Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01ED05
Hatásmechanizmus
A lorlatinib az ALK és a c-ros onkogén 1 (ROS1) tirozinkinázok szelektív, adenozin-trifoszfát- (ATP) kompetitív inhibitora.
Nem klinikai vizsgálatokban a lorlatinib gátolta a mutációval nem rendelkező ALK, valamint a klinikailag releváns ALK-mutáns kinázok katalitikus aktivitását rekombináns enzim- és sejtalapú assay-kben. A lorlatinib határozott antitumor aktivitást mutatott olyan tumoros xenograftokat tartalmazó egerekben, amelyek expresszálják az echinoderm mikrotubulus-asszociált protein-like 4 (EML4) ALK 1. variáns (v1) fehérjével képzett fúzióját, köztük az L1196M, G1269A, G1202R és I1171T ALK-mutációkat. Ezek közül az ALK-mutánsok közül kettőről, a G1202R-ről és I1171T-ről ismert, hogy rezisztenciát okoznak az alektinibbel, brigatinibbel, ceritinibbel és a krizotinibbel szemben. Ezenkívül a lorlatinib képes áthatolni a vér-agy gáton. A lorlatinib aktivitást mutatott ortotróp EML4-ALK vagy EML4-ALKL1196M agytumor-implantátumokat tartalmazó egerekben.
Klinikai hatásosság
Korábban nem kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC (CROWN vizsgálat)
Egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus vizsgálatban, a B7461006 jelű (CROWN) vizsgálatban határozták meg a lorlatinib hatásosságát az olyan ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek kezelésében, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést a metasztatikus betegségükre. A betegeknek 0-2-es ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) pontszámmal, valamint a VENTANA ALK (D5F3) CDx teszttel kimutatott ALK-pozitív NSCLC-vel kellett rendelkezniük. A neurológiailag stabil, kezelt vagy kezeletlen, tünetmentes KIR-i metasztázisos (beleértve a leptomeningeális metasztázisokat is) betegek voltak alkalmasak. A betegeknek be kellett fejezniük a sugárkezelést, beleértve a következőket: a sztereotaktikus vagy részleges agyi besugárzást 2 héttel a randomizálás előtt, illetve a teljes agyi besugárzást 4 héttel a randomizálás előtt.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták a naponta egyszer 100 mg orális lorlatinibet, illetve a naponta kétszer 250 mg orális krizotinibet kapók csoportjába. A randomizálás stratifikálását etnikai származás (ázsiai vs. nem ázsiai) és a KIR-i metasztázisok kiinduláskori megléte vagy hiánya alapján végezték. Mindkét kar kezelését a betegség progrediálásáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás kialakulásáig folytatták. A fő hatásossági kimenetel mérőszáma a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a maszkolt független központi áttekintés (Blinded Independent Central Review/BICR) értékelt a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1-es verziója alapján. A további hatásosságikimenetel-mérőszámok a teljes túlélés (OS), a vizsgáló megítélése szerinti PFS, a PFS2 és a BICR tumorértékeléssel kapcsolatos adatai voltak, mint például az objektív válaszarány (ORR), a válasz időtartama (DOR), valamint az intrakraniális progresszióig eltelt idő (IC-TTP). A kiinduláskor KIR-i metasztázisokkal rendelkező betegeknél a hatásossági kimenetel további mérőszámai a BICRtől származó intrakraniális objektív válaszarány (IC-ORR) és a BICR-től származó intrakraniális válasz időtartama (IC-DOR) voltak.
Összesen 296 beteget randomizáltak a lorlatinibet (n = 149) vagy a krizotinibet (n = 147) kapók csoportjába. A teljes vizsgálati populáció demográfiai jellemzői a következők voltak: medián életkor: 59 év (tartomány: 26-90 év), ? 65 éves életkorúak (35%), 59% nő, 49% kaukázusi, 44% ázsiai és
0,3% fekete. A betegek többségének adenocarcinomája (95%) volt, és soha nem dohányzott (59%). A BICR neuroradiológusai a betegek 26%-ánál (n = 78) mutattak ki központi idegrendszeri metasztázisokat, közülük 30 betegnek volt mérhető KIR-i léziója.
A CROWN vizsgálat eredményeit a 3. táblázat foglalja össze. Az adatgyűjtés végpontjánál az OS- és a PFS2-adatok nem voltak érettek.
3. táblázat A CROWN vizsgálat átfogó hatásossági eredményei
Hatásossági paraméter

Lorlatinib
N = 149
Krizotinib
N = 147
Az utánkövetés medián időtartama, hónap
(95%-os CI)a

18
(16, 20)
15
(13, 18)
BICR által meghatározott progressziómentes túlélés

Betegek eseményekkel, n (%)

41 (28%)
86 (59%)
Progresszív betegség, n (%)

32 (22%)
82 (56%)
Halál, n (%)

9 (6%)
4 (3%)
Medián, hónapokban (95%-os CI)a

NE (NE, NE)
9 (8, 11)
Kockázati arány (95%-os CI)b

0,28 (0,19; 0,41)
p-érték*

< 0,0001
Teljes túlélés

Betegek eseményekkel, n (%)

23 (15%)
28 (19%)
Medián, hónapokban (95%-os CI)a

NE (NE, NE)
NE (NE, NE)
Kockázati arány (95%-os CI)b

0,72 (0,41; 1,25)
VIZSG. szerinti progressziómentes túlélés

Betegek eseményekkel, n (%)

40 (27%)
104 (71%)
Progresszív betegség, n (%)

34 (23%)
99 (67%)
Halál, n (%)

6 (4%)
5 (3%)
Medián, hónapokban (95%-os CI) a

NE (NE, NE)
9 (7, 11)
Kockázati arány (95%-os CI) b

0,21 (0,14; 0,31)
p-érték*

< 0,0001
BICR szerinti összesített válasz

Összesített válaszarány, n (%)

113 (76%)
85 (58%)
(95%-os CI)c

(68, 83)
(49, 66)
Intrakranialis progresszióig eltelt idő

Medián, hónapokban (95%-os CI)a

NE (NE, NE)
16,6 (11, NE)
Kockázati arány (95%-os CI)b

0,07 (0,03; 0,17)
Válasz időtartama

Választ mutatók száma

113
85
Medián, hónapokban (95%-os CI)a

NE (NE, NE)
11 (9, 13)
Intrakraniális összesített válasz a kiinduláskor mérhető KIR-i léziókkal rendelkező betegeknél

N = 17
N = 13
Intrakranialis válaszarány, n (%)

14 (82%)
3 (23%)
(95%-os CI)c

(57, 96)
(5, 54)
Teljes válaszarány

71%
8%
Válasz időtartama

Választ mutatók száma

14
3
Medián, hónapokban (95%-os CI)a

NE (NE, NE)
10 (9, 11)
Intrakraniális összesített válasz a kiinduláskor bármilyen mérhető vagy nem mérhető KIR-i lézióval rendelkező betegeknél

N = 38
N = 40
Intrakraniális válaszarány, n (%)

25 (66%)
8 (20%)
(95%-os CI) c

(49, 80)
(9, 36)
Teljes válaszarány

61%
15%
Válasz időtartama

Választ mutatók száma

25
8
Medián, hónapokban (95%-os CI)a

NE (NE, NE)
9 (6, 11)
Rövidítések: BICR = maszkolt független központi áttekintés; CI = konfidenciaintervallum; KIR = központi idegrendszer; VIZSG = vizsgáló értékelése; N/n = betegek száma; NE = nem becsülhető.
* A p-érték 1 oldalú stratifikált log-rank teszten alapul. a A Brookmeyer-Crowley-módszer alapján.
b A kockázati arány a Cox-féle arányosított kockázati modellen alapul; az arányos kockázatoknál a < 1 kockázati arány azt jelenti, hogy a kockázati arány a lorlatinib javára csökken. c A binominális eloszláson alapuló egzakt módszer alkalmazásával.
1. ábra: A maszkolt független központi áttekintéssel meghatározott progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje a CROWN vizsgálatban

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, N = betegek száma.
A lorlatinib-kezelésből származó előny hasonló volt a különböző kiindulási és betegségjellemzők szerinti alcsoportok között, beleértve a kiinduláskor KIR-i metasztázisokkal rendelkező betegeket (n = 38, HR = 0,2; 95%-os CI: 0,10-0,43) és a kiinduláskor KIR-i metasztázisokkal nem rendelkező betegeket (n = 111, HR = 0,32; 95%-os CI: 0,20-0,49).
Korábban ALK-kinázinhibitorral kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC
Az A. vizsgálatban, egy egykarú, multicentrikus, I./II. fázisú vizsgálatban a lorlatinib alkalmazását vizsgálták előrehaladott ALK-pozitív NSCLC kezelésében, legalább egy, második generációs ALK TKI-vel végzett kezelés után. A vizsgálat II. fázisú szakaszába összesen 139 olyan ALK-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be, akiket korábban legalább egy második generációs ALK TKI-vel már kezeltek. A betegek a lorlatinibet szájon át kapták a naponta egyszeri 100 mg ajánlott dózisban, megszakítás nélkül.
A vizsgálat II. fázisú szakaszának elsődleges hatásossági végpontja az ORR, beleértve az intrakraniális
(IC) ORR-t a független központi áttekintés (Independent Central Review, ICR) szerint, a módosított RECIST) v1.1 alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a DOR, az IC-DOR, a tumorválaszhoz szükséges idő (time-to-tumour response, TTR) és a PFS.
Az ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő, legalább egy második generációs ALK TKI-vel már kezelt
139 beteg demográfiai jellemzői: 56% nő, 48% fehér, 38% ázsiai, a medián életkor 53 év (tartomány: 29-83 év), a betegek 16%-a ? 65 éves. Az ECOG teljesítménystátusz 0-1 volt kiinduláskor a betegek
96%-ánál. A betegek 67%-ánál állt fenn agyi metasztázis a kiinduláskor. A 139 beteg 20%-a részesült 1 korábbi ALK TKI-kezelésben (a krizotinib kivételével), 47% részesült 2 korábbi ALK TKI-kezelésben és 33% részesült 3 vagy több korábbi ALK TKI-kezelésben.
Az A. vizsgálat fő hatásossági kritériumait a 4. és 5. táblázat tartalmazza.
4. táblázat: Az A. vizsgálat általános hatásossági kritériumai korábbi kezelésenként
Hatásossági paraméter
Egy korábbi ALK
TKIa korábbi kemoterápiával vagy anélkül
(N = 28)
Kettő vagy több korábbi ALK
TKI korábbi kemoterápiával vagy anélkül
(N = 111)
Objektív válaszarányb (95%-os CI)
Teljes válasz, n
Részleges válasz, n
42,9%
(24,5-62,8)
1
11
39,6%
(30,5-49,4)
2
42
A válasz időtartama
Medián, hónapokban
(95%-os CI)
5,6 (4,2-NR)
9,9
(5,7-24,4)
Progressziómentes túlélés
Medián, hónapokban
(95%-os CI)
5,5
(2,9-8,2)
6,9
(5,4-9,5)
Rövidítések: ALK = anaplasztikus limfo´ma-kina´z; CI = konfidenciaintervallum; ICR = független központi áttekintés; N/n = betegek száma; NR=nem elérhető; TKI = tirozinkináz-inhibitor. a Alektinib, brigatinib vagy ceritinib. b ICR szerint.
5. táblázat: Az A. vizsgálat intrakraniális hatásossági kritériumai* korábbi kezelésenként
Hatásossági paraméter
Egy korábbi ALK
TKIa korábbi kemoterápiával vagy anélkül
(N = 9)
Kettő vagy több korábbi ALK
TKI korábbi kemoterápiával vagy anélkül
(N = 48)
Objektív válaszarányb (95%-os CI)
Teljes válasz, n
Részleges válasz, n
66,7%
(29,9-92,5)
2
4
52,1%
(37,2-66,7)
10
15
Az intrakraniális válasz időtartama
Medián, hónapokban
(95%-os CI)
NR
(4,1-NR)
12,4
(6,0-NR)
Rövidítések: ALK = anaplasztikus limfo´ma-kina´z; CI = konfidenciaintervallum; ICR = független központi áttekintés; N/n = betegek száma; NR = nem elérhető; TKI = tirozinkináz-inhibitor. * A kiinduláskor legalább egy mérhető agyi metasztázissal rendelkező betegeknél. a Alektinib, brigatinib vagy ceritinib. b ICR szerint.
A 139 beteg alkotta teljes hatásossági populációban 56 betegnek volt ICR szerinti objektív válasza, a medián TTR 1,4 hónap volt (tartomány: 1,2-16,6 hónap). Az ORR ázsiaiak körében 49,1% (95%-os CI: 35,1-63,2), nem ázsiaiak körében 31,5% (95%-os CI: 21,1-43,4) volt. A 31, ICR szerinti IC objektív tumorválasszal és kiinduláskor legalább egy mérhető agyi metasztázissal rendelkező beteg körében a medián IC TTR 1,4 hónap volt (tartomány: 1,2-16,2 hónap). Az IC ORR ázsiaiak körében 54,5% (95%-os CI: 32,2-75,6), nem ázsiaiak körében 46,4% (95%-os CI: 27,5-66,1) volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a lorlatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőcarcinoma (kissejtes és nem kissejtes carcinoma) kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekek és serdülők körében történő alkalmazásra vonatkozó információk).
Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A lorlatinib csúcs-plazmakoncentrációja gyorsan kialakul: a medián Tmax 1,2 óra egy egyszeri 100 mg-os dózist követően és 2,0 óra a naponta egyszeri 100 mg többszöri adagolását követően.
A lorlatinib tabletták szájon át történő alkalmazását követően az átlagos abszolút biohasznosulás 80,8% (90%-os CI: 75,7-86,2) az intravénás alkalmazáshoz képest.
A lorlatinib alkalmazása magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt 5%-kal emelte az expozíciót az éhomi állapothoz képest. A lorlatinib étellel vagy anélkül is alkalmazható.
Naponta egyszeri 100 mg mellett a csúcs plazmakoncentráció mértani közepe (a százalékban kifejezett variációs koefficiens [% CV]) 577 (42) ng/ml, az AUC24 pedig 5650 (39) ng h/ml volt rákos betegekben. Az orális clearance mértani közepe (% CV) 17,7 (39) l/h volt.
Eloszlás
A lorlatinib humán plazmafehérjékhez való kötődése in vitro 66% volt, és mérsékelten kötődik albuminhoz vagy a savas ?1-glikoproteinhez.
Biotranszformáció
A lorlatinib fő elsődleges metabolikus útvonalai emberben az oxidáció és a glükuronidáció. In vitro adatok alátámasztják, hogy a lorlatinibet elsősorban a CYP3A4 és az UGT1A4 metabolizálja, a CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 és UGT1A3 kismértékű közreműködésével.
A plazmában a lorlatinib amid és aromás éterkötéseinek oxidatív lehasításával keletkező benzoesav-metabolitja a fő metabolit, ez felel a keringő radioaktivitás 21%-áért. Az oxidatív hasításon áteső metabolit farmakológiailag inaktív.
Elimináció
A lorlatinib plazma felezési ideje egyszeri 100 mg-os dózist követően 23,6 óra. A lorlatinib becsült effektív plazma felezési ideje az egyensúlyi állapotban, autoindukció után 14,83 óra volt. Egy 100 mgos, radioaktívan jelölt lorlatinib orális dózist követően a radioaktivitás átlag 47,7%-át nyerték vissza a vizeletből, a székletből pedig a radioaktivitás 40,9%-át. A radioaktivitás teljes visszanyert mennyisége átlagosan 88,6% volt.
Az emberi plazmában és székletben a fő komponens a változatlan formájú lorlatinib volt, ami a plazmában a teljes radioaktivitás 44%-áért, a székletben pedig a 9,1%-áért felelt. A változatlan formájú lorlatinib kevesebb mint 1%-át észlelték a vizeletben.
Továbbá, a lorlatinib a humán pregnán-X-receptor (PXR) és a humán konstitutív androsztán-receptor (CAR) induktora.
Linearitás/nonlinearitás
Egyszeri dózis esetén a lorlatinib szisztémás expozíciója (AUCinf és Cmax) dózisfüggő emelkedést mutatott a 10-200 mg-os dózistartományban. Kevés adat áll rendelkezésre a 10-200 mg-os dózistartomány fölött, ugyanakkor nem figyeltek meg eltérést a lineáristól az AUCinf és Cmax esetében egyetlen dózist követően.
Többször alkalmazott napi egyszeri dózis alkalmazása esetén a lorlatinib Cmax dózisarányos, az AUCtau pedig az arányostól kismértékben alacsonyabb emelkedést mutatott a napi egyszeri 10-200 mg-os dózistartományban.
Ugyancsak egyensúlyi állapotban a lorlatinib expozíciója a plazmában alacsonyabb az egyetlen dózis farmakokinetikai viselkedése alapján elvárttól, ami jelzi az eredő időfüggő autoindukciós hatást.
Májkárosodás
Mivel a lorlatinib a májban metabolizálódik, a májkárosodás várhatóan emeli a lorlatinib plazmakoncentrációját. Az elvégzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a GOT vagy GPT> 2,5 × ULN, vagy tumoros háttér esetén > 5,0 × ULN, valamint azokat a betegeket, akiknél az összbilirubin > 1,5 × ULN. A betegpopuláció farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a lorlatinib expozíciója nem változott klinikailag jelentős módon enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (n = 50). Nincs dózismódosításra vonatkozó javaslat enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Nem áll rendelkezésre információ közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében.
Vesekárosodás
A beadott lorlatinib dózisának kevesebb mint 1%-át észlelték változatlan formában a vizeletben. A betegpopuláció farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a lorlatinib egyensúlyi állapotban mutatott plazmaexpozíciója és Cmax értéke kissé megemelkedik, ha kiinduláskor romló vesefunkció áll fent. Egy vesekárosodási vizsgálat alapján nincs a kezdődózis módosítására vonatkozó javaslat enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (az eGFR az Étrend módosítása vesebetegségben [Modification of Diet in Renal Disease, MDRD] vizsgálatban kapott eGFR [ml/perc/1,73 m2-ben kifejezve] × mért testfelület / 1,73 ? 30 ml/perc egyenleten alapul). Ebben a vizsgálatban a lorlatinib AUCinf-értéke 41%-kal nőtt a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (abszolút eGFR < 30 ml/perc) a normál vesefunkciójú (abszolút eGFR ? 90 ml/perc) alanyokhoz képest. Csökkentett dózisú lorlatinib adása javasolt súlyos vesekárosodás esetén, pl. 75 mg-os kezdő dózis naponta egyszer, szájon át (lásd 4.2 pont). Vesedialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Életkor, nem, rassz, testtömeg és fenotípus
Előrehaladott NSCLS-ben szenvedő betegekkel és egészséges önkéntesekkel végzett populációfarmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor, nem, rassz, testtömeg, valamint a CYP3A5 és CYP2C19 fenotípus hatása klinikailag nem jelentős.
A szív elektrofiziológiája
Az A vizsgálatban 2 beteg (0,7%) esetében volt a QTcF (Fridericia módszerrel korrigált QT) abszolút értéke > 500 ms és 5 betegnél (1,8%) volt a QTcF kiindula´si e´rte´kehez viszonyitott változása >´ 60 ms.
Emellett megvizsgálták a naponta egyszeri 200 mg itrakonazollal vagy anélkül alkalmazott lorlatinib egyszeri, szájon át alkalmazott dózisának (50 mg, 75 mg és 100 mg) hatását egy 16 egészséges önkéntessel végzett, kétirányú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban. A vizsgálatban nem figyeltek meg növekedést a QTC értékében a lorlatinib átlagos megfigyelt koncentrációinál.
Az A vizsgálatban lorlatinibet naponta egyszeri 100 mg ajánlott dózisban kapó, illetve EKG-vizsgálaton áteső 295 betegnél a lorlatinibet tanulmányozták azon betegeknél, akik közül kizárták a QTC > 470 ms értéket mutatókat. A tanulmányozott populációban a PR-intervallum a kiindula´si e´rte´khez viszonyított legnagyobb átlagos változása 16,4 ms (a kétoldalas 90%-os CI felső határértéke 19,4 ms) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Ezek közül 7 betegnél volt a kiindulási PR-érték > 200 ms. A 200 ms-nál rövidebb PR intervallumú 284 beteg 14%-ánál volt a PR-intervallum megnyúlása ? 200 ms a lorlatinib megkezdése után. A PR-intervallum megnyúlása koncentrációfüggő módon történt. Atrioventricularis blokk a betegek 1,0%-ánál fordult elő.
Azoknál a betegeknél, akiknél PR-megnyúlás alakul ki, szükség lehet a dózismódosításra (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású toxicitás
A megfigyelt fő toxicitás a többféle szövetben tapasztalható gyulladás volt (bőr és méhnyak patkányokban; tüdő, légcső, bőr, nyirokcsomók és/vagy a száj, beleértve a mandibulát kutyákban; a fehérvérsejtszám, fibrinogén és/vagy globulin emelkedésével, valamint albumincsökkenéssel társulva), továbbá változások a hasnyálmirigyben (amilázszint- és lipázszint-emelkedés), a hepatobiliaris rendszerben (májenzimszint-emelkedés), a hím szaporító szervrendszerben, a cardiovascularis rendszerben, a vesében és gastrointestinalis traktusban, a perifériás idegekben és a központi idegrendszerben (kognitív funkcionális sérülés lehetősége) (az ajánlott adagolási renddel elérhető humán klinikai expozíciónak megfelelő dózisban). Állatokban megfigyeltek változásokat a vérnyomásban, szívfrekvenciában, QRS-komplexben és a PR-intervallumban is akut adagolást követően (100 mg dózist követő emberi klinikai expozíciót a Cmax alapján körülbelül 2,6-szorosan meghaladó expozíció esetén). Valamennyi célszervi eredmény az epevezeték hyperplasia kivételével részben vagy teljesen visszafordítható volt.
Genotoxicitás
A lorlatinib nem mutagén, de aneugén in vitro és in vivo, ám ez utóbbi hatása nem tapasztalható 100 mg dózist követő emberi klinikai expozíciót az AUC alapján körülbelül 16,5-szeresen meghaladó expozíció esetén.
Karcinogenitás
Nem végeztek a lorlatinibbel kapcsolatban karcinogenitási vizsgálatokat.
Reproduktív toxicitás
Patkányokban és kutyákban megfigyelték a herék herecsatornácskáinak degeneratióját és/vagy atrophiáját, valamint mellékhere-elváltozásokat is (gyulladás és/vagy vakuolizáció). Kutyákban megfigyelték a prosztata minimális-enyhe glandularis atrophiáját az ajánlott adagolási renddel elérhető humán klinikai expozíciónak megfelelő dózisban. A hím reproduktív szervekre gyakorolt hatások részlegesen vagy teljesen visszafordíthatók voltak.
Patkányokban végzett embrionális és nyulakban végzett foetalis toxicitási vizsgálatokban fokozott embrionális letalitást, valamint alacsonyabb magzati testtömeget és malformációkat figyeltek meg. A foetalis morfológiai rendellenességek közé tartozott a végtagrotáció, polydactylia, gastroschisis, dysmorphia renis, csúcsfejűség, magasan ívelt szájpad és az agykamratágulat. A legalacsonyabb, embryofoetalis hatású dózishoz tartozó expozíció megfelelt a 100 mg dózist követő emberi klinikai expozíciónak az AUC alapján.