0) ? 100 3000 108 (1,8) 3600 132 (2,2) a. Testtömeg a kezelés időpontjában. b Kizárólag PNH és aHUS indikációkban. 9. táblázat Az Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz kiegészítő dózisának beadási sebessége Testtömegtartomány (kg)a Kiegészítő dózisb (mg) Az infúzió minimális időtartama percben (óra ? 40 - < 60 600 30 (0,5) 1200 60 (1,0) 1500 72 (1,2) ? 60 - < 100 600 23 (0,4) 1500 60 (1,0) 1800 65 (1,1) ? 100 600 22 (0,4) 1500 60 (1,0) 1800 65 (1,1) a. Testtömeg a kezelés időpontjában. b A kiegészítő ravulizumab-dózis kiválasztásához lásd a 4. táblázatot. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - A kezelés megkezdésekor nem gyógyult Neisseria meningitidis-fertőzésben szenvedő betegek (lásd 4.4 pont). - Olyan betegek, akik jelenleg nincsenek beoltva Neisseria meningitidis ellen, kivéve, ha megfelelő antibiotikummal végzett profilaktikus kezelésben részesülnek a vakcinációt követő 2 héten át (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Súlyos meningococcus-fertőzés Hatásmechanizmusából adódóan a ravulizumab hatására fokozódik a beteg érzékenysége a meningococcus- (Neisseria meningitidis) fertőzésre/sepsisre. Meningococcus-betegséget bármilyen szerocsoport okozhat (lásd 4.8 pont). A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében a ravulizumab alkalmazásának megkezdése előtt legalább két héttel minden beteget be kell oltani meningococcusfertőzések ellen, kivéve, ha a ravulizumab-terápia elhalasztásának kockázata felülmúlja a meningococcus-fertőzés kialakulásának kockázatát. Azoknak a betegeknek, akik kevesebb, mint 2 héttel a meningococcus elleni védőoltás beadása után kezdik meg a ravulizumab-kezelést, az oltást követő 2 hétig megfelelő profilaktikus antibiotikum-kezelést kell kapniuk. A meningococcus gyakori patogén szerotípusai által okozott fertőzések megelőzésére az A, C, Y, W135 és B szerotípusok elleni vakcinák ajánlottak, amennyiben rendelkezésre állnak. A betegek oltását, illetve újraoltását az aktuálisan érvényes nemzeti vakcinálási irányelveknek megfelelően kell végezni. Amennyiben a beteget ekulizumab-kezelésről állítják át, az orvosnak igazolnia kell, hogy a vakcinák alkalmazására vonatkozó nemzeti irányelveknek megfelelően a meningococcus elleni oltás érvényes. A vakcináció nem feltétlenül elegendő a meningococcus-fertőzés megelőzéséhez. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Ravulizumabbal és egyéb terminális komplementinhibitorokkal kezelt betegeknél súlyos vagy végzetes kimenetelű meningococcus-fertőzésekről/sepsisről számoltak be. Minden betegnél figyelni kell a meningococcus-fertőzés és a sepsis korai jeleit, és fertőzés gyanúja esetén azt azonnal ki kell vizsgálni és megfelelő antibiotikumokkal kell kezelni. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, és arról, hogy lépésekre van szükség az azonnali orvosi ellátásuk érdekében. A kezelőorvosnak át kell adnia egy betegtájékoztató füzetet és egy betegkártyát a betegeknek. Immunizálás A ravulizumab-terápia megkezdése előtt ajánlott, hogy a betegeknek kezdjék meg a védőoltások beadását az aktuális immunizálási iránymutatásoknak megfelelően. A vakcináció tovább fokozhatja a komplementaktivációt. Ennek következtében a komplement-mediált betegségekben az alapbetegség okozta jelek és tünetek fokozódását tapasztalhatják. Ezért a védőoltás után a betegeknél szorosan monitorozni kell a betegség tüneteinek előfordulását. A 18 évesnél fiatalabb betegeket be kell oltani Haemophilus influenzae- és pneumococcus-fertőzések ellen, és minden korcsoportra vonatkozóan szigorúan be kell tartani a nemzeti védőoltási ajánlásokat. Egyéb szisztémás fertőzések A ravulizumab-terápiát aktív szisztémás fertőzésekben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A ravulizumab gátolja a terminális komplementaktivációt, ezért a betegek hajlamosabbak lehetnek a Neisseria fajok és a tokos baktériumok által okozott fertőzésekre. Neisseria-fajok (Neisseria meningitidistől eltérő) által okozott súlyos fertőzésekről, köztük disszeminált gonococcusfertőzésekről számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a betegtájékoztató alapján, hogy tudatában legyenek a lehetséges súlyos fertőzések lehetőségének, valamint ismerjék azok jeleit és tüneteit. Az orvosoknak fel kell hívniuk a betegek figyelmét a gonorrhoea megelőzésének szükségességére. Infúzióval kapcsolatos reakciók A ravulizumab beadása szisztémás, infúzióval kapcsolatos reakciókat, valamint allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat, az anaphylaxiát is ideértve, válthat ki (lásd 4.8 pont). Szisztémás, infúzióval kapcsolatos reakció esetén, ha cardiovascularis instabilitás jelei jelentkeznek vagy légzőrendszeri elégtelenség lép fel, a ravulizumab infúzió adását meg kell szakítani, és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni. A kezelés megszakítása PNH-ban Ha a PNH-ban szenvedő betegek abbahagyják a ravulizumab-kezelést, szorosan monitorozni kell a súlyos intravascularis haemolysis jeleinek és tüneteinek előfordulását, amelyek az emelkedett LDH-szint (laktát-dehidrogenáz) mellett a hirtelen lecsökkenő PNH klónméret vagy hemoglobinszint, illetve olyan tünetek ismételt megjelenése alapján azonosíthatók, mint a fáradékonyság, haemoglobinuria, hasi fájdalom, légszomj (dyspnoe), jelentős vascularis típusú nemkívánatos esemény (a thrombosist is beleértve), dysphagia vagy erectilis dysfunctio. Azokat a betegeket, akik abbahagyják a ravulizumab-kezelést, legalább 16 héten át monitorozni kell a haemolysis és egyéb reakciók észlelése érdekében. Ha a kezelés abbahagyása után haemolysisre utaló jelek és tünetek jelentkeznek, beleértve az emelkedett LDH-szintet is, a ravulizumab-kezelés újrakezdése megfontolandó. A kezelés megszakítása aHUS-ban A ravulizumab-kezelés megszakításával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre konkrét adatok. Egy hosszú távú, prospektív, megfigyeléses vizsgálatban a C5-komplement-gátló (ekulizumab) kezelés megszakítása, a kezelést folytató betegekkel összehasonlítva, 13,5-szeres TMA kiújulási ráta emelkedést eredményezett, valamint a vesefunkció csökkenésének irányába mutató trendet jelzett. Ha a ravulizumab-kezelést abba kell hagyni, akkor a betegeknél a TMA jeleit és tüneteit folyamatosan, szorosan monitorozni kell. Ugyanakkor a beteg monitorozása nem feltétlenül elégséges a súlyos TMA-szövődmények előrejelzésére vagy megelőzésére. A kezelés megszakítása után kialakuló TMA-szövődmények az alábbiak szerint határozhatók meg: - Az alábbi laboreredmények közül legalább kettő egyidejű fennállása: a thrombocytaszám legalább 25%-os vagy nagyobb mértékű csökkenése a ravulizumab-kezelés kezdetén fennálló vagy a kezelés során észlelt maximális thrombocytaszámhoz képest; a szérum kreatinin szint legalább 25%-os emelkedése a kiindulási szinthez vagy a ravulizumab-kezelés alatti nadírhoz viszonyítva, vagy a szérum LDH-szint 25%-os vagy nagyobb mértékű emelkedése a kiindulási szinthez vagy a ravulizumab-kezelés alatti nadírhoz viszonyítva (az eredményeket egy második méréssel meg kell erősíteni). - a TMA alábbi tünetei közül bármelyik: a mentális állapotban bekövetkező változás vagy görcsrohamok vagy egyéb extrarenális TMA-manifesztáció, beleértve a kardiovaszkuláris rendellenességeket, a pericarditist, gasztrointesztinális tüneteket/hasmenést vagy trombózist. Ha a ravulizumab-kezelés megszakítása után TMA-szövődmények alakulnak ki, akkor meg kell fontolni a ravulizumab-kezelés újraindítását, kezdve a telítő adaggal és fenntartó adaggal (lásd 4.2 pont). A kezelés megszakítása gMG-ben Mivel a gMG krónikus betegség, a kezelést abbahagyó azon betegeket, akiknek előnyére válik a ravulizumab-kezelés, ellenőrizni kell az alapbetegség tünetei szempontjából. Ha a kezelés abbahagyása után a gMG tünetei megjelennek, fontolóra kell venni a ravulizumab-kezelés újraindítását. A kezelés megszakítása NMOSD-ben Mivel az NMOSD krónikus betegség, a kezelést abbahagyó azon betegeket, akiknek előnyére válik a ravulizumab-kezelés, ellenőrizni kell az NMOSD relapszus tünetei szempontjából. Ha a kezelés abbahagyása után az NMOSD relapszus tünetei megjelennek, fontolóra kell venni a ravulizumab-kezelés újraindítását. Váltás ekulizumabról ravulizumabra Azoknál a gMG-ben szenvedő betegeknél, akik nem reagálnak az ekulizumab jóváhagyott adagolási rendjére, a ravulizumab-kezelés nem ajánlott. Nátriumtartalom Ultomiris 300 mg/3 ml és 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz A 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval hígított gyógyszer 0,18 g nátriumot tartalmaz 72 ml-enként a maximális adag esetén, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9,1%-ának felnőtteknél. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz A 9 mg/ml (0,9%-os) nátriumklorid-oldatos injekcióval hígított gyógyszer 2,65 g nátriumot tartalmaz 720 ml-enként a maximális adag esetén, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 133%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Ultomiris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Azoknál a betegeknél, akiknél túladagolás fordul elő, azonnal meg kell szakítani az infúzió adását, szorosan monitorozni kell a mellékhatások jeleit és tüneteit, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A rituximab komplementfüggő citotoxicitására kifejtett lehetséges gátló hatása alapján a ravolizumab csökkentheti a rituximab várt farmakodinámiás hatásait. Egyidejűleg alkalmazott PE-, PP- vagy IVIg-kezelés esetén útmutatásért lásd a 4.2 pontot. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A hígításhoz, hígítószerként kizárólag 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció használható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A ravulizumab (intravénás formuláció) leggyakoribb mellékhatásai a fejfájás (26,6%), a nasopharyngitis (17,5%), a felső légúti fertőzés (16,8%), a diarrhoea (14,2%), a láz (12,2%), a nausea (12,2%), az arthralgia (11,3%), a fáradtság (11,2%), a hátfájás (10,4%) és a hasi fájdalom (10,1%). A legsúlyosabb mellékhatás a meningococcus-fertőzés (0,6%), ideértve a meningococcus sepsist és a meningococcus encephalitist (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat a 10. táblázat ismerteti (intravénás formulációk). A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri osztályok és a gyakoriság alapján, a következő meghatározások szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 10. táblázat: Klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés, nasopharyngitis húgyúti fertőzés meningococcusfertőzésa, gonoccus-fertőzésb Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységd anaphylaxiás reakcióc Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek diarrhoea, nausea, hasi fájdalom hányás, dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei urticaria, bőrkiütés, viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia, hátfájás myalgia, izomgörcsök Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz, fáradtság influenzaszerű tünetek, hidegrázás gyengeség Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények infúzióval kapcsolatos reakció a A meningococcus-fertőzés magában foglalja a meningococcus-fertőzés, a megingococcus sepsis és a meningococcus encephalitis preferált kifejezéseket is. b A gonococcus-fertőzés magában foglalja a disszeminált gonococcus-fertőzést is. c A forgalomba hozatalt követő tapasztalatokon alapuló becslés. d A túlérzékenyég egy összefoglaló kifejezés az ok-okozati kapcsolatú gyógyszer-túlérzékenység preferált kifejezésre és a hypersensitivitás preferált kifejezésre. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Meningococcus-fertőzés/sepsis/encephalitis Az oltás csökkenti, de nem küszöböli ki teljes mértékben a meningococcus-fertőzések kockázatát. Klinikai vizsgálatokban a betegek < 1%-ánál alakult ki súlyos meningococcus-fertőzés a ravulizumab-kezelés alatt; mindannyian PNH-ban vagy NMOSD-ben szenvedő felnőtt, oltott betegek voltak. A feltételezett meningococcus-fertőzés megelőzésére és kezelésére vonatkozó információkért olvassa el a 4.4 pontot. A ravulizumabbal kezelt betegeknél előfordult meningococcus-fertőzések meningococcus sepsis és meningococcus encephalitis formájában jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a meningococcus fertőzésre jellemző jelekről és tünetekről, valamint fel kell hívni a figyelmüket, hogy azonnal forduljanak orvoshoz. Infúzióval kapcsolatos reakciók Klinikai vizsgálatokban az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakoriak voltak (?1%). Ezek a súlyosságukat tekintve enyhe-középsúlyos és átmeneti jellegű események magukban foglalták a hátfájást, a hasi fájdalmat, az izomgörcsöket, a vérnyomáscsökkenést, a vérnyomásemelkedést, a borzongást, a végtagokban fellépő diszkomfortérzést, a gyógyszertúlérzékenységet (allergiás reakció), a dysgeusiát (ízérzés-zavar) és az álmosságot. Ezek a reakciók nem tették szükségessé a ravulizumab megszakítását. Immunogenitás PNH-ban szenvedő felnőtt betegek (n = 475), PNH-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegek (n = 13), aHUS-ban (n = 89), gMG-ben (n = 86) és NMOSD-ben (n = 58) szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban 2 esetben (0,3%) számoltak be a kezelésből eredő gyógyszer elleni antitestképződéséről a ravulizumab alkalmazása során (1 PNH-ban szenvedő felnőtt betegnél és 1 aHUS-ban szenvedő felnőtt betegnél). Ezeknek a gyógyszer elleni antitesteknek a megjelenése átmeneti jellegű és alacsony titerű volt, továbbá nem mutatott összefüggést a klinikai válasszal vagy a nemkívánatos eseményekkel. Gyermekek és serdülők Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH) Az ALXN1210-PNH-304 vizsgálatba bevont, PNH-ban szenvedő gyermekek és serdülők (9- 17 évesek) esetében a biztonságossági profil hasonló volt a PNH-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez. A gyermek és serdülőkorú PNH-betegeknél jelentett leggyakoribb mellékhatások a hasi fájdalom és az orrgaratgyulladás voltak, amelyek 2 betegnél (15,4%) fordultak elő. Atípusos hemolitikus urémiás szindróma (aHUS) Az ALXN1210-aHUS-312 vizsgálatba bevont (10 hónapos és < 18 éves kor közötti) bizonyítottan aHUS-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a ravulizumab biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt, bizonyítottan aHUS-betegeknél megfigyelthez. A különböző gyermekgyógyászati alcsoportokban a biztonságossági profil hasonló volt. A 2 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozó biztonságossági adatok négy betegre korlátozódnak. Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakoribb mellékhatás a pyrexia volt (32,3%). Generalizált myasthenia gravis (gMG) A ravulizumabot nem vizsgálták gMG-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Neuromyelitis optica spektrumbetegség (NMOSD) A ravolizumabot nem vizsgálták NMOSD-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC-kód: L04AA43 Hatásmechanizmus A ravulizumab egy monoklonális IgG2/4K antitest, ami specifikusan kötődik a C5 komplementfehérjéhez, ezáltal meggátolja, hogy az C5a-ra (a proinflammatorikus anafilatoxin) és C5b-re (a membránkárosító komplex első alegysége [membrane attack complex MAC vagy C5b-9]) hasadjon, és megakadályozza a C5b-9 képződését. A ravulizumab megőrzi a komplementaktiváció korai komponenseit, amelyek elengedhetetlenül szükségesek a mikroorganizmusok opszonizációjához és az immunkomplexek clearance-éhez. Farmakodinámiás hatások A III. fázisú vizsgálatokban a komplementinhibitorral korábban nem kezelt, illetve a korábban ekulizumabbal kezelt, PNH-ban szenvedő felnőtt, illetve gyermek és serdülőkorú betegek ravulizumab-kezelése után egyaránt megfigyelték a szérum szabad C5 azonnali, teljes és tartós gátlását (0,5 µg/ml alatti koncentráció), amely az első infúzió végére alakult ki, és a 26 hetes kezelési időszak alatt mindvégig fennmaradt az összes betegnél. A szérum szabad C5 szintjének azonnali és teljes gátlását figyelték meg az aHUS-ban szenvedő felnőtt, illetve gyermek és serdülő betegeknél, gMG-ben szenvedő felnőtt, valamint NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegeknél is, ami az első infúzió végére alakult ki és fennmaradt az elsődleges kezelési szakasz alatt. PNH-ban, aHUS-ban, gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő betegeknél a farmakodinámiás válasz mértéke és időtartama a ravulizumab-expozíció függvénye volt. A 0,5 µg/ml-nél kisebb szabad C5-szintek korreláltak az intravascularis haemolysis maximális kontrolljával és a teljes terminális komplement-gátlással. gMG-ben a terminális komplement aktiválódása a neuromuscularis junctióban MAC-lerakódáshoz, illetve a neuromuscularis ingerületátvitel károsodásához vezet. NMOSD-ben a terminális komplement aktiválódása MAC-képződéshez és C5a-függő gyulladáshoz, astrocyták nekrózisához, illetve a környező gliasejtek és neuronok károsodásához vezet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH) PNH-ban szenvedő felnőtt betegeknél a ravulizumab biztonságosságát és hatásosságát két III. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték: - komplementinhibitor-naiv vizsgálat, a korábban komplementinhibitor-kezelésben nem részesült, PNH-ban szenvedő felnőtt betegeken, - vizsgálat az ekulizumab-tapasztalattal rendelkezőkön, olyan, PNH-ban szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálat, akik az előzetesen legalább 6 hónapon át tartó ekulizumab-kezelést követően klinikailag stabil állapotban voltak. A ravulizumabot a 4.2 pontban ismertetett ajánlott adagolás szerint (4 ravulizumab infúzió 26 hét alatt), míg az ekulizumabot az ekulizumab jóváhagyott adagolási rendje szerint alkalmazták, az első 4 hétben hetente 600 mg-ot, majd kéthetente 900 mg-ot adtak (15 infúzió 26 hét alatt). A betegeket a ravulizumab-, illetve az ekulizumab-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor beoltották meningococcus-fertőzés ellen, illetve az oltást követő 2 héten át megfelelő antibiotikummal végzett profilaktikus kezelésben részesítették. A demográfiai jellemzők vagy a kiindulási jellemzők tekintetében egyik III. fázisú vizsgálatban sem voltak érdemleges különbségek a ravulizumab és az ekulizumab kezelési csoportok között. A 12 hónapos transzfúziós kórelőzmény mindegyik III. fázisú vizsgálatban hasonló volt a ravulizumab és az ekulizumab kezelési csoportokban. Komplementinhibitorral korábban nem kezelt, PNH-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett vizsgálat (ALXN1210-PNH-301) A komplementinhibitor-naiv vizsgálat egy 26 hetes, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos III. fázisú vizsgálat volt, amelyet 246, a vizsgálatban történő részvételt megelőzően komplementinhibitorral nem kezelt beteg bevonásával végeztek. A beteget vizsgálatba való belépésének feltétele volt az igazolt magas betegségaktivitás, amelyet a következőképpen határoztak meg: szűréskor, a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szeresét elérő vagy meghaladó LDH-szint mellett a PNH okozta panaszok vagy tünetek közül egy vagy több előfordulása a szűrést megelőző 3 hónapon belül: fáradékonyság, haemoglobinuria, hasi fájdalom, légszomj (dyspnoe), anaemia (10 g/dl alatti hemoglobinszint), a kórelőzményben szereplő jelentős vascularis nemkívánatos esemény (a thrombosist is beleértve), dysphagia vagy erectilis dysfunctio, illetve PNH miatt történt vörösvértest-koncentrátum transzfúzió előfordulása a kórelőzményben. Mindkét kezelési csoportban a betegek több mint 80%-ánál előfordult transzfúzió a vizsgálatba való belépést megelőző 12 hónapban. A komplementinhibitor-naiv vizsgálati populáció többségénél a vizsgálat kezdetén erős haemolysis volt tapasztalható, a bevont betegek 86,2%-ának volt emelkedett, a normálérték felső határának 3-szorosát elérő vagy meghaladó LDH-szintje, ami PHN esetében az intravascularis haemolysis közvetlen mutatójának tekinthető. A vizsgálatba bevont, komplementinhibitor-naiv, PNH-ban szenvedő betegek kiindulási jellemzőit a 11. táblázat mutatja be. A kezelési karok között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget. 11. táblázat: Kiindulási jellemzők a komplementinhibitor-naiv betegekkel végzett vizsgálatban Paraméter Statisztika Ravulizumab (n = 125) Ekulizumab (n = 121) Életkor (évek) a PNH diagnózisának felállításakor Átlag (SD) Medián Minimum, maximum 37,9 (14,90) 34,0 15; 81 39,6 (16,65) 36,5 13, 82 Életkor (évek) a vizsgálatban adott első infúzió időpontjában Átlag (SD) Medián Minimum, maximum 44,8 (15,16) 43,0 18; 83 46,2 (16,24) 45,0 18; 86 Nem (n, %) Férfi Nő 65 (52,0) 60 (48,0) 69 (57,0) 52 (43,0) A kezelés előtti LDH-szintek Átlag (SD) 1633,5 (778,75) 1578,3 (727,06) Medián 1513,5 1445,0 Azoknak a betegeknek a száma, akik az első adag időpontját megelőző 12 hónapon belül vörösvértest-koncentrátum transzfúziót kaptak n (%) 103 (82,4) 100 (82,6) Az első adag időpontját megelőző 12 hónapon belül transzfundált vörösvértest-koncentrátum egységek Összesen Átlag (SD) Medián 925 9,0 (7,74) 6,0 861 8,6 (7,90) 6,0 Teljes PNH vörösvértest klónméret Medián 33,6 34,2 Teljes PNH granulocyta klónméret Medián 93,8 92,4 Betegek, akiknél a PNH-val összefüggő bármilyen kórállapota állt fenn a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt n (%) 121 (96,8) 120 (99,2) Anaemia 103 (82,4) 105 (86,8) Haematuria vagy haemoglobinuria 81 (64,8) 75 (62,0) Aplasticus anaemia 41 (32,8) 38 (31,4) Veseelégtelenség 19 (15,2) 11 (9,1) Myelodysplasiás szindróma 7 (5,6) 6 (5,0) Terhességi szövődmény 3 (2,4) 4 (3,3) Egyébb 27 (21,6) 13 (10,7) a A kórelőzményi adatok alapján. b Az egyéni adatlapokon megadott "egyéb" kórállapotok közé a következők tartoztak: thrombocytopenia, krónikus vesebetegség és pancytopenia, valamint számos egyéb kórállapot. Az elsődleges végpontok a transzfúzió elkerülése, valamint a haemolysis volt, amelyet közvetlenül az LDH-szintek normalizálódása (LDH szintek ? 1×ULN; az LDH normál értékének felső határa 246 NE/l) alapján mértek. A főbb másodlagos végpontok közé tartozott az LDH-szintben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett százalékos változás, az életminőség változása (a fáradékonyságot mérő FACIT-Fatigue skála alapján), az áttöréses haemolysist mutató betegek aránya, valamint azoknak a betegeknek az aránya, akiknél stabilizálódott a haemoglobinszint. A ravulizumab-kezelés nem volt rosszabb, mint az ekulizumab-kezelés a két elsődleges végpont, vagyis a vörösvértest-koncentrátum transzfúzió vizsgálati tervben rögzített irányelvek szerinti elkerülése és az LDH-szint 29. naptól 183. napig történő normalizálódása, valamint a 4 fő másodlagos végpont tekintetében (1. ábra). 1. ábra: Az elsődleges és a másodlagos végpontok elemzése - teljes analízis (a komplementinhibitor-naiv betegek vizsgálata) ravulizumab (N = 125) ekulizumab (N = 121) Különbség (95%-os CI) Transzfúzió elkerülése (%) 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1) Esélyhányados LDH normalizálódás (95%-os CI) (Esélyhányados) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77) Különbség (95%-os CI) Az LDH változása a -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2) kiindulási értékhez képest (%) A FACIT-Fatigue skála 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6) eredményének változása Áttöréses haemolysis (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2) A hemoglobin 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6) stabilizálódása (%) Az ekulizumab előnye A ravulizumab előnye Megjegyzés: A fekete háromszögek a non-inferioritási küszöböket, míg a szürke pontok a pontbecsléseket jelölik. Megjegyzés: LDH = laktát-dehidrogenáz, CI = konfidenciaintervallum. FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) = krónikus betegségek terápiájának funkcionális értékelése. Korábban ekulizumabbal kezelt, PNH-ban szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálat (ALXN1210-PNH-302) Az ekulizumab-tapasztalattal rendelkezőkkel végzett vizsgálat egy 26 hetes, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amelyet olyan 195 PNH-ban szenvedő beteg bevonásával végeztek, akik legalább az elmúlt 6 hónapban végzett ekulizumab-kezelést követően klinikailag stabil állapotban (LDH ? 1,5 x ULN) voltak. A PNH-ra vonatkozó kórelőzményi adatok a ravulizumab és az ekulizumab kezelési csoportokban hasonlóak voltak. A 12 hónapos transzfúziós kórelőzmény hasonló volt a ravulizumab és az ekulizumab kezelési csoportokban, és mindkét csoportban a betegek több mint 87%-a vizsgálatba való belépésüket megelőzően 12 hónapon belül nem kapott transzfúziót. Az átlagos teljes PNH vörösvértest klón méret 60,05%, az átlagos teljes PNH granulocyta klón méret 83,30%, az átlagos teljes PNH monocyta klón méret pedig 85,86% volt. Az ekulizumab-tapasztalattal rendelkező, PNH-ban szenvedők vizsgálatába bevont betegek kiindulási jellemzőit a 12. táblázat mutatja be. A kezelési karok között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget. 12. táblázat: Kiindulási jellemzők az ekulizumab-tapasztalattal rendelkező betegekkel végzett vizsgálatban Paraméter Statisztika Ravulizumab (n = 97) Ekulizumab (n = 98) Életkor (évek) a PNH diagnózisának felállításakor Átlag (SD) Medián Minimum, maximum 34,1 (14,41) 32,0 6;73 36,8 (14,14) 35,0 11;74 Életkor (évek) a vizsgálatban adott első infúzió időpontjában Átlag (SD) Medián Minimum, maximum 46,6 (14,41) 45,0 18;79 48,8 (13,97) 49,0 23;77 Nem (n, %) Férfi Nő 50 (51,5) 47 (48,5) 48 (49,0) 50 (51,0) A kezelés előtti LDH-szintek Átlag (SD) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71) Medián 224,0 234,0 Azoknak a betegeknek a száma, akik az első adag időpontját megelőző 12 hónapon belül vörösvértest-koncentrátum/teljes vér transzfúziót kaptak n (%) 13 (13,4) 12 (12,2) Az első adag időpontját megelőző 12 hónapon belül transzfundált vörösvértest-koncentrátum/teljes vér egységek Összesen Átlag (SD) Medián 103 7,9 (8,78) 4,0 50 4,2 (3,83) 2,5 Betegek, akiknél a PNH-val összefüggő bármilyen kórállapota állt fenn a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt n (%) 90 (92,8) 96 (98,0) Anaemia 64 (66,0) 67 (68,4) Haematuria vagy haemoglobinuria 47 (48,5) 48 (49,0) Aplasticus anaemia 34 (35,1) 39 (39,8) Veseelégtelenség 11 (11,3) 7 (7,1) Myelodysplasiás szindróma 3 (3,1) 6 (6,1) Terhességi szövődmény 4 (4,1) 9 (9,2) Egyébb 14 (14,4) 14 (14,3) a A kórelőzményi adatok alapján. b Az "Egyéb" kategóriába a következők tartoztak: neutropenia, veseműködési zavar és thrombopenia, valamint számos egyéb kórállapot. Az elsődleges végpont a haemolysis volt, amelyet az LDH-szintben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett százalékos változás alapján mértek. A másodlagos végpontok közé a következők tartoztak: az áttöréses haemolysist mutató betegek aránya, az életminőség (a fáradékonyságot értékelő FACIT-Fatigue skála alapján), a transzfúzió elkerülése (transfusion avoidance, TA), valamint azoknak a betegeknek az aránya, akiknél stabilizálódott a haemoglobinszint. A ravulizumab-kezelés nem volt rosszabb, mint az ekulizumab-kezelés az elsődleges végpontban, az LDH-szint kiindulási értékhez képest a 183. napig bekövetkező százalékos változása, illetve a négy fő másodlagos végpontban sem (2. ábra). 2. ábra: Az elsődleges és a másodlagos végpontok elemzése - teljes analízis (ekulizumab-tapasztalattal rendelkező betegek vizsgálata) ravulizumab (N = 97) ekulizumab (N = 98) Különbség (95%-os CI) Az LDH változása a -0,8. 8,4 9,2 (-0,4; 18,8) kiindulási értékhez képest (%) Áttöréses haemolysis (%) 0. 5,1 5,1 (-8,9; 19,0) A FACIT-Fatigue skála 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2) eredményének változása Transzfúzió elkerülése (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7) A hemoglobin 76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3) stabilizálódása (%) Az ekulizumab előnye A ravulizumab előnye Megjegyzés: A fekete háromszög a non-inferioritási küszöböket, míg a szürke pont a pontbecsléseket jelöli. Megjegyzés: LDH = laktát-dehidrogenáz; CI = konfidenciaintervallum. A vizsgálat végleges hatásossági elemzésébe a valamikor ravulizumabbal kezelt összes beteget (n = 192) bevonták, és a kezelés medián időtartama 968 nap volt. A végleges elemzés igazolta, hogy az elsődleges elemzési szakaszban megfigyelt, ravulizumab által kiváltott kezelési válaszok a vizsgálat teljes ideje alatt fennmaradtak. Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma (aHUS) aHUS-ban szenvedő felnőtt betegeknél végzett vizsgálat (ALXN1210-aHUS-311) A felnőtteknél végzett vizsgálat egy multicentrikus, egykaros, III. fázisú vizsgálat volt, amelyet dokumentáltan aHUS-ban szenvedő betegek részvételével végeztek, akik a vizsgálatba való belépés előtt komplementinhibitor-kezelés-naivok voltak és a thrombotikus microangiopathia (TMA) fennállása bizonyított volt. A vizsgálat egy 26 hetes kezdeti értékelési szakaszból állt, és a betegeknek lehetőségük volt egy legfeljebb 4,5 évig tartó kiterjesztésre. A vizsgálatba összesen 58, dokumentáltan aHUS-ban szenvedő beteget vontak be. A bevonási kritériumok kizárták a thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) miatt kialakuló TMA-ban, vagy az Escherichia coli Shiga toxinnal összefüggő haemolyticus uraemiás szindrómában (STEC-HUS) szenvedő betegeket. Igazolt STEC-HUS diagnózis miatt két beteget zártak ki a teljes analízisből. A betegek 93%-ának extrarenális (kardiovaszkuláris, pulmonális, központi idegrendszeri, gasztrointesztinális, bőr, csont-izomrendszeri) vagy aHUS tünetei voltak a vizsgálat indulásakor. A 13. táblázat összefoglalja az ALXN1210-aHUS-311 vizsgálatba bevont, a teljes vizsgálati csoportot alkotó 56 felnőtt beteg demográfiai és kiindulási jellemzőit. 13. táblázat: A felnőttek körében végzett vizsgálat kiindulási jellemzői Paraméter Statisztika Ravulizumab (N = 56) Életkor az első infúzió időpontjában (évek) Átlag (SD) Min, max 42,2 (14,98) 19,5; 76,6 Nem Férfi n (%) 19 (33,9) Rassz Ázsiai Fehér Egyéb n (%) 15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4) Transzplantációs kórelőzmény n (%) 8 (14,3) Vérlemezkeszám (109/l) vér n Medián (min, max) 56 95,25 (18; 473) Hemoglobin (g/l) vér n Medián (min, max) 56 85,00 (60,5; 140) LDH (U/l) szérum n Medián (min, max) 56 508,00 (229,5; 3249) eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%) Medián (min, max) 55 10,00 (4; 80) Dializált betegek n (%) 29 (51,8) Postpartum betegek n (%) 8 (14,3) Megjegyzés: a százalékos arányok alapja az összbetegszám. Rövidítések:eGFR = becsült glomerulusfiltrációs ráta. LDH = laktát-dehidrogenáz; max = maximum; min = minimum. Az elsődleges végpont a 26 hetes kezdeti értékelési szakasz során mért teljes TMA-válasz volt, amelyet a haematológiai paraméterek normalizálódása (vérlemezkeszám ? 150 x 109/l és LDH ? 246 U/l), és a szérum kreatinin szint kiinduláskor mért értékének legalább 25%-os javulása igazolt. A betegeknek az összes teljes TMA-válasz kritériumnak meg kellett felelnie 2 külön értékeléskor, amelyeket legalább 4 hét (28 nap) eltéréssel végeztek, és minden méréskor ezen időpontok között. A 26 hetes kezdeti értékelési szakasz során teljes TMA-választ az 56 beteg közül 30 betegnél (53,6%) figyeltek meg, amit a 14. táblázat mutat. 14. táblázat: Teljes TMA-válasz és a teljes TMA-válasz komponenseinek elemzése a 26 hetes kezdeti értékelési szakasz során (ALXN1210-aHUS-311) Összes Válaszadó n Arány (95%-os CI)a Teljes TMA-válasz 56 30 0,536 (0,396; 0,675) A teljes TMA-válasz komponensei Vérlemezkeszám normalizáció 56 47 0,839 (0,734; 0,944) LDH normalizáció 56 43 0,768 (0,648; 0,887) A szérum kreatinin szint legalább 25%-os javulása a kiindulástól számítva 56 33 0,589 (0,452; 0,727) Hematológiai normalizáció 56 41 0,732 (0,607; 0,857) a A 95%-os CI-ok arányai az aszimptotikus Gauss-közelítés módszeren alapulnak, folytonossági korrekcióval. Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; LDH = laktát-dehidrogenáz; TMA = thromboticus microangiopathia. A 26 hetes kezdeti értékelési szakasz után további négy betegnél igazoltak teljes TMA-választ (a teljes TMA-válasz a 169., 302., 401. és a 407. napon alakult ki), ennek eredményeként összesítve az 56 beteg közül 34-nek volt teljes TMA-válasza (60,7%; 95%-os CI: 47,0%; 74,4%). A válasz egyes komponensei javultak: 48 betegnél vérlemezkeszám normalizáció (85,7%; 95%-os CI: 75,7%; 95,8%), 47 betegnél LDH normalizáció (83,9%; 95%-os CI: 73,4%; 94,4%) és 35 betegnél vesefunkció javulás (62,5%; 95%-os CI: 48,9%; 76,1%). A teljes TMA-válasz mediánját 86 nap (7-169 nap) alatt érték el. A ravulizumab-kezelés elkezdése után az átlagos vérlemezkeszám emelkedése gyorsan megfigyelhető volt, a 8. napon a kiindulási 118,52 × 109/l-ről 240,34 × 109/l értékre emelkedett, majd minden későbbi vizit során 227 × 109/l felett maradt a kezdeti értékelési szakaszban (26 hét). Hasonlóképpen, az átlagos LDH-érték a kiinduláshoz képest csökkent a kezelés első 2 hónapja alatt, és ez fennmaradt a kezdeti értékelési szakasz alatt (26 hét). Az CKD 5. stádiumában jelentkező betegek 67,6%-ának (23/34) állapota javult 1 vagy több CKD stádiummal. A krónikus vesebetegség stádiuma a teljes TMA-válasz elérése után sok betegnél (19/30) tovább javult a 26 hetes kezdeti értékelési szakaszban. A vizsgálatba lépéskor dialízist igénylő 29 beteg közül 17-en tudták abbahagyni a dialízist a követési idő végéig, ugyanakkor a kiinduláskor nem dializált 27 beteg közül hatan álltak dialízis alatt az utolsó elérhető követéskor. A 15. táblázat összefoglalja az ALXN1210-aHUS-311 vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjait. 15. táblázat: Az ALXN1210-aHUS-311 vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai Paraméterek ALXN1210-aHUS-311 vizsgálat (N = 56) Hematológiai TMA-paraméterek, 183. nap Vérlemezkeszám (109/l) vér Átlag (SD) Medián LDH (U/l) szérum Átlag (SD) Medián megfigyelt érték (n = 48) 237,96 (73,528) 232,00 194,46 (58,099) 176,50 kiindulástól mért változás (n = 48) 114,79 (105,568) 125,00 -519,83 (572,467) -310,75 Haemoglobin ? 20 g/l emelkedése a kiindulástól a kezdeti értékelési szakasz eredményével alátámasztva m/n Arány (95%-os CI)* 40/56 0,714 (0,587; 0,842) CKD stádiumváltozás a kiindulástól, 183. nap Javulta m/n Arány (95%-os CI)* Rosszabbodottb m/n Arány (95%-os CI)* 32/47 0,681 (0,529; 0,809) 2/13 0,154 (0,019; 0,454) eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. nap Átlag (SD) Medián megfigyelt érték (n = 48) 51,83 (39,162) 40,00 kiindulástól mért változás (n = 47) 34,80 (35,454) 29,00 Megjegyzés: n: az adott értékeléshez elérhető adatokkal rendelkező betegek száma a 183. napi viziten. m: az adott kritériumoknak megfelelő betegek száma. A krónikus vesebetegség (CKD) stádiumainak meghatározása a (National Kidney Foundation) Nemzeti Veseszövetség krónikus vesebetegség stádiumbeosztása alapján történt. Az 5. stádium a legrosszabb kategória, az 1. stádium pedig a legjobb. A kiindulást a kezelés előtti utolsó rendelkezésre álló eGFR értékből származtatták. Javult/rosszabbodott: a kiindulási CKD stádiumhoz viszonyítva. *A 95%-os konfidenciaintervallumok (95%-os CI-k) a Clopper-Pearson-módszerrel meghatározott pontos konfidenciahatárokon alapulnak. aKizárták a kiinduláskor CKD 1. stádiumú betegeket, mivel állapotuk nem javulhat. bKizárták a kiinduláskor CKD 5. stádiumú betegeket, mivel állapotuk nem rosszabbodhat. Rövidítések: eGFR = becsült glomerulusfiltrációs ráta; LDH = laktát-dehidrogenáz; TMA = thromboticus microangiopathia. Generalizált myasthenia gravis (gMG) gMG-ben szenvedő felnőtt betegekkel végzett vizsgálat A ravulizumab hatásosságát és biztonságosságát gMG-ben szenvedő felnőtt betegeknél egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban (ALXN1210-MG-306) értékelték. A vizsgálatban részt vevő betegek ezt követően beléphettek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszba, amelynek során valamennyi beteg ravulizumabot kapott. Azok a (legalább 6 hónapja diagnosztizált) gMG-ben szenvedő betegek, akiknél pozitív volt a szerológiai vizsgálat anti-acetilkolin-receptor (AChR) antitestekre, az MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America, Amerikai Myasthenia Gravis Alapítvány) klinikai osztályozása szerinti II- IV. osztályba tartoztak és a Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL, Myasthenia Gravis - Mindennapi tevékenységek) ? 6 összpontszámmal igazoltan fennmaradó tüneteket mutattak randomizálásra kerültek vagy ravulizumab (N = 86) vagy placebo (N = 89) alkalmazására. Az immunszuppresszáns kezelést (kortikoszteroidokat, azatioprint, ciklofoszfamidot, ciklosporint, metotrexátot, mikofenolát-mofetilt vagy takrolimuszt) kapó betegek folytathatták a terápiát a vizsgálat folyamán mindvégig. Emellett megengedett volt a mentő (rescue) terápia (ideértve a nagy dózisú kortikoszteroidot, PE-t/PP-t vagy IVIg-et), ha a beteg a vizsgálati tervben meghatározott klinikai állapotromlást tapasztalt. Összesen 162 (92,6%) beteg fejezte be az ALXN1210-MG-306 vizsgálat 26 hetes randomizált, kontrollos szakaszát. A betegek kiindulási jellemzőit a 16. táblázat mutatja be. A vizsgálatba bevont betegek többsége (97%) a bevonást megelőző utolsó két évben legalább egy immunmoduláns terápiát kapott, ideértve az immunszuppresszáns kezeléseket, a PE-t/PP-t vagy az IVIg-t. 16. táblázat: Kiindulási betegségjellemzők az ALXN1210-MG-306 vizsgálatban Paraméter Statisztika Placebo (N = 89) Ravulizumab (N = 86) Nem Férfi Nő n (%) 44 (49,4) 45 (50,6) 42 (48,8) 44 (51,2) Életkor a vizsgálati készítmény első dózisának beadásakor (év) Átlag (SD) (min, max) 53,3 (16,05) (20; 82) 58,0 (13,82) (19; 79) Idősek (? 65 éves életkor) a vizsgálatba való belépéskor n (%) 24 (27,0) 30 (34,9) Az MG fennállásának időtartama a diagnózis felállítása óta (év) Átlag (SD) (min, max) Medián 10,0 (8,90) (0,5; 36,1) 7,6 9,8 (9,68) (0,5; 39,5) 5,7 Kiindulási MG-ADL-pontszám Átlag (SD) (min, max) Medián 8,9 (2,30) (6,0; 15,0) 9,0 9,1 (2,62) (6,0; 24,0) 9;0 Kiindulási QMG-pontszám Átlag (SD) (min, max) Medián 14,5 (5,26) (2,0; 27,0) 14,0 14,8 (5,21) (6,0; 39,0) 15,0 MGFA-osztályozás a kiinduláskor II. osztály (enyhe gyengeség) III. osztály (közepesen súlyos gyengeség) IV. osztály (súlyos gyengeség) n (%) 39 (44) 45 (51) 5 (6) 39 (45) 41 (48) 6 (7) Bármilyen korábbi intubáció a diagnózis felállítása óta (MGFA V. osztály) n (%) 9 (10,1) 8 (9,3) Azon betegek száma, akiknél MG-krízis lépett fel a diagnózis felállítása ótaa n (%) 17 (19,1) 21 (24,4) Stabil immunszuppresszáns terápiab száma a vizsgálatba való belépéskor 0 1 ?2 n (%) 8 (9,0) 34 (38,2) 47 (52,8) 10 (11,6) 40 (46,5) 36 (41,9) a A korábbi MG-krízisre vonatkozó információkat a kórtörténet részeként gyűjtötték, és nem a klinikai vizsgálati terv meghatározása szerint értékelték. b Az immunszuppresszáns kezelések közé tartoznak a kortikoszteroidok, az azatioprin, a ciklofoszfamid, a ciklosporin, a metotrexát, a mikofenolát-mofetil és a takrolimusz. Rövidítések: max = maximum; min = minimum; MG = myasthenia gravis, MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Myasthenia Gravis - Mindennapi tevékenységek); MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America (Amerikai Myasthenia Gravis Alapítvány); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Kvantitatív myasthenia gravis); SD = standard deviáció Az elsődleges végpont az MG-ADL-összpontszám változása volt a kiindulástól a 26. hétig. A másodlagos végpontok szintén a kiindulástól a 26. hétig tapasztalható változásokat értékelték; idetartozott a kvantitatív myasthenia gravis- (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) összpontszám, azon betegek aránya, akiknél a QMG-összpontszám legalább 5, és az MG-ADL összpontszám legalább 3 ponttal javult, illetve az életminőségi értékelésekben tapasztalt változások. A ravulizumab statisztikailag szignifikáns változást eredményezett az MG-ADL-összpontszámban placebóval összehasonlítva. Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményeit a 17. táblázat mutatja be. 17. táblázat Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok elemzése Hatásossági végpontok a 26. héten Placebo (n = 89) LS átlag (SEM) Ravulizumab (n = 86) LS átlag (SEM) Statisztika az összehasonlításhoz A kezelés hatása (95%-os CI) p-érték (ismételt méréses kevert hatású modell segítségével) MG-ADL -1,4 (0,37) -3,1 (0,38) A kiinduláshoz viszonyított változás különbsége -1,6 (-2,6; 0,7) 0,0009 QMG -0,8 (0,45) -2,8 (0,46) A kiinduláshoz viszonyított változás különbsége -2,0 (-3,2; 0,8) 0,0009 MG-QoL15r -1,6 (0,70) -3,3 (0,71) A kiinduláshoz viszonyított változás különbsége -1,7 (-3,4; 0,1) 0,0636 Neuro-QoL-fatigue -4,8 (1,87) -7,0 (1,92) A kiinduláshoz viszonyított változás különbsége -2,2 (-6,9; 2,6) 0,3734a a A végpontot nem vizsgálták formálisan statisztikai szignifikancia szempontjából; névleges p-értéket közöltek. Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; LS = legkisebb négyzetek; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Myasthenia Gravis - Mindennapi tevékenységek); MG-QoL15r = Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item scale (Átdolgozott Myasthenia Gravis 15 tételes életminőség-skála); Neuro-QoLfatigue = Neurological Quality of Life Fatigue (Neurológiai életminőség - Kimerültség); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Kvantitatív myasthenia gravis); SEM = az átlag szórása (standard error of mean). Az ALXN1210-MG-306 vizsgálatban az MG-ADL-összpontszám tekintetében a legalább 3 pontos javulást elérőket tekintették klinikailag reszpondernek. A klinikai választ elérő betegek aránya a 26. héten 56,7% volt ravulizumab alkalmazása mellett, míg a placebo esetében 34,1% volt (névleges p = 0,0049). A QMG-összpontszám tekintetében a legalább 5 pontos javulást elérőket tekintették klinikailag reszpondernek. A klinikai választ elérő betegek aránya a 26. héten 30,0% volt ravulizumab alkalmazása mellett, míg a placebo esetében11,3% volt (p = 0,0052). A 18. táblázat mutatja be a klinikai állapot romlásárólbeszámoló betegek és a mentő (rescue) kezelést igénylő betegek áttekintését a 26 hetes randomizált, kontrollos szakaszban. 18. táblázat A klinikai állapot romlása és a mentő (rescue) kezelés Változó Statisztika Placebo (N = 89) Ravulizumab (N = 86) A klinikai állapot romlásáról beszámoló betegek száma összesen n (%) 15 (16,9) 8 (9,3) Mentő (rescue) kezelést igénylő betegek száma összesena n (%) 14 (15,7) 8 (9,3) aA mentő (rescue) kezelésbe beletartozott: nagy dózisú kortikoszteroid, plazmacsere/plasmapheresis, illetve intravénás immunglobulin. Az elemzés idején a nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszba belépő 158 beteg közül 150 még részt vett a vizsgálatban. Azoknál a betegeknél, akik kezdetben ULTOMIRIS-t kaptak a randomizált, kontrollos szakasz során, és a nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakasz első 34 hete során továbbra is ULTOMIRIS-t kaptak, a kezelés hatása fennmaradt (3. ábra). Azoknál a betegeknél, akik kezdetben placebót kaptak a 26 hetes randomizált, kontrollos szakasz során, és a nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakasz | 
