Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Rágótabletta Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta Rózsaszínű - kissé pettyes rózsaszínű - hosszúkás rágótabletta, egyik oldalán mélynyomású "4" jelzéssel ellátva. Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta Rózsaszínű - kissé pettyes rózsaszínű - kerek tabletta, egyik oldalán mélynyomású "5" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta 4 mg montelukasztnak megfelelő mennyiségű montelukaszt-nátriumot tartalmaz rágótablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 0,96 mg aszpartámot (E 951), 0,7 mg szacharózt (a cseresznyearoma része), legfeljebb 0,002 mg Allura Red (E 129) nevű azo-színezőanyagot (a cseresznyearoma része) tartalmaz rágótablettánként. Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta 5 mg montelukasztnak megfelelő mennyiségű montelukaszt-nátriumot tartalmaz rágótablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 1,2 mg aszpartámot (E 951), 0,9 mg szacharózt (a cseresznyearoma része),legfeljebb 0,002 mg Allura Red (E129) nevű azo-színezőanyagot (a cseresznyearoma része) tartalmaz rágótablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta Mannit (E 421), Mikrokristályos cellulóz, Hidroxipropilcellulóz (E 463), Vörös vas-oxid (E 172), Kroszkarmellóz-nátrium, Cseresznyearoma (Cherry flavour AP0551, Cherry durarome TD0990B [Allura Red (E 129) nevű azo-színezőanyagot tartalmaz]), Aszpartám (E 951), Magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta A Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta kombinációs terápiaként javallt az asztma kezelésében azoknál a 2-5 éves betegeknél, akik enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvednek, és akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a szükség szerint adagolt rövid hatású béta-agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját. A Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta alternatív szerként is alkalmazható az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyett azoknál a 2-5 éves betegeknél, akik enyhe perzisztáló asztmában szenvednek, és közeli kórtörténetükben nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek használni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont). A Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta az asztma megelőzésére is javallt azoknál a 2 éves, vagy idősebb gyermekeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio. Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta A Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta az asztma kezelésében, kiegészítő terápiaként javallt, olyan betegeknél, akik enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvednek, és akiknek a betegsége az inhalációs kortikoszteroidokkal nem kezelhető megfelelően, továbbá ahol a szükség szerint adagolt rövid hatású béta-agonisták sem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját. A Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta alternatív szerként is alkalmazható az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyett azoknál a betegeknél, akik enyhe perzisztáló asztmában szenvednek, és közeli kórtörténetükben nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek alkalmazni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont). A Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta az asztma megelőzésére is javallt azoknál, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Azoknak a gyermekeknek, akiknek problémát okoz a rágótabletta elfogyasztása, a granulátum gyógyszerforma is elérhető (lásd a Montelukast Sandoz 4 mg granulátum alkalmazási előírását). Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta Ez a gyógyszer csak felnőtt felügyelete mellett alkalmazható a gyermekeknél. Az ajánlott adag 2-5 év közötti gyermekek részére naponta egy 4 mg-os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. Ha a Montelukast Sandoz 4 mg rágótablettát étkezéshez kötve alkalmazzák, a gyógyszert egy órával az étkezés előtt, vagy két órával az étkezés után kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges. Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta Az ajánlott adag 6-14 év közötti gyermekek részére naponta egy 5 mg-os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. Ha a Montelukast Sandoz 5 mg rágótablettát étkezéshez kötve alkalmazzák, a gyógyszert egy órával az étkezés előtt, vagy két órával az étkezés után kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges. Általános ajánlások A Montelukast Sandoz rágótabletta terápiás hatása az asztmakontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Montelukast Sandoz rágótablettát az asztma egyensúlyi állapotában és rosszabbodásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni. Nem szükséges a dózismódosítás veseelégtelenség vagy enyhe-közepes fokú májkárosodás esetén. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos fiúk és lányok esetében. A Montelukast Sandoz rágótabletta alkalmazása az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyettesítő terápiájaként enyhe perzisztáló asztmában: A montelukaszt nem ajánlott monoterápiaként közepes fokú perzisztáló asztmában. A montelukaszt használata az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként csak azoknál az enyhe perzisztáló asztmában szenvedő gyermekeknél megfontolandó, akiknek közeli kórtörténetében nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek az inhalációs kortikoszteroidok használatára (lásd 4.1 pont). Az enyhe, perzisztáló asztmát a következők szerint definiálják: az asztma tüneteinek megjelenése hetente több mint egyszer, de napi egynél kevesebbszer; az éjszakai tünetek megjelenése havi kettőnél többször, de heti egynél kevesebbszer, az epizódok között normális tüdőfunkcióval. Ha az ellenőrző vizsgálatig (általában egy hónapon belül) nem áll be az asztma kielégítő egyensúlyi állapota (asztmakontroll), az asztma kezelésének lépcsőzetes terápiás módszere alapján meg kell állapítani, hogy szükséges-e kiegészítő vagy eltérő gyulladáscsökkentő kezelés. A betegek állapotát az asztmakontroll szempontjából rendszeresen ellenőrizni kell. A Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta alkalmazása az asztma megelőzéseként olyan 2-5 éves betegeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio: Gyermekkorú betegeknél a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio a perzisztáló asztma predomináns megjelenési formája lehet, amely inhalációs kortikoszteroid-kezelést igényel. 2-4 hét montelukaszttal történő kezelés után a betegeket ellenőrizni kell. Ha a kezelés nem ért el kielégítő hatást, kiegészítő vagy másfajta terápiára lehet szükség. A Montelukast Sandoz rágótabletta terápia más asztmakezeléssel összefüggésben: Az inhalációs kortikoszteroidok mellé kiegészítő kezelésként adott Montelukast Sandoz rágótabletta esetén nem szabad az inhalációs kortikoszteroidokat hirtelen felváltani a Montelukast Sandoz rágótablettával (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta 2 évesnél fiatalabb gyermekeknek a Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta nem adható. A Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek részére a 10 mg-os filmtabletta áll rendelkezésre. 6-14 éves gyermekek részére az 5 mg-os rágótabletta áll rendelkezésre. 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekek részére a 4 mg-os granulátum áll rendelkezésre. Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta 6 évesnél fiatalabb gyermekeknek a Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta nem adható. A Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek részére a 10 mg-os filmtabletta áll rendelkezésre. 2-5 éves gyermekek részére alternatív gyógyszerformaként a 4 mg-os rágótabletta is rendelkezésre áll. 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekek részére a 4 mg-os granulátum áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja: Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát össze kell rágni lenyelés előtt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A beteget tájékoztatni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot soha ne használja akut asztmás rohamok oldására, és az erre a célra általa használt rohamoldó gyógyszer mindig legyen nála. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs béta-agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású béta-agonistára van szüksége. Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani. Nincsenek arra vonatkozó adatok, hogy az orális kortikoszteroidok dózisa csökkenthető lenne montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén. Az asztma-ellenes készítményekkel, köztük a montelukaszttal kezelt betegeknél ritka esetekben szisztémás eosinophilia lépett fel, néhány esetben a Churg-Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel, amit gyakran szisztémás kortikoszteroid-terápiával kezelnek. Ezek az esetek néha az orális kortikoszteroid-terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Bár nem igazoltak ok-okozati összefüggést a leukotrién-receptor-antagonistákkal, az orvosoknak figyelniük kell az eosinophilia, a vasculitises kiütések, a rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia megjelenésére. A fenti tüneteket mutató betegeket ki kell vizsgálni és kezelésüket át kell értékelni. Neuropszichiátriai eseményeket jelentettek felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél a Montelukast Sandoz rágótabletták alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A betegek és kezelőorvosaik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására. A betegeket és/vagy gondviselőiket utasítani kell, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű változásokat tapasztalnak. Az ilyen események fellépésekor a kezelőorvosnak körültekintően értékelnie kell a Montelukast Sandoz rágótablettával történő kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit. Acetilszalicilsavra (aszpirinre) érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során a betegeknek továbbra is kerülniük kell az acetilszalicilsav (aszpirin) és egyéb nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését. A Montelukast Sandoz rágótabletta aszpartámot, Allura Red (E 129) nevű azo-színezőanyagot, nátriumot és szacharózt tartalmaz Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta A készítmény 0,96 mg aszpartámot tartalmaz rágótablettánként. Az aszpartám egy fenilalanin-forrás. Ártalmas lehet, ha Ön a fenilketonuriának nevezett ritka genetikai rendellenességben szenved, amely során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani. A készítmény Allura Red (E 129) nevű azo-színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A készítmény szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta A készítmény 1,2 mg aszpartámot tartalmaz rágótablettánként. Az aszpartám egy fenilalanin-forrás. Ártalmas lehet, ha Ön a fenilketonuriának nevezett ritka genetikai rendellenességben szenved, amely során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani. A készítmény Allura Red (E 129) nevű azo-színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A készítmény szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A montelukaszt nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyesek azonban beszámoltak álmosságról vagy szédülésről. 4.9 Túladagolás Krónikus asztma vizsgálatokban felnőtteknek 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban kb. 1 héten át adott, napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket. A forgalomba hozatalt követően, valamint klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról, beleértve olyan jelentéseket, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000 mg-os (egy 42 hónapos gyermek esetében ez hozzávetőleg 61 mg/kg) adagokról számoltak be. A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és a gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem jelentettek mellékhatást. A túladagolás tünetei A leggyakrabban előforduló nemkívánatos események megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának, és a következők voltak: a hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és a pszichomotoros hiperaktivitás. A túladagolás kezelése Nem áll rendelkezésre specifikus információ a montelukaszt-túladagolás kezelésére vonatkozóan. Nem ismert, hogy a montelukaszt peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel eltávolítható-e. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A montelukaszt együtt adható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen alkalmazott egyéb készítményekkel. Gyógyszerinterakciós vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin. Fenobarbitállal történő együttadáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg 40%-kal csökkent. Mivel a montelukasztot a CYP 3A4, 2C8 és 2C9 enzim metabolizálja, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukasztot CYP 3A4-, 2C8- és 2C9-induktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) adják együtt. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt erős inhibitora a CYP 2C8 enzimnek. Egy a montelukaszt és a roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll-szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8-at. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim, és a kevésbé szignifikáns mértékben a 2C9 és 3A4 enzimek szubsztrátja. Egy montelukaszttal és gemfibrozillal (CYP 2C8- és 2C9-inhibitor) végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálatban a gemfibrozil 4,4-szeresére emelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására gemfibrozillal vagy más erős CYP 2C8-inhibitorokkal való együttes alkalmazáskor, azonban a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy a mellékhatások száma növekedhet. In vitro adatok alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás a kevésbé erős CYP 2C8-inhibitorokkal (pl. trimetoprim). Montelukaszt és az erős CYP 3A4-inhibitor itrakonazol együttadása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns emelkedését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A montelukasztot perzisztáló asztmában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok során a következő dózisokban és korcsoportoknál értékelték: * a 10 mg-os filmtablettát kb. 4000 felnőtt és 15 éves vagy annál idősebb serdülő betegen, * a 10 mg os filmtablettát kb. 400 felnőtt és 15 éves, vagy idősebb serdülőkorú szezonális allergiás rhinitisben szenvedő és asztmás betegen, * az 5 mg-os rágótablettát kb. 1750, 6-14 éves gyermeken, * a 4 mg-os rágótablettát 851, 2-5 éves gyermeken, * a 4 mg-os granulátumot 175, 6 hónap és 2 év közötti gyermeken. A montelukasztot intermittáló asztmában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban a következők szerint értékelték: * 4 mg granulátumot és rágótablettát 1038, 6 hónap és 5 év közötti gyermeken. A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő gyakori (? 1/100 - < 1/10) mellékhatások fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb arányban: Szervrendszer 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek (két 12 hetes vizsgálat, n = 795) 6-14 éves gyermekek (egy 8 hetes vizsgálat, n = 201); (két 56 hetes vizsgálat, n = 615) 2-5 éves gyermekek (egy 12 hetes vizsgálat, n = 461) (egy 48 hetes vizsgálat; n = 278) 6 hónap és 2 év közötti gyermekek (egy 6 hetes vizsgálat, n = 175) Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás fejfájás hyperkinesia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek asztma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom hasi fájdalom hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei ekcémás dermatitis, kiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók szomjúság Korlátozott számú betegen végzett (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6-14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal) meghosszabbított kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott. Összesen 502, 2-5 év közötti beteget kezeltek montelukaszttal legalább 3 hónapig, 338 beteget 6 hónapig vagy annál tovább és 534 beteget 12 hónapig vagy annál tovább. A biztonságossági profil ezeknél a betegeknél sem változott a meghosszabbított kezelés során. A biztonságossági profil a 6 hónap és 2 év közötti betegeknél sem változott a legfeljebb 3 hónappal meghosszabbított kezelés során. A mellékhatások táblázatos felsorolása A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszer és specifikus mellékhatások szerinti felsorolása a lenti táblázatban található. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg. Szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória* Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés§ nagyon gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek megnövekedett vérzési hajlam ritka thrombocytopenia nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát nem gyakori hepaticus eosinophil-beszűrődés nagyon ritka Pszichiátriai kórképek rendellenes álmok, beleértve a rémálmokat, insomnia, somnambulismus, szorongás, izgatottság (beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet), depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort**) nem gyakori figyelemzavar, memóriazavar, tic ritka hallucinációk, dezorientáció, öngyilkos gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), dysphemia, obszesszív-kompulzív tünetegyüttes nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, álmosság, paraesthesia/hypoesthesia, görcsroham nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek epistaxis nem gyakori Churg-Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont) pulmonalis eosinophilia nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés§§, hányinger§§, hányás§§ gyakori szájszárazság, dyspepsia nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett szérum transzaminázszint (ALAT, ASAT) gyakori hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocellularis és kevert típusú májkárosodást) nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei kiütés§§ gyakori véraláfutások, urticaria, pruritus nem gyakori angiooedema ritka erythema nodosum, erythema multiforme nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia, myalgia (beleértve az izomgörcsöket) nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyermekeknél enuresis nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók pyrexia§§ gyakori asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema nem gyakori * Gyakorisági kategória: Minden mellékhatás esetében a klinikai kutatási adatbázisban jelentett előfordulási arány alapján került meghatározásra: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). § Klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran jelentették ezt a mellékhatást mind a montelukaszttal, mind pedig a placebóval kezelt betegeknél. §§ Klinikai vizsgálatokban gyakran jelentették ezt a mellékhatást mind a montelukaszttal, mind pedig a placebóval kezelt betegeknél. ** Gyakorisági kategória: ritka Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek; leukotrién-receptor antagonisták ATC kód: R03D C03 Hatásmechanizmus A ciszteinil-leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különféle sejtekből, pl. mastocytákból vagy eosinophilekből szabadulnak fel. Ezek a fontos proasztmatikus mediátorok a légutakban található ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek és légúti történéseket okoznak, beleértve a bronchoconstrictiót, nyáktermelést, érpermeabilitás-növekedést és az eosinophil sejtek felszaporodását. Farmakodinámiás hatások A montelukaszt orálisan aktív vegyület, mely erős affinitással és magas szelektivitással kötődik a CysLT1-receptorokhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt alacsony, mindössze 5 mg-os adagban is már blokkolta a belélegzett LTD4 által indukált bronchoconstrictiót. Szájon át történő alkalmazását követően két órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A béta-agonisták által kifejtett bronchodilatatiós hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt-kezelés gátolta az antigén hatására fellépő korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. A montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát mind a felnőtt, mind a gyermekkorú betegeknél. Egy másik vizsgálatban a montelukaszt-kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette (a köpetben mért) légúti eosinophilek számát is. A felnőtt és a 2-14 év közötti betegeknél a montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztmakontrollt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőtteken végzett vizsgálatok során a napi egyszeri 10 mg-os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli erőltetett kilégzési másodperctérfogatban (FEV1) (10,4% javulás a 2,7%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), valamint a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc a 3,3 l/perccel szemben, a kezdeti értékekhez képest) és jelentős csökkenést eredményezett a teljes béta-agonista-használatban (-26,1% a -4,6%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest). A placebóhoz képest a betegek által jelentett nappali és éjszakai asztmatünetek pontértékei szignifikánsan javultak. Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt hatása hozzáadódik az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához. (A FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; béta-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,70%, beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200 mikrogramm) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást mutatott, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon nagyobb átlagos terápiás hatást fejtett ki (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén 7,49%, beklometazon esetén 13,3%; béta-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy része az inhalációs beklometazonhoz hasonló klinikai hatást tapasztalt (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%-ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%-os FEV1-javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%-a tapasztalta). Egy 12 hétig tartó, 2-5 éves gyermekek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálat során a napi egyszeri 4 mg montelukaszt az egyidejű egyéb kezeléstől (inhalációs/porlasztott kortikoszteroidok vagy inhalációs/porlasztott nátrium-kromoglikát) függetlenül egyenletesen javította az asztmakontroll paramétereit a placebóhoz képest. A betegek 60%-a nem kapott egyéb asztma-kezelést. A montelukaszt szignifikánsan javította mind a nappali tüneteket (így a köhögést, a zihálást, a nehezített légzést, valamint a korlátozott aktivitást), mind az éjszakai tüneteket a placebóhoz viszonyítva. A montelukaszt ezen felül a placebónál szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a béta-agonisták "szükség esetén" való használatát, illetve a kortikoszteroidok az asztma romlása miatt szükséges sürgősségi használatát. A montelukasztot kapó betegeknek több asztmamentes napja volt, mint a placebót kapóknak. A kezelés hatása már az első adag után jelentkezett. Egy 12 hónapig tartó, placebokontrollos vizsgálat során, melyet 2-5 éves, exacerbációs epizódokkal járó enyhe asztmában szenvedő gyermekek bevonásával végeztek, a napi egyszer 4 mg dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan (p? 0,001) csökkentette az asztmás exacerbációs epizódok (EE) éves arányát (1,60 EE a 2,34 EE-vel szemben, ahol az EE meghatározása: ? 3 egymást követő nap, amikor a nappali tünetek enyhítésére béta-agonista vagy orális/inhalációs kortikoszteroid használatára vagy asztma miatti hospitalizációra volt szükség). Az EE éves gyakorisága 31,9%-kal csökkent (95% KI: 16,9, 44,1.) Egy placebokontrollos vizsgálatban, melyet olyan 6 hónapos és 5 éves kor közötti, intermittáló asztmában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken végeztek, akik nem szenvedtek perzisztáló asztmában, a montelukaszt-kezelést 12 hónapig adták, vagy naponta egyszer 4 mg adagolási rend, vagy 12 napos kezelési sorozatok formájában, melyek mindegyikét az intermittáló tünetek felléptekor kezdték meg. A 4 mg montelukaszttal vagy placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg jelentős különbséget az olyan asztmarohammal végződő asztmaepizódok számát illetően, melyek egészségügyi beavatkozást, pl.: nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt, illetve orális, intravénás vagy intramuszkuláris kortikoszteroid-kezelést igényeltek. Egy 8 hétig tartó, 6-14 éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszeri 5 mg-os dózisú montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV1: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%-kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a "szükség szerinti" béta-agonista használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%-kal szemben). Egy 12 hónapig tartó vizsgálatban, amely a montelukaszt és az inhalációs flutikazon asztmakontrollra gyakorolt hatásosságát hasonlította össze enyhe perzisztáló asztmában szenvedő 6-14 éves betegeknél, a montelukaszt nem volt klinikailag kevésbé hatékony a flutikazonnál a kisegítő asztmakezelés nélküli napok (rescue-free days, RFD) százalékos növelésében, amely a vizsgálat primer végpontja volt. A kezelés 12 hónapjának átlaga alapján az RFD-k százalékos aránya 61,6-ről 84,0-ra növekedett a montelukasztcsoportban és 60,9-ről 86,7-re a flutikazoncsoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége az RFD-k százalékos növekedésében statisztikailag szignifikáns volt (-2,8, 95% KI: -4,7, -0,9), de az előre meghatározott noninferioritási küszöbértéken belül maradt. Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javulást eredményezett az asztmakontroll azon másodlagos paramétereiben, amelyek értékelésre kerültek a kezelés 12 hónapja alatt: * A FEV1 1,83 literről 2,09 literre növekedett a montelukasztcsoportban és 1,85 literről 2,14 literre a flutikazoncsoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a FEV1 növekedésében -0,02 liter volt, 95% KI: -0,6, 0,2. Az elvárt érték százalékában kifejezett FEV1 növekedésének átlaga a kezdeti értékekhez képest 0,6% volt a montelukasztcsoportban és 2,7% volt a flutikazoncsoportban. A két eredmény legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: -2,2%, 95% KI: -3,6, -0,7. * Azon napok száma, amelyeken béta-agonista-használatra volt szükség, lecsökkent 38,0-ról 15,4-re a montelukasztcsoportban és 38,5-ről 12,8-ra a flutikazoncsoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a béta-agonista-használatot igénylő napok százalékos arányában szignifikáns volt: 2,7, 95% KI: 0,9, 4,5. * Azon betegek százalékos aránya, akiknél asztmás roham lépett fel (asztmás rohamnak az asztmás állapot romlásának olyan időszakát tekintették, ami orális szteroid-kezelést, nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt igényelt) 32,2% volt a montelukasztcsoportban és 25,6% volt a flutikazoncsoportban, az esélyarány (95% KI) szignifikáns volt: 1,38 (1,04, 1,84). * A szisztémás (főleg orális) kortikoszteroid-használat a vizsgálati időszakban 17,8% volt a montelukasztcsoportban és 10,5% a flutikazoncsoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: 7,3%, 95% KI: 2,9, 11,7. Egy felnőtteken végzett, 12 hetes vizsgálat során a montelukaszt szignifikánsan gátolta a fizikai terhelés által kiváltott bronchoconstrictiót (excercise-induced bronchoconstriction, EIB) (a FEV1 maximális esése a montelukaszt kezelésnél 22,33%, míg placebo esetén 32,40% volt; a FEV1 kezdeti értékénél 5%-kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22 perc, a placebo esetén ez az érték 60,64 perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12 hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, 6-14 éves betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV1 maximális esése 18,27%, míg placebo esetén 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5%-on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76 perc, a placebo esetén ez az érték 27,98 perc volt). A hatás a napi egyszeri adagolási intervallum végén is kimutatható volt. Acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy orális kortikoszteroid-kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte (a FEV1 változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a -1,74%-kal szemben, és a teljes béta-agonista használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest -27,78% volt a 2,09%-kal szemben). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a montelukaszt gyorsan felszívódik. A 10 mg-os filmtabletta éhgyomorra történő beadása után felnőtteknél a plazma csúcskoncentrációja (Cmax) a bevételt követően 3 óra (Tmax) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 64%. A standard étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosíthatóságot és a Cmax értékét. A biztonságosságot és a hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokban bizonyították, ahol a 10 mg-os filmtablettát az étkezés idejére való tekintet nélkül alkalmazták. Az 5 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva felnőtteknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 73%, amely 63%-ra csökken egy átlagos étkezés következtében. A 4 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva 2-5 éves gyermekeknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos Cmax 66%-kal magasabb, míg a Cmin alacsonyabb, mint azoknál a felnőtteknél, akik 10 mg-os tablettát kaptak. Eloszlás A montelukaszt több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A montelukaszt átlagos eloszlási térfogata 8-11 liter. A patkányokon radioaktív jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a szer csak minimális mértékben jut át a vér-agy gáton. Ezen felül, a radioaktív jelzett anyag koncentrációja 24 órával az adagolás után az egyéb szövetekben minimális volt. Biotranszformáció A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatokban felnőttekben és gyermekekben, egyensúlyi állapotban, a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak. A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 a legjelentősebb enzim. Kismértékben hozzájárulhat továbbá a CYP 3A4 és 2C9 is, habár a CYP 3A4-inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális. Elimináció Egészséges felnőttekben a montelukaszt átlagos plazmaclearance-e 45 ml/perc. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően a radioaktivitás 86%-a az 5 napig gyűjtött székletből, és kevesebb mint 0,2%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A montelukaszt orális biohasznosíthatóságával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak. Különleges betegcsoportok Idős, ill. enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására. Veseelégtelenségben szenvedő betegeken még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epe útján ürülnek ki, veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében várhatóan nincs szükség dózismódosításra. Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok a montelukaszt farmakokinetikájáról. A montelukaszt nagy dózisban (a javasolt felnőtt adag 20-60-szorosa) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ezt a hatást a javasolt napi egyszeri 10 mg montelukaszt alkalmazása esetén nem észlelték. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban kismértékű átmeneti változásokat figyeltek meg a szérum ALT, glükóz, foszfor és trigliceridek szintjeiben, amelyek átmeneti jellegűek voltak. Állatok esetében a toxicitás jelei a következők voltak: fokozott nyálelválasztás, gastrointestinalis tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17-szeresénél jelentkeztek. Majmokban a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap feletti dózisoknál jelentkeztek (ami több mint 232-szerese a klinikai dózisexpozíciónak). Az állatokon végzett vizsgálatokban a montelukaszt nem volt hatással a fertilitásra vagy a reprodukciós képességekre a klinikai szisztémás expozíciót több mint 24-szeres mértékben meghaladó dózisokban sem. Egy patkányokon végzett nőstény fertilitási vizsgálatban 200 mg/kg/nap montelukaszt esetén (a klinikai szisztémás expozíció több mint 69-szerese) az utódok testsúlyának mérsékelt csökkenését figyelték meg. Nyulakon végzett vizsgálatok során a klinikai szisztémás expozíció több mint 24-szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén nagyobb gyakorisággal észleltek csontosodási zavarokat, összehasonlítva a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokkal. Patkányoknál nem észleltek eltéréseket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok anyatejébe. Egereknél és patkányoknál a legnagyobb vizsgált dózis, 5000 mg/kg (egereknél 15 000 mg/m2 és patkányoknál 30 000 mg/m2) montelukaszt-nátrium egyszeri per os adása után sem észleltek elhullást. Ez az adag az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000-szeresének felel meg (50 kg testsúlyú felnőtt beteg esetén). Egereknél a montelukaszt 500 mg/kg/nap (kb. a szisztémás expozíció több mint 200-szorosa) adag esetén nem bizonyult fototoxikusnak az UVA, az UVB és a látható fény spektrumában. A montelukaszt a rágcsálókban végzett in vitro, és in vivo vizsgálatok során nem volt mutagén, sem tumorogén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése OPA/Al/PVC//Al vagy OPA/Al/PE//Al buborékcsomagolásban: Kiszerelések: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140, 200 darab rágótabletta buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Montelukast Sandoz 4 mg rágótabletta OGYI-T-21467/01 OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 28× OGYI-T-21467/02 OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 30× OGYI-T-21467/11 OPA/Al/PE//Al buborékcsomagolásban 28× OGYI-T-21467/12 OPA/Al/PE//Al buborékcsomagolásban 30× Montelukast Sandoz 5 mg rágótabletta OGYI-T-21467/03 OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 28× OGYI-T-21467/04 OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 30× OGYI-T-21467/13 OPA/Al/PE//Al buborékcsomagolásban 28× OGYI-T-21467/14 OPA/Al/PE//Al buborékcsomagolásban 30× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. szeptember 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. február 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. április 17. 13 OGYÉI/65579/2019 2. verzió OGYÉI/65580/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést károsan befolyásoló hatásra. A terhességi adatbázis alapján rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy ok-okozati összefüggés lenne a montelukaszt használata és azon fejlődési rendellenességek (pl.: végtagfejlődési rendellenességek) között, amelyekről a forgalomba hozatalt követően ritkán, világszerte beszámoltak. A montelukaszt terhességben csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges. Szoptatás Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A montelukaszt szoptató anyáknak csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges. | 
