Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek gyógyszerei, egyéb szisztémás szerek obstruktív légúti betegségek ellen, ATC kód: R03DX09

Hatásmechanizmus

A mepolizumab egy humanizált monoklonális antitest (IgG1, kappa), amely nagy affinitással és specificitással kötődik az interleukin-5-höz (IL-5). Az IL-5 az eosinophilek növekedéséért, differenciálódásáért, toborzásáért, aktiválódásáért és életben tartásáért felelős főbb citokin. A mepolizumab nanomólos koncentrációban gátolja az IL-5 receptor bioaktivitását azáltal, hogy megakadályozza az IL-5 kötődését az eosinophil sejtfelszínen expresszálódott IL-5 receptor komplex alfa-láncához, ezáltal gátolva az IL-5 jelátviteli utat és csökkentve az eosinophilek termelődését, valamint túlélését.

Farmakodinámiás hatások

Súlyos eosinophil asthma

Súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő (felnőtt/serdülő) betegeknél, 100 mg subcutan dózis
4 hetente, 32 héten át végzett beadását követően a vér eosinophil sejtszám geometriai átlagértéke a kiindulási 290 sejt/mikroliterről 40 sejt/mikroliterre csökkent a 32. hétre (n = 182), amely a placebóval összehasonlítva 84%-os csökkenést jelent.
A vér eosinophil sejtszám csökkenésének ez a mértéke fennmaradt a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokban medián értékben 2,8 éven át (4 héttől 4,5 évig) kezelt súlyos, refrakter eosinophiliás asthmás betegekben (n = 998).
Súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő, 6-11 éves gyermekeknél, akiknek 52 héten át 4 hetente adtak subcutan mepolizumabot, a vér eosinophil sejtszám geometriai átlagértéke 40 mg dózis esetében (<40 kg-os testtömegűek) a kiindulási 306 sejt/mikroliter értékről (n = 16) az 52. hétre 48 sejt/mikroliterre csökkent (n = 15), míg 100 mg dózisnál (? 40 kg-os testtömegűek) a vér eosinophil sejtszám geometriai átlagértéke 331 sejt/mikroliterről 44 sejt/mikroliterre csökkent (n = 10), ami a kiindulási értékekhez viszonyítva 85%-os, illetve 87%-os csökkenést jelent.
Felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél ilyen nagyságrendű csökkenést 4 hetes kezelésen belül figyeltek meg.

CRSwNP

A CRSwNP-ben szenvedő betegeknél a mepolizumab 100 mg-os dózisának 52 héten keresztül 4 hetente végzett subcutan beadását követően, a vér eosinophil sejtszámának mértani átlaga a kiindulási 390-ről (n = 206) az 52. hétre 60 sejt/mikroliterre (n = 126) csökkent, ami a placebóhoz képest 83%-os mértani átlag csökkenésnek felel meg. A csökkenésnek ez a nagyságrendje a kezelés kezdetétől számított 4 héten belül megfigyelhető volt, és a kezelés 52 hetes időtartama alatt fennmaradt.

EGPA

EGPA-ban szenvedő betegeknél 300 mg-os mepolizumab dózis 52 héten keresztül 4 hetente végzett subcutan beadását követően, a vér eosinophil sejtszámának mértani átlaga a kiindulási 177 sejt/mikroliter értékről (n = 68) az 52. hétre 38 sejt/mikroliterre (n = 64) csökkent. A placebóval összehasonlítva a mértani átlag 83%-kal csökkent, és a csökkenésnek ezt a mértékét a kezelés kezdetétől számított 4 héten belül figyelték meg.

HES

HES-ben szenvedő betegeknél 300 mg-os mepolizumab dózis, 32 héten át 4 hetente történő sc. beadását követően a felnőtt és serdülő HES-ben szenvedő betegeknél a vér eosinophil szintjének csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetétől számított 2 héten belül. A vér eosinophil sejtszámának mértani átlagértéke a kiindulási 1460 sejt/mikroliter értékről (n = 54) a 32. hétre 70 sejt/mikroliterre (n = 48) csökkent, és a placebóhoz képest 92%-os mértani átlagérték csökkenést figyeltek meg. A csökkenésnek ez a nagyságrendje további 20 hétig fennmaradt azoknál a betegeknél, akik folytatták a mepolizumab kezelést a nyílt kiterjesztéses vizsgálatban.

Immunogenitás

Súlyos eosinophil asthma, CRSwNP, EGPA és HES

A fehérje- és peptid típusú gyógyszerek potenciális immunogén tulajdonságaival összhangban a betegek a kezelés során antitesteket termelhetnek a mepolizumab ellen. A placebokontrollos vizsgálatokban 100 mg dózissal kezelt, súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő 260 felnőtt és serdülőkorú közül 15 betegnél (6%), a 100 mg-os dózissal kezelt CRSwPN-ben szenvedő, 196 felnőtt közül 6 betegnél (3%), a 300 mg dózissal kezelt, EGPA-ban szenvedő 68 felnőtt közül 1-nél (< 2%) és a 300 mg mepolizumab subcutan dózissal kezelt, HES-ben szenvedő 53 felnőtt és serdülő közül 1 betegnél (2%) figyeltek meg kimutatható anti-mepolizumab antitestszinteket a mepolizumab legalább egy dózisának beadását követően.
A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokban medián értékben 2,8 éven át (4 héttől 4,5 évig) kezelt súlyos, refrakter eosinophil asthmás betegeknél (n = 998), valamint a 20 hétig kezelt HES-ben szenvedő betegeknél (n = 102) a mepolizumab immunogenicitási profilja hasonló volt ahhoz, mint amit a placebokontrollos vizsgálatokban megfigyeltek.
Súlyos, refrakter eosinophiliás asthmában szenvedő 6-11 éves gyermekeknek a vizsgálat kezdeti, rövid fázisában adott legalább egy 40 mg (< 40 kg testtömegűek) subcutan, illetve legalább egy 100 mg (? 40 kg testtömegűek) subcutan dózist követően a 35 betegből 2 esetben (6%) észleltek kimutatható antimepolizumab antitest szintet. A vizsgálat hosszú időtartamú fázisában egyetlen gyermeknél sem észleltek kimutatható anti-mepolizumab antitest szintet.
Neutralizáló antitesteket egy felnőtt betegnél észleltek a súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegek közül, a CRSwNP-ben, EGPA-ban és HES-ben szenvedő betegek közül pedig egynél sem. Az anti-mepolizumab antitestek a betegek többségénél nem befolyásolták észrevehető módon a mepolizumab farmakokinetikáját és farmakodinamikáját, és nem volt bizonyíték az antitest titerek, valamint a vér eosinophil sejtek számának változása közötti összefüggésre.

Klinikai hatásosság

Súlyos eosinophil asthma

A mepolizumab hatásosságát eosinophil gyulladással járó súlyos asthmában szenvedő beteg célcsoport kezelésében 3 randomizált, kettősvak, párhuzamos csoportos, 24-52 hét közötti időtartamú klinikai vizsgálatban értékelték 12 éves vagy idősebb betegeknél. Ezeknél a betegeknél vagy nem sikerült kontrollálni az asthmát az akkori standard kezeléssel (az előző 12 hónapban legalább két súlyos exacerbatio következett be), beleértve legalább a nagy dózisú inhalált kortikoszteroidok (ICS), valamint további fenntartó kezelés(ek) alkalmazását, vagy szisztémás kortikoszteroid-dependensek voltak. A további fenntartó kezelések közé tartoztak a hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonisták (LABA), leukotrién-antagonisták, hosszú hatástartamú muszkarin-antagonisták (LAMA), teofillin és per os kortikoszteroidok (OCS).

A két exacerbatiós vizsgálatba (MEA112997 és MEA115588) összesen 1192 beteget válogattak be, akik 60%-a nő, a betegek átlagéletkora 49 (12-82) év volt. A fenntartó OCS kezelést kapó betegek aránya a két vizsgálat fenti sorrendjében 31%, illetve 24% volt. A betegekkel kapcsolatban feltétel volt az előző 12 hónap során kettő vagy több, orális vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő súlyos asthma exacerbatio a kórtörténetben és csökkent kiindulási tüdőfunkció (bronchodilatator alkalmazása előtt mért < 80% FEV1 felnőtteknél és < 90% FEV1 serdülőknél). Az előző évben az exacerbatiók számának átlagértéke 3,6, míg a bronchodilatator alkalmazása előtti FEV1 érték 60% volt. A betegek a vizsgálat folyamán tovább alkalmazták az addigi asthma ellenes gyógyszereiket.

A MEA115575 per os kortikoszteroid-megtakarító vizsgálatba összesen 135 beteget válogattak be (55%-uk nő, a betegek átlagéletkora 50 év volt), akik napi (5-35 mg/nap) OCS- és nagy dózisú ICS-, valamint további fenntartó gyógyszerrel történő kezelésben részesültek.

A dózistartományt vizsgáló MEA112997 (DREAM) hatásossági vizsgálat

A MEA112997 randomizált, kettősvak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrumos, 52 hetes időtartamú, 616, súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő beteg részvételével végzett vizsgálatban a mepolizumab a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az asthma exacerbatiók (az asthma romlása, ami orális/szisztémás kortikoszteroidot és/vagy hospitalizációt és/vagy sürgősségi osztályon történő kezelést igényel) számát 75 mg, 250 mg, illetve 750 mg intravénás dózis alkalmazása mellett (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: A klinikailag jelentős exacerbatiók gyakorisága az 52. héten a beválogatás szerinti (intent to treat) populációban

Intravénás mepolizumab
Placebo

75 mg n = 153
250 mg n = 152
750 mg n = 156

n = 155
Exacerbatiós ráta/év
1,24
1,46
1,15
2,40
Százalékos csökkenés
48%
39%
52%

Gyakorisági arány
(95% CI)
0,52 (0,39, 0,69)
0,61(0,46, 0,81)
0,48 (0,36, 0,64)

p-érték
<0,001
<0,001
<0,001
-

Az exacerbatiók számának csökkenését vizsgáló MEA115588 (MENSA) vizsgálat

A MEA 115588 egy randomizált, kettősvak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrumos vizsgálat volt, amely a kiegészítő terápiaként alkalmazott mepolizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelte 576 súlyos refrakter asthmás betegnél, amelyben a perifériás eosinophilszám a kezelés kezdetén vagy 150 sejt/mikroliter vagy ennél magasabb, vagy a megelőző 12 hónapban vagy 300 sejt/mikroliter vagy ennél magasabb volt.

A betegek 100 mg mepolizumabot kaptak subcutan, 75 mg mepolizumabot intravénásan, vagy placebót
4 hetente egyszer, 32 héten át. Elsődleges végpontként a klinikailag jelentős asthma exacerbatiók
gyakorisága szolgált és ennek csökkenése a placebóhoz képest mindkét mepolizumab kezelési karban statisztikailag szignifikáns volt (p<0,001). A 2. táblázat ismerteti a MEA115588 vizsgálat elsődleges végpontjának és másodlagos végpontjainak eredményeit a subcutan mepolizumabbal, illetve a placebóval kezelt betegeknél.

2. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontokban mért eredmények a 32. héten a beválasztás szerinti (intent to treat) populációban (MEA115588)

Mepolizumab (100 mg s.c.)
N = 194
Placebo

N = 191
Elsődleges végpont
A klinikailag jelentős exacerbatiók gyakorisága
Exacerbatiós ráta/év
0,83
1,74
A csökkenés százalékos értéke
Gyakorisági arány (95% CI)
53%
0,47 (0,35, 0,64)
-
p-érték
<0,001

Másodlagos végpontok
A hospitalizációt/sürgősségi osztályon történő ellátást igénylő exacerbatiók gyakorisága
Exacerbatiós ráta/év
0,08
0,20
A csökkenés százalékos értéke
Gyakorisági arány (95% CI)
61%
0,39 (0,18, 0,83)
_
p-érték
0,015

A hospitalizációt igénylő exacerbatiók gyakorisága
Exacerbatiós ráta/év
0,03
0,10
A csökkenés százalékos értéke
Gyakorisági arány (95% CI)
69%
0,31 (0,11, 0,91)
_
p-érték
0,034

A bronchodilatator alkalmazása előtti FEV1 (ml) a 32. héten
Kiindulási érték (SD)
1730 (659)
1860 (631)
A változás átlagértéke a kiindulási értékhez képest (SE)
183 (31)
86 (31)
Különbség (mepolizumab vs. placebo)
98

95% CI
(11, 184)

p-érték
0,028

St. George Légzőszervi Kérdőív (SGRQ) a 32. héten
Kiindulási érték (SD)
47,9 (19,5)
46,9 (19,8)
A változás átlagértéke a kiindulási értékhez képest (SE)
-16,0 (1,1)
-9,0 (1,2)
Különbség (mepolizumab vs. placebo)
-7,0

95% CI
(-10,2, -3,8)

p-érték
<0,001

Az exacerbatiós ráta csökkenése a kiindulási vér eosinophilszám alapján

A 3. táblázat a két exacerbatiós vizsgálat (MEA112997 és MEA115588) kombinált analízisének eredményeit tartalmazza a kiindulási vér eosinophilszám alapján. A placebo karban megnőtt az exacerbatiók aránya, emelkedett kiindulási vér eosinophilszám mellett. A csökkenés aránya a mepolizumab esetében magasabb volt a magas vér eosinophilszámmal rendelkező betegeknél.

3. táblázat: A klinikailag szignifikáns exacerbatiók arányának kombinált analízise a kiindulási vér eosinophilszám alapján a súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegeknél

Mepolizumab
75 mg i.v./100 mg s.c. N = 538
Placebo N = 346
MEA112997+MEA115588

<150 sejt/mikroliter

n
123
66
Exacerbatiós ráta/év
1,16
1,73
Mepolizumab vs. placebo

Gyakorisági arány (95% CI)
0,67 (0,46, 0,98)
---
150 - <300 sejt/mikroliter

n
139
86
Exacerbatiós ráta/év
1,01
1,41
Mepolizumab vs. placebo

Gyakorisági arány (95% CI)
0,72 (0,47, 1,10)
---
300 - <500 sejt/mikroliter

n
109
76
Exacerbatiós ráta/év
1,02
1,64
Mepolizumab vs. placebo

Gyakorisági arány (95% CI)
0,62 (0,41, 0,93)
---
?500 sejt/mikroliter

n
162
116
Exacerbatiós ráta/év
0,67
2,49
Mepolizumab vs. placebo

Gyakorisági arány (95% CI)
0,27 (0,19, 0,37)
---

Orális kortikoszteroid csökkentő MEA115575 (SIRIUS) vizsgálat

A MEA115575 vizsgálat a 100 mg subcutan adott mepolizumab hatását értékelte az orális kortikoszteroid (OCS) fenntartó kezelés szükségességének csökkenésére a súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegek asthma-kontrolljának fenntartása mellett. A betegeknek a kezelés kezdetén ?150 sejt/mikroliter vagy a szűrés előtti 12 hónapban ?300 sejt/mikroliter vér eosinophilszámuk volt. A betegek a kezelési időszak egészén át 4 hetente egyszer mepolizumabot vagy placebót kaptak. A vizsgálat során folytatták addigi asthma ellenes gyógyszereik szedését az OCS dózisok kivételével, amelyet az OCS-csökkentési szakaszban (4-20. hét) 4 hetente csökkentettek mindaddig, amíg az asthma kontrollja fennmaradt.

Összesen 135 beteget válogattak be: átlagéletkoruk 50 év, 55%-uk nő volt, 48%-uk legalább 5 éven át kapta az orális szteroid-kezelést. A prednizon-ekvivalens dózis kiindulási átlagértéke kb. 13 mg/nap volt.

Elsődleges végpontként a napi OCS dózis százalékos csökkenése szolgált (20.-24. hét) az asthma kontroll fennmaradása mellett, meghatározott dóziscsökkentési kategóriák szerinti lebontásban (lásd 4. táblázat). Az előre meghatározott kategóriák százalékban kifejezett csökkenés értékeket tartalmaztak a prednizon dózis 90-100%-os csökkenésétől a csökkenés hiányáig az optimalizációs fázis végétől. A mepolizumab és a placebo értékek különbsége statisztikailag szignifikáns volt (p=0,008).

4. táblázat: Az elsődleges és a másodlagos végpontok eredményei a MEA115575 vizsgálatban

"Intent to treat" populáció

Mepolizumab
(100 mg subcutan) N = 69
Placebo

N = 66
Elsődleges végpont
Az OCS dózis a kiindulási értékhez viszonyított csökkentésének százalékos értéke (20-24. hét)
90% - 100%
75% - <90%
50% - <75%
>0% - <50%
Nincs OCS dóziscsökkenés / az asthma kontroll hiánya / a kezelés abbahagyása
16 (23%) 12 (17%)
9 (13%)
7 (10%)
25 (36%)
7 (11%)
5 (8%)
10 (15%) 7 (11%)
37 (56%)
Esélyhányados (95% CI)
2,39 (1,25, 4,56)

p-érték
0,008

Másodlagos végpontok (20-24. hét)
A napi OCS dózis csökkentése
0 mg/nap értékig
10 (14%)
5 (8%)
Esélyhányados (95% CI)
1,67 (0,49, 5,75)

p-érték
0,414

A napi OCS dózis csökkentése
?5mg/napig
37 (54%)
21 (32%)
Esélyhányados (95% CI)
2,45 (1,12, 5,37)

p-érték
0,025

A napi OCS dózis százalékos csökkentésének medián értéke a kiindulási értéktől (95% CI)
50,0 (20,0, 75,0)
0,0 (-20,0, 33,3)
A különbség medián értéke
(95% CI)
-30,0 (-66,7, 0,0)

p-érték
0,007

Nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok súlyos, refrakter eosinophil asthmában: MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) és 201312 (COSMEX)

A mepolizumab hosszú időtartamú hatásossági profilja a MEA115666, MEA115661 és 201312 nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokban a medián értékben 2,8 éven át (4 héttől 4,5 évig) kezelt súlyos refrakter eosinophil asthmás betegeknél (n=998) általánosságban összhangban volt a 3 placebokontrollos vizsgálatban megfigyelttel.

Krónikus rhinosinusitis orrpolippal (CRSwNP)

A 205687 (SYNAPSE) klinikai vizsgálat egy 52 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben 407, 18 éves vagy idősebb, CRSwNP-ben szenvedő beteget értékeltek.
A vizsgálatba bevont betegeknek az orrdugulás VAS (Vizuális Analóg Skála) tüneti pontszámának > 5-nek kellett lennie a maximális 10 pontból, a teljes VAS tüneti pontszámnak > 7-nek a maximális 10 pontból, és az endoszkópos kétoldali NP pontszámnak ? 5-nek a maximális 8 pontból (legalább 2 ponttal mindkét orrüregben). A betegeknek az előző 10 évben legalább egy korábbi, orrpolip miatt végzett műtétetnek is kellett szerepelnie a kórtörténetükben.

A fő kiindulási jellemzők többek között az endoszkópos NP összpontszám átlag (SD ) 5,5 (1,29), orrdugulás VAS pontszám átlag (SD), 9,0 (0,83), teljes VAS tüneti pontszám átlag (SD) 9,1 (0,74), szaglás elvesztése
VAS pontszám átlag (SD) 9,7 (0,72) és az orr- és melléküregek állapotát felmérő teszt (Sino Nasal Outcome Test) (SNOT-22) összpontszám átlag (SD) 64,1 (18,32) voltak. Az eosinophil szám mértani átlaga a kiinduláskor 390 sejt/mikroliter (95%-os CI: 360 - 420) volt. ezen felül a betegek 27%-a szenvedett aszpirin által súlyosbított légzőszervi megbetegedésben (AERD), valamint a betegek 48%-a használt OCS-t CRSwNP kezelésére (? 1 kúra) az elmúlt 12 hónapban

A betegek 100 mg mepolizumabot vagy placebót kaptak, amelyet 4 hetente egyszer subcutan adtak be az intranazális kortikoszteroid háttérterápia mellett.

Az együttes elsődleges végpontok a következők voltak: az endoszkópos NP összpontszám változása a kiindulási értékhez képest az 52. héten, és az orrdugulás VAS-pontszám átlagának változása a kiindulási értékhez képest a 49-52. hét során. A fő másodlagos végpont az első NP műtétig eltelt idő volt egészen az 52. hétig (műtétnek minősült minden olyan műszeres beavatkozás, amely az orrüregben szövetek bemetszését és eltávolítását eredményezi [pl. polypektómia]). A mepolizumabot kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb javulás (csökkenés) következett be az 52. heti endoszkópos NP összpontszámban és a 49-52. heti orrdugulás VAS-pontszámban a placebóhoz képest, és minden másodlagos végpont statisztikailag szignifikáns volt a mepolizumab javára (lásd a 5. táblázatot és az 1. ábrát).

5. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményeinek összefoglalása (kezelni szándékozott populáció)

Placebo

(N = 201)
Mepolizumab 100 mg sc.
(N = 206)
Együttes elsődleges végpontok

Endoszkópos összpontszám az 52. héten a

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max)
6,0 (0, 8)
5,0 (2, 8)
Medián változás a kiindulási értékhez képest
0,0
-1,0
p-érték b

< 0,001
A mediánok különbsége (95%-os CI) c

-0,73 (-1,11 - -0,34)
? 1-pont javulás, n (%)
57 (28)
104 (50)
? 2-pont javulás, n (%)
26 (13)
74 (36)
Orrdugulás VAS pontszám (49-52 hét) a

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max)
9,14 (5,31, 10,00)
9,01 (6,54, 10,00)
Medián változás a kiindulási értékhez képest
-0,82
-4,41
p-érték b

< 0,001
A mediánok különbsége (95%-os CI) c

-3,14 (-4,09 - -2,18)
> 1-pont javulás, n (%)
100 (50)
146 (71)
? 3-pont javulás, n (%)d
73 (36)
124 (60)
Fő másodlagos végpont

Az első orrpolip műtétig eltelt idő

Műtéten átesett résztvevők, n (%)
46 (23)
18 (9)
Relatív hazárd (Mepolizumab/Placebo) (95%-os CI) e

0,43 (0,25 - 0,76)
p-érték e

0,003
Egyéb másodlagos végpontok

VAS összpontszám (49-52 hét) a
Medián pontszám a kiinduláskor (min, max)
9,20 (7,21, 10,00)
9,12 (7,17, 10,00)
Medián változás a kiindulási értékhez képest
-0,90
-4,48
p-érték b

< 0,001
A mediánok különbsége (95%-os CI) c

-3,18 (-4,10 - -2,26)
? 2.5-pont javulás (%)f
40
64
SNOT-22 összpontszám az 52. héten a, g

n
198
205
Medián pontszám a kiinduláskor (min, max)
64,0 (19, 110)
64,0 (17, 105)
Medián változás a kiindulási értékhez képest
-14,0
-30,0
p-érték b

< 0,001
A mediánok különbsége (95%-os CI) c

-16,49 (-23,57 - -9,42)
? 28-pont javulás (%)f
32
54
Orrpolip miatt szisztémás kortikoszteroidokat igénylő betegek az 52. hétig

? 1 kúrát kapott betegek száma
74 (37)
52 (25)
Esélyhányados (Odds Ratio) a placebóhoz képest (95%-os CI)h

0,58 (0,36 - 0,92)
p-érték h

0,020
Összetett VAS pontszám - orrtünetek (49-52. hét) a, i

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max)
9,18 (6,03, 10,00)
9,11 (4,91, 10,00)
Medián változás a kiindulási értékhez képest
-0,89
-3,96
p-érték b

< 0,001
A mediánok különbsége (95%-os CI)c

-2,68 (-3,44 - -1,91)
? 2-pont javulás (%)f
40
66
A szaglás elvesztése VAS pontszám (49-52. hét) a

Medián pontszám a kiinduláskor (min, max)
9,97 (6,69, 10,00)
9,97 (0,94, 10,00)
Medián változás a kiindulási értékhez képest
0,00
-0,53
p-érték b

< 0,001
A mediánok különbsége (95%-os CI) c

-0,37 (-0,65 - -0,08)
? 3-pont javulás (%) f
19
36
a A vizit előtt orrműtéten/szinuplasztikán átesett betegek esetében az orrműtét/szinuplasztika előtti legrosszabb megfigyelt pontszámot vették figyelembe. Azoknak, akik orrműtét/szinuplasztika nélkül léptek ki a vizsgálatból, a vizsgálatból való kilépés előtti legrosszabb megfigyelt pontszámukat vették figyelembe. b Wilcoxon-féle rangösszeg próba alaján.
c Kvantilis regresszió a következő változókkal: kezelési csoport, földrajzi régió, kiindulási pontszám és log(e) kiindulási vér eosinophil szám.
d Egy beteg orrdugulás VAS-értékének három pontos javulása ezen értékelés szempontjából jelentős változásnak minősül.
e Cox-féle arányos hazárd modellből becsülve, a következő változókkal: kezelési csoport, földrajzi régió, kiindulási endoszkópos összpontszám (központilag leolvasott), kiindulási orrdugulás VAS pontszám, log(e) kiindulási vér eosinophil szám és a korábbi műtétek száma (1, 2, > 2 mint ordinális).
f Egy beteg javulási küszöbértéke, mely ezen értékelés szempontjából jelentős változásnak minősül. g A CRSwNP-vel összefüggő tünetek és hatások mind a 6 területén javulás tapasztalható.
h Az elemzés logisztikus regressziós modellel történt, a következő változókkal: kezelési csoport, földrajzi régió, az elmúlt 12 hónapban az NP miatt végzett OCS-kúrák száma (0, 1, > 1 mint ordinális), kiindulási teljes endoszkópos orrpolipo-pontszám (központilag leolvasott), kiindulási orrdugulás VAS pontszám és log(e) kiindulási vér eosinophil szám.
i Az orrdugulás, az orrfolyás, a nyákképződés a torokban és a szaglás elvesztésének összetett VAS pontszáma.

Az első NP műtétig eltelt idő

Az 52 hetes kezelési időszak alatt a mepolizumab-csoportban lévő betegeknél kisebb volt a valószínűsége annak, hogy NP-műtétre kerül sor, mint a placebo csoportban lévő betegeknél. A kezelési időszak alatt a mepolizumabbal kezelt betegek esetében a műtét kockázata szignifikánsan, 57%-kal alacsonyabb volt a placebóhoz képest (Relatív hazárd: 0,43; 95%-os CI 0,25 - 0,76; p = 0,003).
1. ábra: Kaplan Meier görbe az első orrpolip műtétig eltelt időre vonatkozóan

A műtéttel kezelt betegek arányának post-hoc elemzése 61%-os csökkenést mutatott a műtét esélyében a placebóval szemben (OR: 0,39, 95%-os CI: 0,21 - 0,72; p = 0,003).

CRSwNP betegek társult asztmával

289 (71%) társult asztmában szenvedő beteg esetében az előzetesen meghatározott elemzések során az együttes elsődleges végpontokban mutatott javulások konzisztensek voltak a teljes populációban látottakkal a
100 mg mepolizumabot kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva. Ezen túlmenően, ezeknél a betegeknél a kiindulási értékhez képest nagyobb mértékű javulás volt tapasztalható az 52. héten az asthma kontrollálásában az asthma kontroll kérdőívvel (ACQ-5) mérve a 100 mg mepolizumab esetében a placebóhoz képest (medián változás [Q1, Q3] -0,80 [-2,20, 0,00], illetve 0,00 [-1,10, 0,20]).

Eosinophil granulomatosis polyangiitisszel (EGPA)

A MEA115921 egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes klinikai vizsgálat volt, amelyben 136, felnőtt EGPA-ban szenvedő beteget vizsgáltak, akiknek a kórtörténetében relapszáló vagy refrakter betegség szerepelt, és stabil orális kortikoszteroid terápiában (OCS; ? 7,5 - ? 50 mg/nap prednizolon/prednizon) részesültek, stabil immunszuppresszív terápiával (kivéve ciklofoszfamid) vagy anélkül. A vizsgálat során egyéb standard háttérterápia engedélyezett volt. Ötvenhárom százalékuk (n = 72) egyidejűleg stabil immunszuppresszív terápiában is részesült. A szervet vagy életet veszélyeztető EGPA-ban szenvedő betegeket kizárták a MEA115921 klinikai vizsgálatból.
A betegek 300 mg mepolizumabot vagy placebót kaptak, amelyet 4 hetente egyszer subcutan adtak be a prednizolon/prednizon háttérterápia mellett, immunszuppresszív terápiával vagy anélkül. Az OCS dózisát a vizsgálóorvos belátása szerint csökkentették.

Remisszió

Az együttes elsődleges végpontok a következők voltak: a remisszió teljes időtartama, melynek definíciója a Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) = 0 plusz a prednizolon/ prednizon dózis ? 4 mg/nap volt, valamint a remisszióban lévő betegek aránya a kezelésnek mind a 36., mind a 48. hetében. A BVAS = 0 azt jelenti, hogy nincs aktív vasculitis.

A placebóval összehasonlítva a 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél szignifikánsan hosszabb volt a remisszióban töltött idő. Emellett, a placebóhoz képest a 300 mg mepolizumabot kapó betegek szignifikánsan nagyobb hányada ért el remissziót mind a 36., mind a 48. héten (6. táblázat).

A placebóval összehasonlítva mindkét együttes elsődleges végpont tekintetében fennállt a 300 mg-os mepolizumab kezelés után megfigyelt kedvező hatás, függetlenül attól, hogy a betegek a kortikoszteroid háttérterápia mellett részesültek-e immunszuppresszív terápiában.

A másodlagos végpontok tekintetében a remissziónak a BVAS = 0 plusz prednizolon/prednizon ? 7,5 mg/nap definicióját alkalmazva, a 300 mg mepolizumabot kapó betegek szintén szignifikánsan hosszabb ideig voltak remisszióban (p < 0,001), illetve a betegek nagyobb hányada volt remisszióban mind a 36., mind a 48. héten (p < 0,001) a placebóhoz képest.

6. táblázat: Az együttes elsődleges végpontok analízise

Betegek száma (%)

Placebo N = 68
Mepolizumab300 mg N = 68
Összes remisszióban töltött idő az 52 hét alatt

0
55 (81)
32 (47)
> 0-tól < 12 hét
8 (12)
8 (12)
12-től < 24 hét
3 (4)
9 (13)
24-től < 36 hét
0
10 (15)
? 36 hét
2 (3)
9 (13)
Esélyhányados (mepolizumab/placebo)

5,91
95%-os CI
---
2,68 - 13,03
p-érték
---
< 0,001
Remisszióban lévő betegek a 36. és a 48. héten
2 (3)
22 (32)
Esélyhányados (mepolizumab/placebo)

16,74
95%-os CI
---
3,61 - 77,56
p-érték
---
< 0,001
A > 1 esélyhányados a Nucala-nak kedvez. Remisszió: BVAS = 0 és OCS dózis ? 4 mg/nap.

Relapszus

A placebóval összehasonlítva az első relapszusig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt a 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél (p < 0,001). Ezenkívül, a mepolizumabot kapó betegeknél a placebóhoz képest 50%-kal csökkent az éves relapszus ráta: 1,14 vs. 2,27.

Orális kortokoszteroidok csökkentése

A mepolizumabbal kezelt betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az átlagos napi OCS dózis a 48-52. hét során a placebót kapó betegekhez képest. A 48-52. hét során a mepolizumabbal kezelt betegek 59%-a érte el a ? 7,5 mg, illetve 44%-a a ? 4 mg átlagos napi OCS dózist, szemben a placebo csoport 33%-ával, illetve 7%-ával. A mepolizumab csoportban a betegek 18%-a tudta teljesen elhagyni az OCS-t, míg a placebo csoportban ez az arány 3% volt.

Asthma Kontroll Kérdőív - 6 (ACQ-6)

A mepolizumabbal kezelt betegeknek szignifikánsan javult az átlag ACQ-6 pontszáma a 49-52. héten a placebót kapó betegekhez képest.

Hypereosinophilia szindróma (HES)

A 200622 egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 32 hetes klinikai vizsgálat volt, amelyben 108,
? 12 éves, HES-ben szenvedő beteget értékeltek. A betegek 300 mg mepolizumabot vagy placebót kaptak
4 hetente egyszer subcutan beadva, miközben folytatták a HES terápiájukat. A 200622 vizsgálatban a HES terápia magában foglalta a következőket, de nem korlátozódott rájuk: OCS, immunszuppresszív, citotoxikus terápia vagy más, a HES-hez kapcsolódó tüneti terápiák, például omeprazol.
A vizsgálatba bevont betegeknél az elmúlt 12 hónapban legalább két HES fellángolás történt, és a szűrés során a vér eosinophil sejt száma ? 1000 sejt/mikroliter volt. A FIP1L1-PDGFR? kináz pozitív betegeket kizárták a vizsgálatból.
A 200622 vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akiknél a 32 hetes kezelési időszak alatt HES fellángolás fordult elő. A HES fellángolását a HES klinikai jeleinek és tüneteinek olyan súlyosbodásaként definiálták, amely az OCS növelésének, vagy a citotoxikus illetve immunszuppresszív HES terápia növelésének/hozzáadásának, vagy a vér eosinophil szint emelkedése miatt (? 2 alkalommal) aktív OCS adásának szükségességét eredményezte.
Az elsődleges analízis összehasonlította a mepolizumab és a placebo kezelési csoportokban azokat a betegeket, akiknél HES fellángolás fordult elő, vagy kiléptek a vizsgálatból. A 32 hetes kezelési időszak alatt a 300 mg mepolizumabbal kezelt betegek közül 50%-kal kevesebb tapasztalt HES fellángolást, vagy lépett ki a vizsgálatból, mint a placebóval kezeltek közül; 28%, illetve 56% (OR 0,28, 95%-os CI: 0,12 - 0,64) (lásd 7. táblázat).
A másodlagos végpontok a következők voltak: az első HES fellángolásig eltelt idő, azon betegek aránya, akiknél a 20. héttől a 32. hétig HES fellángolás jelentkezett, a HES fellángolások aránya és a fáradtság súlyosságának változása a kiindulási értékhez képest. Minden másodlagos végpont statisztikailag szignifikáns volt, és alátámasztotta az elsődleges végpontot (lásd 2. ábra és 8. táblázat).

7. táblázat: Az elsődleges végpont/analízis eredményei a kezelni szándékozott populációban (200622 vizsgálat)

Mepolizumab 300 mg N = 54
Placebo N = 54
A HES fellángolást tapasztalt betegek aránya

Betegek, akiknél ? 1 HES fellángolás volt, vagy kiléptek a vizsgálatból (%)

15 (28)
30 (56)
Betegek ? 1 HES fellángolással (%)

14 (26)
28 (52)
HES fellángolás nélküli betegek, akik kiléptek a vizsgálatból(%)

1 (2)
2 (4)
Esélyhányados (95%-os CI)

0,28 (0,12 - 0,64)

CMH p-érték

0,002

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Első fellángolásig eltelt idő

A 300 mg mepolizumabot kapó betegeknél a placebóhoz képest szignifikánsan megnőtt az első HES fellángolásig eltelt idő. A kezelési időszak alatt az első HES fellángolás kockázata 66%-kal alacsonyabb volt a mepolizumabbal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest (Relatív hazárd: 0,34; 95%-os CI 0,18 - 0,67; p = 0,002).

2. ábra: Kaplan-Meier-görbe az első HES-fellángolásig eltelt időre vonatkozóan

8. táblázat: Az egyéb másodlagos végpontok eredményei a kezelni szándékozott populációban (200622 vizsgálat)

Mepolizumab 300 mg N = 54
Placebo N = 54
HES fellángolások a 20. héttel kezdődően, a 32. héttel bezárólag
Betegek, akiknél ? 1 HES fellángolás volt, vagy kiléptek a vizsgálatból (%)
9 (17)
19 (35)
Esélyhányados (95%-os CI)
0,33 (0,13 - 0,85)
CMH p-érték
0,02
HES fellángolás ráta
Becsült átlagos ráta/év
0,50
1,46
Ráta arány (95%-os CI)a
0,34 (0,19 - 0,63)
Wilcoxon-féle rangösszeg próba p-érték
0,002
Változás a kiindulási értékhez képest a fáradtság súlyosságában a Rövid Fáradtságértékelő Kérdőív (Brief Fatigue Inventory, BFI) 3. eleme alapján (a fáradtság legrosszabb szintje az elmúlt 24 órában) a 32. hétenb.
Medián változás a BFI 3. elemének értékében
-0,66
0,32
Összehasonlítás (mepolizumab vs. placebo)
Wilcoxon-féle rangösszeg próba p-érték
0,036

a ráta arány < 1 a mepolizumabnak kedvez b a hiányzó adatokkal rendelkező betegek a legrosszabb megfigyelt értékkel szerepelnek. BFI 3. elemének pontozása: 0 = nincs fáradtság, 10 = olyan rossz, amilyet csak el tud képzelni. CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Nyílt kiterjesztéses vizsgálat (OLE)

A 205203 klinikai vizsgálat a 200622 vizsgálat 20 hetes, nyílt kiterjesztéses volt. A 4. héttől kezdődően a HES terápiát a helyi kezelési standard szerint lehetett módosítani, miközben a 300 mg mepolizumab kezelést fenntartották. Ebben a vizsgálatban a mepolizumab kezelésnek a 200622 vizsgálat során jelentett, HES fellángolások csökkenésére gyakorolt hatása fennmaradt azoknál a betegeknél, akik folytatták a mepolizumab kezelést a 205203 vizsgálatban, melyben a betegek 94%-ánál (47/50) nem jelentkezett fellángolás.
Az OLE 0-4. hetében az OCS-t igénylő 72 beteg közül a betegek 28%-a ért el átlagosan ? 50% napi OCS dózis csökkenést a 16-20. hét folyamán.

Gyermekek és serdülők

Súlyos refrakter eosinophiliás asthma

A MEA115588 vizsgálatban, valamint a 200862 kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban 34 serdülőkorú (12-17 éves) beteg vett részt. Ebből a 34 betegből 12 kapott placebót, 9 beteg 75 mg mepolizumabot intravénásan, és 13 beteg 100 mg mepolizumabot subcutan. Ezeknek a vizsgálatoknak a kombinált analízisében a mepolizumab-kezelést követően serdülőknél a klinikailag jelentős exacerbatiók 40%-os csökkenését figyelték meg a placebóhoz képest (ráta-arány: 0,60; 95% CI: 0,17, 2,10).

Eozinofil granulomatózis poliangiitisszel (EGPA)

Nem áll rendelkezésre klinikai adat 6-17 éves gyermekek és serdülők esetében.

HES

Négy serdülőt (12 és 17 éves kor között) vontak be a 200622 klinikai vizsgálatba; egy serdülő 300 mg mepolizumabot, 3 serdülő pedig placebót kapott 32 héten keresztül. A 32 hetes 200622 vizsgálat során az egyetlen mepolizumabbal kezelt serdülőnél nem fordult elő HES fellángolás. Mind a 4 serdülő befejezte a 200622 vizsgálatot, és folytatólagosan belépett a 20 hetes, nyílt kiterjesztéses 205203 klinikai vizsgálatba, melyben a 4 serdülő közül egynél fordult elő egy HES fellángolás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Subcutan alkalmazást követően asthmás és CRSwNP-ben szenvedő betegeknél a mepolizumab hozzávetőlegesen dózisarányos farmakokinetikát mutatott a 12,5 mg - 250 mg-os dózistartományban. 300 mg mepolizumab subcutan beadása körülbelül háromszor nagyobb szisztémás expozíciót eredményezett, mint a 100 mg mepolizumabé. Egyetlen 100 mg-os dózis subcutan alkalmazását követően egészséges önkénteseknél a mepolizumab szisztémás expozíciója összehasonlítható volt a két gyógyszerforma esetén.

Felszívódás

Egészséges egyéneknél vagy asthmás betegek esetében végzett subcutan beadást követően a mepolizumab lassan szívódott fel, a csúcskoncentráció kialakulásához szükséges, 4-8 nap közötti medián időtartammal
(Tmax).
Egyetlen, a hastájékba, a combba vagy a karba subcutan beadott mepolizumab abszolút biohasznosulása egészséges egyéneknél sorrendben 64%, 71%, illetve 75% volt. Asthmás betegeknél a karba subcutan beadott mepolizumab abszolút biohasznosulása 74-80% közötti volt. A 4 hetente ismétlődő subcutan beadást követően a dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül kétszeres mértékű felhalmozódást észleltek.

Eloszlás

Egyszeri intravénás alkalmazást követően asthmás betegeknél a mepolizumab megoszlási térfogatának átlagértéke 55-85 ml/kg.

Biotranszformáció

A mepolizumab humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet a szervezetben széles körben meglévő proteolitikus enzimek bontanak le, így a biotranszformáció nem korlátozódik a májszövetre.

Elimináció

Asthmás betegeknek adott egyszeri intravénás dózist követően a szisztémás clearance (CL) átlagértéke 1,9-3,3 ml/nap/kg, míg a terminális felezési idő átlagértéke kb. 20 nap volt. A mepolizumab subcutan beadását követően a terminális felezési idő (t1/2) átlagértéke 16-22 nap volt. A populáció-farmakokinetikai analízisben a mepolizumab szisztémás clearance becsült értéke 3,1 ml/nap/kg volt.

Különleges betegcsoportok

Idősek (?65 éves)

Korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre idős (?65 éves) betegek körében, az összes klinikai vizsgálatot figyelembe véve (N=90). Azonban a populáció-farmakokinetikai analízisben nem észleltek arra utaló jelet, hogy az életkornak (12-82 év között) hatása lenne a mepolizumab farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

Nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat a vesekárosodás mepolizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról. A populáció-farmakokinetikai analízisek alapján nem szükséges a dózis módosítása 50-80 ml/perc kreatinin clearance értékkel rendelkező betegeknél. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre az 50 ml/perc alatti kreatinin clearance értékű betegekre vonatkozóan.

Májkárosodás

Nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat a májkárosodás mepolizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról. Mivel a mepolizumabot a szervezetben széles körben előforduló proteolitikus enzimek bontják le, a lebontás nem korlátozódik a májszövetre, nem valószínű, hogy a májfunkció változásának bármilyen hatása lenne a mepolizumab eliminációjára.

Gyermekek és serdülők

Súlyos eosinophil asthma és HES

Gyermekekre vonatkozóan korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre a (59 eosinophil oesophagitisben szenvedő, illetve 55 súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő és 1 HES-ben szenvedő beteg). Az intravénás mepolizumab farmakokinetikáját populáció-farmakokinetikai analízissel értékelték egy pediátriai vizsgálatban, amelyben 2-17 éves, eosinophil oesophagitisben szenvedő beteg vett részt. A gyermekkori farmakokinetika nagyrészt előrejelezhetőnek bizonyult a felnőtt értékekből, a testtömeg figyelembevétele után. A mepolizumab farmakokinetikája a 3. fázisú vizsgálatokban résztvevő súlyos refrakter eosinophil asthmában vagy HES-ben szenvedő serdülőknél összhangban volt a felnőttekével (lásd 4.2 pont).

A gyermekekre vonatkozó, subcutan adagolást követő farmakokinetikát 6 és 11 éves kor közötti, súlyos refrakter eosinophil asthmában szenvedő betegeknél egy 12 hetes időtartamú nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban értékelték. A testtömeg és a biohasznosulás figyelembevételével a gyermekkori farmakokinetika nagy általánosságban összhangban volt azzal, amit a felnőtteknél és serdülőknél tapasztaltak. Az abszolút subcutan biohasznosulás teljes volt, szemben a felnőtteknél és serdülőknél észlelt 76%-os értékkel. A (<40 kg-os testtömegű gyermekeknél alkalmazott) 40 mg-os subcutan dózist követő expozíció a felnőtteknek adott 100 mg dózissal összehasonlításban 1,32-szoros, míg a (?40 kg-os testtömegű gyermekeknél alkalmazott) 100 mg-os subcutan dózist követő expozíció ugyanezen összehasonlításban 1,97szoros mértékű volt.
Egy, 6-11 éves, 15-70 kg-os széles testtömeg-tartományba eső gyermekeknél 4 hetente subcutan 40 mg-os dózisokat alkalmazó adagolási rend farmakokinetikai modellezési és szimulációs vizsgálata azt jelezte előre, hogy emellett az adagolási rend mellett az expozíció átlagban a 100 mg-ot kapó felnőtteknél észlelt expozíció 38%-án belül marad. Ezt az adagolási rendet a mepolizumab széles terápiás indexe miatt elfogadhatónak tekintik.

EGPA

Az EGPA-ban szenvedő gyermekek (6-17 éves) esetében a mepolizumab farmakokinetikáját más eosinophil betegségekben megfigyelt farmakokinetika adatok alapján, modellezés és szimuláció segítségével jelezték előre, és várhatóan összhangban van a súlyos eosinophil asthmában szenvedő gyermekeknél megfigyeltekkel. A 6-11 éves gyermekeknél a 15 kg-tól 70 kg-ig terjedő testtömeg tartományban ajánlott adagolásnál várható, hogy az expozíció átlagban a 300 mg-ot kapott felnőtteknél észlelt expozíció 26%-án belül marad.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mivel a mepolizumab egy monoklonális antitest, genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Állatokra vonatkozó toxikológia és/vagy farmakológia

Majmokkal végzett hagyományos farmakológiai biztonságossági, illetve ismételt dózistoxicitási, vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Majmoknál intravénásan és subcutan történt alkalmazása összefüggést mutatott csökkent perifériás és a tüdőbeli eosinophil számokkal, toxikológiai észleletek nélkül.

Az eosinophil sejtekről úgy gondolják, hogy kapcsolatban állnak bizonyos parazitafertőzésekre adott immunológiai válaszreakciókkal. Anti IL-5 antitesttel kezelt vagy genetik