Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: analgetikumok, kalcitonin génnel rokon peptid- (CGRP) antagonisták. ATCkód: N02CD03.

Hatásmechanizmus

A fremanezumab egér prekurzorból származó humanizált IgG2?a/kappa monoklonális antitest. A fremanezumab szelektíven kötődik a kalcitonin génnel rokon peptid (calcitonin gene-related peptide, CGRP) ligandumához és megakadályozza, hogy a CGRP mindkét izoformája (?- és ß-CGRP) hozzákapcsolódjon a CGRP receptorához. Nem ismert, hogy a fremanezumab pontosan milyen hatásmechanizmus révén előzi meg a migrénes rohamok kialakulását, mindazonáltal azt feltételezik, hogy a migrén prevenciója a trigeminalis rendszert módosító hatás révén valósul meg. Migrén alatt a CGRP szintje igazoltan jelentős mértékben megemelkedik, majd a fejfájás enyhülésével visszatér a normális értékre.

A fremanezumab nagymértékben CGRP-specifikus, és nem kapcsolódik az ugyanabba a családba tartozó, a CGRP-vel szoros rokonságban álló peptidhormonokhoz (pl. amilin, kalcitonin, intermedin és adrenomedullin).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A fremanezumab hatásosságát két randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan felnőtt betegeknél, akik epizodikus (1. vizsgálat) és krónikus migrénben
(2. vizsgálat) szenvedtek. A beválasztott betegek kórelőzményében legalább 12 hónapja szerepelt a
Fejfájászavarok nemzetközi besorolása (International Classification of Headache Disorders, [ICHDIII]) diagnosztikai kritériumok szerinti migrén (aurás vagy aura nélküli). Nem vehettek részt a vizsgálatokban az idős (>70 éves), ópiátokat vagy barbiturátokat havonta 4 napnál többször alkalmazó, illetve már a szűréskor fennálló myocardialis infarctus, cerebrovascularis történéssel vagy thromboemboliás eseményekkel érintett betegek.

Az epizodikus migrén vizsgálata (1. vizsgálat)
Az epizodikus migrénben alkalmazott fremanezumab hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, 12 hetes, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (1. vizsgálat) értékelték. A vizsgálatba olyan felnőtteket válogattak be, akiknek a kórelőzményében epizodikus migrén (kevesebb mint 15 fejfájásos nap havonként) szerepelt. Összesen 875 beteget (742 nőt és 133 férfit) randomizáltak három kezelési kar egyikére: 675 mg fremanezumab háromhavonként (negyedévenként, n=291), 225 mg fremanezumab havonta egyszer (havonként, n = 290), vagy havonta subcutan injekcióban alkalmazott placebo (n=294). A demográfiai jellemzők és a kiindulási betegségjellemzők kiegyensúlyozottak és összehasonlíthatók voltak a vizsgálati karok között. A betegek medián életkora 42 év (tartomány: 18-
70 év) volt, 85%-uk nő, 80%-uk fehér bőrű volt. A migrén átlagos gyakorisága a vizsgálat megkezdésekor hozzávetőlegesen havi 9 migrénes nap volt. A betegek a vizsgálat alatt alkalmazhattak akut fejfájás elleni kezeléseket. A betegek egy alcsoportja (21%) alkalmazhatott egy gyakran használt, egyidejűleg alkalmazandó, preventív jellegű gyógyszert (béta-blokkolók, kalciumcsatorna-gátló/benzocikloheptén, antidepresszánsok, antikonvulzív szerek) is alkalmazhatott. Összességében, a betegek 19%-a alkalmazott korábban topiramátot. Összesen 791 beteg teljesítette a 12 hetes kettős vak kezelési időszakot.

Az elsődleges hatásossági végpont a migrénes napok átlagos havi számának átlagos változása volt a
kiinduláshoz képest, a 12 hetes kezelési időszak alatt. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok a következők voltak: a migrénes napok havi számának legalább 50%-os csökkenése a kiinduláshoz képest (50%-os reszponderarány), a beteg által jelentett migrén okozta korlátozottság értékelés (Migraine Disability Assessment, MIDAS) pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest, valamint az akut fejfájás elleni gyógyszerek alkalmazási napjainak átlagos havi számának változása a
kiinduláshoz képest. A fremanezumab havonkénti és negyedévenkénti adagolásával is a fő végpontok statisztikailag szignifikáns, klinikailag is jelentős mértékű javulását igazolták a kiindulási értékhez képest, a placebóval összehasonlítva (lásd 2. táblázat). A hatás már az első hónaptól kialakult, és a kezelési időszak végéig fennmaradt (lásd 1. ábra).

1. ábra: A migrénes napok havi átlagos számának változása a kiinduláshoz képest az 1. vizsgálatban

Átlag a kiinduláskor (a migrénes napok átlagos havi száma): Placebo: 9,1, AJOVY negyedévenként: 9,2, AJOVY havonként: 8,9.

2. táblázat: Fő hatásossági kimenetelek az epizodikus migrénben végzett 1. vizsgálatban
Hatásossági végpont
Placebo (n=290)
Fremanezumab 675 mg negyedévenként (n=288)
Fremanezumab
225 mg havonként
(n=287)
MMD
Átlagos változása (95%os CI)
TD (95%-os CI)b
Kiindulás (SD)

-2,2 (-2,68; -1,71)
-
9,1 (2,65)

-3,4 (-3,94; -2,96)
-1,2 (-1,74; -0,69) 9,2 (2,62)

-3,7 (-4,15; -3,18)
-1,4 (-1,96; -0,90) 8,9 (2,63)
P-érték (placebóhoz viszonyítva)a
-
p<0,0001
p<0,0001
MHD
Átlagos változása (95%os CI)
TD (95%-os CI)b
Kiindulás (SD)

-1,5 (-1,88; -1,06)
-
6,9 (3,13)

-3,0 (-3,39; -2,55)
-1,5 (-1,95; -1,02) 7,2 (3,14)

-2,9 (-3,34; -2,51)
-1,5 (-1,92; -0,99) 6,8 (2,90)
P-érték (placebóhoz viszonyítva)a
-
p<0,0001
p<0,0001
50%-os

reszponderarány
MMD
Százalék [%]

27,9%

44,4%

47,7%
P-érték (placebóhoz viszonyítva)
-
p<0,0001
p<0,0001
75%-os
reszponderarány
MMD
Százalék [%]

9,7%

18,4%

18,5%
P-érték (placebóhoz viszonyítva)
-
p=0,0025
p=0,0023
MIDAS összesen
Átlagos változása (95%os CI)
Kiindulás (SD)

-17,5 (-20,62;
-14,47)
37,3 (27,75)

-23,0 (-26,10; -19,82) 41,7 (33,09)

-24,6 (-27,68; -21,45) 38 (33,30)
P-érték (placebóhoz viszonyítva)a
-
p=0,0023
p<0,0001
MAHMD
Átlagos változása (95%os CI)
TD (95%-os CI)b
Kiindulás (SD)

-1,6 (-2,04; -1,20)
-
7,7 (3,60)

-2,9 (-3,34; -2,48)
-1,3 (-1,73; -0,78) 7,7 (3,70)

-3,0 (-3,41; -2,56)
-1,3 (-1,81; -0,86) 7,7 (3,37)
P-érték (placebóhoz viszonyítva)a
-
p<0,0001
p<0,0001
CI = konfidenciaintervallum; MAHMD = akut fejfájás elleni gyógyszerek alkalmazási napjainak száma havonta; MHD = legalább közepesen súlyos fejfájásos napok havi száma; MIDAS = a migrén okozta korlátozottság értékelése; MMD = migrénes napok havi száma; SD = szórás; TD = kezelési különbség
a Valamennyi végpontra vonatkozóan az átlagok változása és a CI-k az ANCOVA modellen alapulnak, amelyben a kezelés, nem, régió és preventív gyógyszer kiindulási alkalmazása (igen/nem) szerepelt rögzített hatásokként, valamint a megfelelő kiindulási érték és a migrén kialakulása óta eltelt évek száma szerepelt kovariánsként. b A kezelési különbség az MMRM elemzésen alapul, amelyben a kezelés, nem, régió és preventív gyógyszer kiindulási alkalmazása (igen/nem), a hónap és a kezelési hónap szerepelt rögzített hatásokként, valamint a megfelelő kiindulási érték és a migrén kialakulása óta eltelt évek száma szerepelt kovariánsként.

Olyan betegeknél, akik, egyidejűleg egy másik, preventív célú migréngyógyszert szedtek, a migrénes napok havi számának (monthly migraine days, MMD) csökkenésében megmutatkozó kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumab és a placebo között -1,8 nap (95%-os CI: -2,95; -0,55), a havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig -2,0 nap volt (95%-os CI: - 3,21; -0,86).

Korábban topiramátot alkalmazó betegeknél a migrénes napok havi számának (MMD) csökkenésében megmutatkozó kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumab és a placebo között - 2,3 nap volt (95%-os CI: -3,64; -1,00), a havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig -2,4 nap volt (95%-os CI: -3,61; -1,13).

A krónikus migrén vizsgálata (2. vizsgálat)
A krónikus migrénben alkalmazott fremanezumabot egy randomizált, multicentrikus, 12 hetes, placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálatban (2. vizsgálat) értékelték. A vizsgálati populációba olyan felnőttek tartoztak, akiknek a kórelőzményében krónikus migrén (15 vagy több fejfájásos nap havonként) szerepelt. Összesen 1130 beteget (991 nőt és 139 férfit) randomizáltak három kezelési kar egyikére: Kezdő dózisban 675 mg fremanezumab, amelyet havonta egyszer 225 mg fremanezumab (havonként, n=379), háromhavonként 675 mg fremanezumab (negyedévenként, n=376) vagy havonta subcutan injekcióban alkalmazott placebo (n=375) követett. A demográfiai jellemzők és a kiindulási betegségjellemzők kiegyensúlyozottak és összehasonlíthatók voltak a vizsgálati karok között. A betegek medián életkora 41 év (tartomány: 18-70 év) volt, 88%-uk nő, 79%-uk fehér bőrű volt. A fejfájás átlagos gyakorisága a vizsgálat megkezdésekor körülbelül 21 fejfájásos nap volt havonként (amelyek közül 13 napon volt a fejfájás legalább közepes súlyosságú). A vizsgálat során a betegek alkalmazhattak akut fejfájás elleni kezeléseket. A betegek egy alcsoportja (21%) továbbá alkalmazhatott egy gyakran használt egyidejűleg alkalmazandó, preventív jellegű gyógyszert (béta-blokkolók, kalciumcsatorna-gátló/benzocikloheptén, antidepresszánsok, antikonvulzív szerek).
Összességében a betegek 30%-a alkalmazott korábban topiramátot és 15%-a onabotulinum-toxin A-t. Összesen 1034 beteg teljesítette a 12 hetes kettős vak kezelési időszakot.

Az elsődleges hatásossági végpont a legalább közepes súlyosságú fejfájásos napok átlagos havi számának átlagos változása volt a kiinduláshoz képest a 12 hetes kezelési időszak alatt. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok a következők voltak: a legalább közepes súlyosságú fejfájásos napok havi számának legalább 50%-os csökkenése a kiinduláshoz képest (50%-os reszponderarány), a beteg által jelentett HIT-6 pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest, valamint az akut fejfájás elleni gyógyszerek alkalmazási napjainak átlagos havi számának változása a kiinduláshoz képest. A fremanezumab havonkénti és negyedévenkénti adagolásával is a fő végpontok statisztikailag szignifikáns, klinikailag is jelentős mértékű javulását igazolták a kiindulási értékhez képest, a placebóval összehasonlítva (lásd 3. táblázat). A hatás már az első hónaptól kialakult, és a kezelési időszak végéig fennmaradt (lásd 2. ábra).

2. ábra: A legalább közepes súlyosságú fejfájásos napok havi átlagos számának változása a kiinduláshoz képest az 2. Vizsgálatban

Átlag a kiinduláskor (a legalább közepes súlyosságú fejfájásos napok átlagos havi száma): Placebo: 13,3, AJOVY negyedévenként: 13,2, AJOVY havonként: 12,8.

3. táblázat: Fő hatásossági kimenetelek a krónikus migrénben végzett 2. vizsgálatban
Hatásossági végpont
Placebo (n=371)
Fremanezumab 675 mg negyedévenként (n=375)
Fremanezumab
225 mg havonként 675 mg kezdő dózissal
(n=375)
MHD
Átlagos változása (95%os CI)
TD (95%-os CI)b
Kiindulás (SD)

-2,5 (-3,06; -1,85)
-
13,3 (5,80)

-4,3 (-4,87; -3,66)
-1,8 (-2,45; -1,13) 13,2 (5,45)

-4,6 (-5,16; -3,97)
-2,1 (-2,77; -1,46) 12,8 (5,79)
P-érték (placebóhoz viszonyítva)a
-
p<0,0001
p<0,0001
MMD
Átlagos változása (95%os CI)

-3,2 (-3,86, -2,47)
-

-4,9 (-5,59; -4,20) -1,7 (-2,44; -0,92)

-5,0 (-5,70; -4,33) -1,9 (-2,61; -1,09)
TD (95%-os CI)b Kiindulás (SD)
16,3 (5,13)
16,2 (4,87)
16,0 (5,20)
P-érték (placebóhoz viszonyítva)a
-
p<0,0001
p<0,0001
50%-os
reszponderarány
MHD
Százalék [%]

18,1%

37,6%

40,8%
P-érték (placebóhoz viszonyítva)
-
p<0,0001
p<0,0001
75%-os
reszponderarány
MHD
Százalék [%]

7,0%

14,7%

15,2%
P-érték (placebóhoz viszonyítva)
-
p=0,0008
p=0,0003
HIT-6 összesen Átlagos változása (95%os CI)
Kiindulás (SD)

-4,5 (-5,38; -3,60) 64,1 (4,79)

-6,4 (-7,31; -5,52) 64,3 (4,75)

-6,7 (-7,71; -5,97) 64,6 (4,43)
P-érték (placebóhoz viszonyítva)a
-
p=0,0001
p<0,0001
MAHMD
Átlagos változása (95%os CI)
TD (95%-os CI)b
Kiindulás (SD)

-1,9 (-2,48; -1,28)
-
13,0 (6,89)

-3,7 (-4,25; -3,06)
-1,7 (-2,40; -1,09) 13,1 (6,79)

-4,2 (-4,79; -3,61)
-2,3 (-2,95; -1,64) 13,1 (7,22)
P-érték (placebóhoz viszonyítva)a
-
p<0,0001
p<0,0001
CI = konfidenciaintervallum; HIT-6: a fejfájás hatását mérő teszt; MAHMD = akut fejfájás elleni gyógyszerek alkalmazási napjainak száma havonta; MHD = legalább közepesen súlyos fejfájásos napok havi száma; MMD = migrénes napok havi száma; SD = szórás; TD = kezelési különbség
a Valamennyi végpontra vonatkozóan az átlagok változása és a CI-k az ANCOVA modellen alapulnak, amelyben a kezelés, nem, régió és preventív gyógyszer kiindulási alkalmazása (igen/nem) szerepelt rögzített hatásokként, valamint a megfelelő kiindulási érték és a migrén kialakulása óta eltelt évek száma szerepelt kovariánsként. b A kezelési különbség az MMRM elemzésen alapul, amelyben a kezelés, nem, régió és preventív gyógyszer kiindulási alkalmazása (igen/nem), a hónap és a kezelési hónap szerepelt rögzített hatásokként, valamint a megfelelő kiindulási érték és a migrén kialakulása óta eltelt évek száma szerepelt kovariánsként.

Olyan betegeknél, akik egyidejűleg egy másik, preventív célú migréngyógyszert szedtek, a legalább közepesen súlyos fejfájásos napok havi számának (monthly headache days, MHD) csökkenésében megmutatkozó kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumab és a placebo között -
1,3 nap (95%-os CI: -2,66; 0,03), a 675 mg-os kezdődózissal alkalmazott havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig -2,0 nap volt (95%-os CI: -3,27; -0,67).

Korábban topiramátot alkalmazó betegeknél a legalább közepesen súlyos fejfájásos napok havi számának (MHD) csökkenésében megmutatkozó kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumab és a placebo között -2,7 nap volt (95%-os CI: -3,88; -1,51), a 675 mg-os
kezdődózissal alkalmazott havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig -2,9 nap volt (95%-os CI: -4,10; -1,78). Korábban onabotulinum-toxin A-t alkalmazó betegeknél a legalább közepes súlyosságú fejfájásos napok havi számának (MHD) csökkenésében megmutatkozó kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumab és a placebo között -1,3 nap volt (95%-os CI: - 3,01; -0,37), a 675 mg-os kezdődózissal alkalmazott havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig -2,0 nap volt (95%-os CI: -3,84; -0,22).

A vizsgálatban résztvevő betegek körülbelül 52%-ánál fordult elő akut fejfájás elleni gyógyszer túlzott alkalmazása. A legalább közepesen súlyos fejfájásos napok havi számának (MHD) csökkenésében megfigyelt kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumabot és a placebót kapó betegek között -2,2 nap volt (95%-os CI: -3,14; -1,22), a 675 mg-os kezdődózissal alkalmazott havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig -2,7 nap volt (95%-os CI: -3,71; -1,78).

Hosszú távú vizsgálat (3. vizsgálat)
Az összes epizodikus és krónikus migrénes betegre vonatkozóan a hatásosság még legfeljebb 12 további hónapig fennmaradt a hosszú távú vizsgálatban (3. vizsgálat), amelyben a betegek 225 mg fremanezumabot kaptak havonként, vagy 675 mg-ot negyedévenként. A betegek 79%-a teljesítette a
3. vizsgálat 12 hónapos kezelési időszakát. A két adagolást összevonva havonta 6,6 migrénes napnyi csökkenést figyeltek meg 15 hónap után az 1. és a 2. vizsgálat kiindulásához képest. A 3. vizsgálatot teljesítő betegek 61%-a ért el 50%-os választ a vizsgálat utolsó hónapjában. Nem észleltek biztonságossági szignált a 15 hónapos kombinált kezelési időszak alatt.

Intrinszik és extrinszik tényezők
A fremanezumab biztonságosságát és hatásosságát életkortól, nemtől, rassztól, preventív gyógyszerek (béta-blokkolók, kalciumcsatorna-gátló/benzocikloheptén, antidepresszánsok, antikonvulzív szerek) egyidejű alkalmazásától, topiramát vagy onabotulinum-toxin A migrén elleni korábbi alkalmazásától vagy az akut fejfájás elleni gyógyszerek túlzott felhasználásától függetlenül igazolták.
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a fremanezumab 65 éves vagy idősebb betegek (a betegek 2%-a) esetén történő alkalmazásával kapcsolatban.

Nehezen kezelhető migrén
A fremanezumab hatásosságát és biztonságosságát epizodikus vagy krónikus migrénes, előzőleg a preventív migrénellenes gyógyszerek 2-4 csoportjára igazoltan nem megfelelően reagált betegeknél (összesen 838) mérték fel randomizált vizsgálattal (4. vizsgálat), amely 12 hetes kettős vak, placebokontrollos terápiás időszakból és ezt követő, 12 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálati periódusból állt.

Az elsődleges hatásossági végpont a migrénes napok átlagos havi számának átlagos változása volt a kiinduláshoz képest, a 12 hetes kettős vak terápiás időszak alatt. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok a következők voltak: a migrénes napok havi számának legalább 50%-os csökkenése kiinduláshoz képest, a legalább közepesen súlyos fejfájásos napok átlagos havi számának átlagos változása a kiindulástól, és azon napok átlagos havi számának változása a kiinduláshoz képest, amelyeken akut fejfájás elleni gyógyszert alkalmaztak. A fremanezumab havonkénti és negyedéves adagolásával egyaránt a fő végpontok statisztikailag szignifikáns és klinikailag is jelentős javulását igazolták a kiindulási értékhez képest, a placebóval összehasonlítva. Tehát a 4. vizsgálat eredményei konzisztensek a korábbi hatásossági vizsgálatok főbb megállapításaival, továbbá hatásosságot mutatnak a nehezen kezelhető migrén esetében, beleértve fejfájós napok átlagos havi számának csökentését (-3,7 nap [95%-os CI: -4,38; -3,05] a negyedévente alkalmazott fremanezumab, illetve - 4,1 nap [95%-os CI: -4,73; -3,41] a havonta alkalmazott fremanezumab esetében, a placebóval kezelt betegeknél megfigyelt -0,6 naphoz [95%-os CI: -1,25; 0,07] képest) A fremanezumabbal negyedévente kezelt betegek 34%-ánál, illetve a fremanezumabbal havonta kezelt betegek 34%-ánál érték el a fejfájós napok átlagos havi számának legalább 50%-os csökkenését a placebóval kezelt betegeknél megfigyelt 9%-kal szemben (p<0,0001) a 12 hetes kezelési időszak alatt. A hatás már az első hónaptól kialakult, és a kezelési időszak végéig fennmaradt (lásd 3. ábra). Nem észleltek biztonságossági szignált a 6 hónapos kezelési időszak alatt.

3. ábra: A migrénes napok havi átlagos számának változása a kiinduláshoz képest a 4. vizsgálatban.

Átlag a kiinduláskor (a migrénes napok átlagos havi száma): placebo: 14,4, AJOVY negyedévenként: 14,1, AJOVY havonként: 14,1.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az AJOVY vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a migrénes fejfájások megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

225 mg és 675 mg fremanezumab egyszeri subcutan beadását követően a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő (tmax) egészséges résztvevőknél 5-7 nap volt. A fremanezumab 225 mg-os és 900 mg-os dózisainak subcutan beadása utáni abszolút biohasznosulása egészséges résztvevőknél 55% (ą23% SD) és 66% (ą 26% SD) között volt. A populációs farmakokinetika alapján dózisarányosságot figyeltek meg a 225 mg és a 675 mg között. A dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 168 nap (hozzávetőlegesen 6 hónap) után állt be, havonként 225 mg-os és negyedévente 675 mg-os adagolási rendet követően. A medián akkumulációs ráta a havonként egyszeri és a negyedévenként egyszeri adagolási rend alapján körülbelül 2,4, illetve 1,2.

Eloszlás

Feltételezve, hogy a modellből levezetett 66%-os biohasznosulás (ą26% SD-je) a betegpopulációra vonatkozóan fennáll, akkor a 225 mg, 675 mg és 900 mg fremanezumab subcutan alkalmazását követően az eloszlási térfogat egy átlagos beteg esetén 3,6 l (35,1% CV) volt.

Biotranszformáció

Feltételezhető, hogy az egyéb monoklonális antitestekhez hasonlóan a fremanezumab is enzimatikus proteolízis útján kis peptidekre és aminosavakra bomlik.

Elimináció

Feltételezve, hogy a modellből levezetett 66%-os biohasznosulás(ą26% SD-je) a betegpopulációra vonatkozóan fennáll, akkor a 225 mg, 675 mg és 900 mg fremanezumab subcutan alkalmazását követően a centrális clearance egy átlagos beteg esetén 0,9 l/nap (23,4% CV) volt. Az így felszabaduló kis peptideket és aminosavakat a szervezet fehérjék de novo szintézisére hasznosíthatja, vagy pedig a vesén át ürülhetnek. A fremanezumab becsült felezési ideje 30 nap.

Különleges betegcsoportok

2546 résztvevő adatain populációs farmakokinetikai elemzést végeztek az életkor, nem és testtömeg szempontjából. Körülbelül kétszer akkora expozíció várható a legkisebb testtömegkvartilisbe (43,5- 60,5 ttkg) tartozóknál, mint a legnagyobb testtömegkvartilisbe (84,4-131,8 ttkg) tartozóknál. Az epizodikus és krónikus migrénes betegeknél végzett expozíció-válasz elemzések alapján a testtömeg azonban nem gyakorolt megfigyelhető hatást a klinikai hatásosságra. A fremanezumab dózisát nem szükséges módosítani. 132 kg fölötti testtömegű betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok az expozíció-hatásosság összefüggésről.

Vese- vagy májkárosodás
Mivel nem ismert, hogy a monoklonális antitestek a vese útján eliminálódnának vagy a májban metabolizálódnának, ennélfogva a vese- és májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a fremanezumab
farmakokinetikáját. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeket (eGFR<30 ml/perc/1,73m2) nem vizsgálták. Az AJOVY klinikai vizsgálataiból származó integrált adatok populációs farmakokinetikai elemzése nem tárt fel különbséget a fremanezumab farmakokinetikájában az enyhe- közepesen súlyos vesekárosodással vagy májkárosodással érintett betegeknél a normális vese- vagy májfunkciójú betegekhez viszonyítva (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A fremanezumab monoklonális antitest, ezért nem végeztek genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokat.