Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Vizimpro 15 mg filmtabletta Kék, 6,35 mm-es, kerek, bikonvex filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „DCB15” jelzéssel ellátva. Vizimpro 30 mg filmtabletta Kék, 7,5 mm-es, kerek, bikonvex filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „DCB30” jelzéssel ellátva. Vizimpro 45 mg filmtabletta Kék, 9,0 mm-es, kerek, bikonvex filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „DCB45” jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Vizimpro 15 mg filmtabletta Egy filmtabletta 15 mg dakomitinibnek megfelelő dakomitinib-monohidrátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok 40 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Vizimpro 30 mg filmtabletta Egy filmtabletta 30 mg dakomitinibnek megfelelő dakomitinib-monohidrátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok 81 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Vizimpro 45 mg filmtabletta Egy filmtabletta 45 mg dakomitinibnek megfelelő dakomitinib-monohidrátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok 121 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Nátrium-keményítő-glikolát Magnézium-sztearát Filmbevonat Opadry II Blue (85F30716), amelynek összetétele: poli(vinil-alkohol) – részben hidrolizált (E1203) Talkum (E553b) Titán-dioxid (E171) Makrogol (E1521) Indigókármin alumínium lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Vizimpro monoterápiaként alkalmazva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) aktiváló mutációkkal jellemezhető nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Vizimpro-kezelést olyan orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie, aki gyakorlott a rákellenes gyógyszerek használatában. A dakomitinib-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni az EGFR-mutációs státuszt (lásd 4.4 pont). Adagolás A Vizimpro ajánlott adagja naponta egyszer 45 mg szájon át alkalmazva a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig. A beteget arra kell ösztönözni, hogy az adagot minden nap körülbelül ugyanabban az időben vegye be. Hányás esetén vagy ha a beteg elfelejtett egy adagot bevenni, nem kell további adagot bevennie, hanem a következő előírt adagot a következő napon, a szokásos időben vegye be. Dózismódosítás Dózismódosításra lehet szükség az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján. Ha dóziscsökkentés szükséges, akkor a Vizimpro adagját az 1. táblázat leírása szerint kell csökkenteni. A dózismódosításra és egyes mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelvek a 2. táblázatban találhatók (lásd 4.4 és 4.8 pont). 1. táblázat. Javasolt dózismódosítások a Vizimpro mellékhatásai esetén Dózisszint Dózis (naponta egyszer) Ajánlott kezdődózis 45 mg Első dóziscsökkentés 30 mg Második dóziscsökkentés 15 mg 2. táblázat. A Vizimpro dózisának módosítása és a mellékhatásainak kezelése Mellékhatások Dózismódosítás Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, [ILD]/pneumonitis) ? A dakomitinib-kezelést az ILD/pneumonitis diagnosztizálása idejére szüneteltetni kell. ? A dakomitinib-kezelést véglegesen le kell állítani, ha beigazolódik az ILD/pneumonitis diagnózisa. Hasmenés ? 1. fokozatú hasmenés esetén nincs szükség dózismódosításra. A hasmenés első megjelenésekor hasmenés elleni gyógyszeres kezelést (pl. loperamid) kell kezdeni. Javasolni kell a megfelelő folyadékivást hasmenés alatt. ? 2. fokozatú hasmenés esetén, ha az nem javul 24 órán belül ? 1. fokozatúra a hasmenés elleni gyógyszeres kezelés (pl. loperamid) és a megfelelő folyadékivás hatására, a dakomitinib-kezelést szüneteltetni kell. Ha ? 1. fokozatúra javul, a dakomitinib-kezelést folytatni kell azonos adagolással, illetve meg kell fontolni annak csökkentését 1 dózisszinttel. Mellékhatások Dózismódosítás ? ? 3. fokozatú hasmenés esetén a dakomitinib-kezelést szüneteltetni kell. Hasmenés elleni gyógyszeres kezelést (pl. loperamid) kell alkalmazni megfelelő folyadékivás vagy intravénás folyadék- vagy elektrolitpótlás mellett, ahogy szükséges. Ha ? 1. fokozatúra javul, a dakomitinib-kezelést 1 dózisszinttel csökkentett adagolással kell folytatni. Nemkívánatos bőrreakciók ? 1. fokozatú kiütés, illetve erythemás bőrbetegségek esetén nincs szükség dózismódosításra. Kezelést kell kezdeni (pl. antibiotikumok, lokális szteroidok és bőrpuhítók). ? 1. fokozatú exfoliativ bőrbetegségek esetén nincs szükség dózismódosításra. Kezelést kell kezdeni (pl. szájon át alkalmazott antibiotikumok és lokális szteroidok). ? 2. fokozatú kiütés, illetve erythemás vagy exfoliativ bőrbetegségek esetén nincs szükség dózismódosításra. Kezelést kell kezdeni vagy kiegészítő kezelést kell alkalmazni (pl. szájon át alkalmazott antibiotikumok és lokális szteroidok). ? Ha a 2. fokozatú kiütés, illetve erythemás vagy exfoliativ bőrbetegségek a kezelés ellenére 72 órán át fennállnak, a dakomitinib- kezelést szüneteltetni kell. Ha ? 1. fokozatúra javulnak, a dakomitinib-kezelést folytatni kell azonos adagolással, illetve meg kell fontolni annak csökkentését 1 dózisszinttel. ? ? 3. fokozatú kiütés, illetve erythemás vagy exfoliativ bőrbetegségek esetén a dakomitinib-kezelést szüneteltetni kell. Kezelést kell kezdeni vagy azt folytatni, és/vagy kiegészítő kezelést kell alkalmazni (pl. széles spektrumú szájon át alkalmazott vagy intravénás antibiotikumok és lokális szteroidok). Ha ? 1. fokozatúra javulnak, a dakomitinib-kezelést 1 dózisszinttel csökkentett adagolással kell folytatni. Egyéb ? 1. vagy 2. fokozatú toxicitás esetén nincs szükség dózismódosításra. ? ? 3. fokozatú toxicitás esetén a dakomitinib-kezelést szüneteltetni kell, amíg a tünetek ? 2. fokozatúra nem javulnak. Javulás esetén a dakomitinib-kezelést 1 dózisszinttel csökkentett adagolással kell folytatni. Speciális populációk Májkárosodás A Vizimpro enyhe (Child–Pugh A stádiumú) vagy mérsékelt (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodás esetén történő alkalmazásakor nem szükséges a kezdődózis módosítása. Nem vizsgálták a dakomitinibet súlyos (Child–Pugh szerinti C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A kezelés ebben a populációban nem javasolt (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a Vizimpro kezdődózisának módosítására enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] ? 30 ml/perc). Korlátozott információ áll rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban (CrCl < 30 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozóan. Nincsenek rendelkezésre álló adatok haemodialysist igénylő betegekre vonatkozóan. Ennek következtében nem tehető az adagolásra vonatkozó javaslat egyik betegpopuláció esetén sem (lásd 5.2 pont). Idősek Nincs szükség a Vizimpro kezdődózisának módosításra idős (? 65 éves) betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Vizimpro biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél (< 18 éves) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Vizimpro-t szájon át kell bevenni. A tablettákat vízzel kell lenyelni étkezéskor vagy attól függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a – 6.1 pontban felsorolt – bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az EGFR-mutációs státusz felmérése A beteg EGFR-mutációs státuszának felméréséhez a fals negatív és fals pozitív eredmények elkerülése érdekében fontos a jól validált és robusztus módszer kiválasztása. Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis A Vizimpro-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak ILD-ről és pneumonitisról, amelyek halálosak lehetnek (lásd 4.8 pont). A kórtörténetben ILD-vel rendelkező betegeket nem vizsgálták. A hirtelen kialakuló vagy megmagyarázhatatlan okból rosszabbodó, tüdőt érintő tüneteket (pl. dyspnoe, köhögés, láz) mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az ILD/pneumonitis kizárása érdekében. A dakomitinib-kezelést ezen tünetek kivizsgálása alatt szüneteltetni kell. Ha igazolódik az ILD/pneumonitis diagnózisa, a dakomitinib-kezelést végleg le kell állítani, és ahogy szükséges, megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Hasmenés A Vizimpro-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak hasmenés, közöttük súlyos hasmenés előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A hasmenés dehidratációt okozhat vesekárosodással vagy anélkül, amely megfelelő kezelés nélkül halálos lehet. A hasmenés proaktív kezelését a hasmenés első jeleikor meg kell kezdeni, különösen a dakomitinib- kezelés első 2 hetében; ide tartozik a folyadékpótlás és a hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazása, amit a laza széklet megszűnése után még 12 óráig kell alkalmazni. Hasmenés elleni gyógyszeres kezelést (pl. loperamid) kell alkalmazni, szükség esetén az engedélyezett legmagasabb dózisban. A dakomitinib-kezelésben részesülő betegeknél szükség lehet az adagolás megszakítására és/vagy dóziscsökkentésre. A betegeknél megfelelő folyadékpótlást kell alkalmazni szájon át, és a dehidratálódó betegeknél szükség lehet intravénás folyadék- és elektrolitpótlásra is (lásd 4.2 pont). Nemkívánatos bőrreakciók A Vizimpro-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak kiütésről, illetve erythemás és exfoliativ bőrbetegségekről (lásd 4.8 pont). A száraz bőr kialakulásának megelőzésére hidratáló krémet kell használni, és kiütés esetén lokális antibiotikum-, bőrpuhító és lokális szteroid-kezelést kell kezdeni. Exfoliativ bőrbetegségek kialakulása esetén a betegnél szájon át szedett antibiotikus és lokális szteroid-kezelést kell kezdeni. Fontolja meg széles spektrumú, szájon át adott vagy intravénás antibiotikum hozzáadását a kezeléshez, ha a betegségek legalább 2. súlyossági fokozatúvá rosszabbodnak. A napnak kitett bőrfelületeken, kiütés, illetve erythemás vagy exfoliativ bőrbetegségek alakulhatnak ki, illetve azok rosszabbodhatnak. Javasolni kell a betegeknek a testfelületet borító ruházat viselését és napvédő alkalmazását, mielőtt napra mennek. Szükség lehet a dakomitinib-kezelésben részesülő betegeknél az adagolás megszakítására vagy dóziscsökkentésre (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás és emelkedett transzamináz szintek A transzaminázok szintjének emelkedését (a glutamát-piruvát aminotranszferáz [GPT], glutamát- oxálacetát aminotranszferáz [GOT] és transzaminázok szintjének emelkedését) jelentették Vizimpro- kezelés alatt (lásd 4.8 pont). A napi 45 mg dakomitinibbel kezelt NSCLC-s betegek között izolált hepatotoxicitásos eseteket jelentettek 4 betegnél (1,6%). A dakomitinib vizsgálataiban a májelégtelenség 1 betegnél járt halálos kimenetellel. Ezért javasolt rendszeresen funkcionális májvizsgálatokat végezni. Azon betegeknél, akiknél súlyos mértékben megemelkedik a transzaminázok szintje a dakomitinib szedése alatt, a kezelést félbe kell szakítani (lásd 4.2 pont). A citokróm P450 (CYP)2D6 enzim által metabolizált gyógyszerek A Vizimpro növelheti a CYP2D6 által metabolizált egyéb gyógyszerek expozícióját (vagy csökkentheti az aktív metabolitok expozícióját). Azon gyógyszerek együttes adását, amelyeket elsősorban a CYP2D6 metabolizál, kerülni kell, kivéve, ha azt szükségesnek ítélik meg (lásd 4.5 pont). Egyéb típusú kölcsönhatások Kerülni kell a dakomitinib és a protonpumpagátlók (PPI) együttes alkalmazását (lásd 4.5 pont). Laktóz A gyógyszer laktózt tartalmaz. Azok a betegek, akik ritka, örökletes betegségekben – galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási elégtelenségben – szenvednek, nem szedhetik ezt a gyógyszert. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Vizimpro kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A dakomitinib szedése során kimerültséget vagy a látással kapcsolatos mellékhatásokat tapasztaló betegeknek óvatosan kell eljárniuk gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor. 4.9 Túladagolás A naponta egyszer adott 45 mg-os adagnál nagyobb adagoknál megfigyelt mellékhatások elsősorban emésztőrendszeri, dermatológiai és általános tünetek (pl. kimerültség, rossz közérzet és testtömegcsökkenés) voltak. A dakomitinibnek nincs ismert antidotuma. A dakomitinib-túladagolást tüneti kezeléssel és általános támogató intézkedésekkel kell kezelni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A dakomitinib együttes alkalmazása a gyomor pH-értékét növelő szerekkel A dakomitinib vízoldékonysága pH-függő, és az alacsonyabb pH (savasabb környezet) jobb oldékonyságot biztosít. Egy 24 egészséges alannyal végzett vizsgálat adatai azt mutatták, hogy egyetlen, 45 mg-os dakomitinib-adag és naponta egyszeri 40 mg-os, 7 napig tartó (protonpumpagátló hatású) rabeprazol adása kb. 51%-kal csökkentette a dakomitinib Cmax-értékét, és kb. 39%-kal és 29%- kal csökkentette az AUC0–96h (koncentráció–idő görbe alatti terület 0 és 96 óra között) és AUCinf (AUC 0 és végtelen között) (n=14) értékét ahhoz képest, amikor az egyetlen, 45 mg-os dakomitinib-adagot önmagában adták. A dakomitinib-kezelés alatt kerülni kell a protonpumpagátlók alkalmazását (lásd 4.4 pont). Az A7471001-es vizsgálat 8 betegének megfigyelt adatai alapján látszólag nem volt hatása a helyi antacid-kezelésnek a dakomitinib Cmax és AUCinf értékére. Összesített betegadatok alapján látszólag nem volt hatása a H2- (hisztamin-2) receptor-antagonistáknak a dakomitinib egyensúlyi minimumkoncentrációjára (86%-os mértani középarány (90%-os konfidenciaintervallum [CI]: 73– 101). Szükség esetén alkalmazhatók a lokális antacidok és a H2-receptor-antagonisták. A dakomitinib alkalmazása előtt 2 órával vagy utána legalább 10 órával kell a H2-receptor-antagonistákat alkalmazni. A dakomitinib és CYP2D6-szubsztrátok együttes alkalmazása Egyetlen 45 mg-os, szájon át alkalmazott dakomitinib-adag a dextrometorfán (egy vizsgálatokban alkalmazott CYP2D6-szubsztrát) átlagos expozícióját 855%-kal (AUCutolsó), illetve 874%-kal (Cmax) növelte meg az önmagában alkalmazott dextrometorfánhoz képest. Ezen eredmények arra utalnak, hogy a dakomitinib növelheti más gyógyszerek expozícióját (illetve csökkentheti az aktív metabolitjaik expozícióját), elsősorban azokét, amelyeket a CYP2D6 metabolizál. Azon gyógyszerek együttes adását, amelyeket elsősorban a CYP2D6 metabolizál, el kell kerülni. Amennyiben ezen gyógyszerek együttes alkalmazását szükségesnek ítélik, követni kell azok kísérőirataiban azon adagolási ajánlásokat, amelyek az erős CYP2D6-inhibitorok együttes adására vonatkoznak. A dakomitinib hatása a gyógyszertranszporterekre In vitro adatok alapján a dakomitinib klinikailag releváns koncentrációban alkalmazva P-glikoprotein- (P-gp) aktivitás-gátló (az emésztőrendszerben), mellrákrezisztencia-fehérje- (BCRP) gátló (szisztémásan és az emésztőrendszerben) és szerveskation-transzporter- (OCT1) gátló hatással rendelkezhet (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az összesített adatkészletben a Vizimpro-kezelés medián időtartama 66,7 hét volt. A dakomitinibet kapó betegeknél tapasztalt leggyakoribb (> 20%) mellékhatások a következők voltak: hasmenés (88,6%), kiütés (79,2%), stomatitis (71,8%), köröm-rendellenesség (65,5%), száraz bőr (33,3%), csökkent étvágy (31,8%), conjunctivitis (24,7%), testtömegcsökkenés (24,3%), alopecia (23,1%), pruritus (22,4%), megemelkedett transzaminázszintek (22,0%) és hányinger (20,4%). A dakomitinibbel kezelt betegek 6,7%-ánál jelentettek súlyos mellékhatásokat. A dakomitinibet kapó betegeknél leggyakrabban (? 1%) jelentett súlyos mellékhatások a következők voltak: hasmenés (2,0%), interstitialis tüdőbetegség (1,2%), kiütés (1,2%) és étvágycsökkenés (1,2%). A dakomitinibbel kezelt betegek 52,2%-ánál jelentettek a mellékhatások miatti dóziscsökkentést. A dakomitinibet kapó betegeknél a dóziscsökkentés leggyakrabban (> 5%) jelentett mellékhatás miatti okai a következők voltak: kiütés (32,2%), köröm-rendellenesség (16,5%) és hasmenés (7,5%). A dakomitinibbel kezelt betegek 6,7%-ánál jelentették a gyógyszer adásának mellékhatások miatti végleges leállítását. A dakomitinibet kapó betegeknél a gyógyszer adásának mellékhatások miatti végleges leállítását leggyakrabban (> 0,5%) az alábbiak okozták: kiütés (2,4%), interstitialis tüdőbetegség (2,0%) és hasmenés (0,8%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat a Vizimpro mellékhatásait mutatja be. A mellékhatások felsorolása szervrendszerosztályok szerint történik. A szervrendszerosztályokon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb mellékhatásokkal kezdve, az alábbi besorolást alkalmazva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100), ritka (? 1/10 000 – < 1/1000). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 3. táblázat. A dakomitinib klinikai vizsgálataiban jelentett mellékhatások (N = 255) Szervrendszerosztály Nagyon gyakori Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Hypokalaemia a Dehidratáció Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis b Keratitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Interstitialis tüdőbetegség*c Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés* Stomatitis d Hányás Hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés e Palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Repedezett bőr Száraz bőr f Pruritus g Köröm-rendellenességh Alopecia Hámló bőr i Hypertrichosis Szervrendszerosztály Nagyon gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség Asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett transzaminázszintekj Testtömegcsökkenés Az adatok 255 beteg összesített adatai, akik különböző klinikai vizsgálatokban 45 mg-os kezdődózisban Vizimpro-t kaptak naponta egyszer az EGFR-aktiváló mutációkkal jellemezhető NSCLC első vonalbeli kezeléseként. * Halálos eseményeket is jelentettek. a A hypokalaemia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések (Pts): csökkent káliumszint a vérben, hypokalaemia. b A conjunctivitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: blepharitis, conjunctivitis, száraz szem, nem fertőző conjunctivitis. c Az interstitialis tüdőbetegség kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis. d A stomatitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: aftás fekély, cheilitis, szájszárazság, nyálkahártya-gyulladás, szájfekély, fájdalom a szájban, oropharyngealis fájdalom, stomatitis. e A kiütés (egyéb hivatkozás: kiütés és erythemás bőrbetegségek) kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: acne, acneiform dermatitis, erythema, erythema multiforme, kiütés, erythemás kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés. f A száraz bőr kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: száraz bőr, xerosis. g A pruritus kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: pruritus, viszkető kiütés. h A köröm-rendellenesség kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: benőtt köröm, körömágyvérzés, körömágygyulladás, elszíneződött köröm, köröm-rendellenesség, körömgyulladás, a köröm toxikus károsodása, onychoclasia, onycholysis, onychomadesis, paronychia. i A hámló bőr (egyéb hivatkozás: exfoliativ bőrbetegségek) kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: exfoliativ kiütés, hámló bőr. j Az emelkedett transzaminázszintek kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: emelkedett glutamát-piruvát aminotranszferáz szint, emelkedett glutamát-oxálacetát aminotranszferáz szint és emelkedett transzaminázszintek. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az ARCHER 1050 vizsgálatban a betegek legalább 10%-ánál előforduló nagyon gyakori mellékhatásokat a 4. táblázat foglalja össze a Nemzeti Rákkutató Intézet általános toxicitási kritériumainak (National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) osztályozása szerint. 4. táblázat: A 3. fázisú ARCHER 1050 vizsgálatban (N = 451) előforduló nagyon gyakori mellékhatások Dakomitinib (N = 227) Gefitinib (N = 224) Mellékhatásoka Minden fokozat % 3. fokozat % 4. fokozat % Minden fokozat % 3. fokozat % 4. fokozat % Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy 30,8 3,1 0,0 25,0 0,4 0,0 Hypokalaemia b 10,1 4,0 0,9 5,8 1,8 0,0 Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis c 23,3 0,0 0,0 8,9 0,0 0,0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés d 87,2 8,4 0,0 55,8 0,9 0,0 Stomatitis e 69,6 4,4 0,4 33,5 0,4 0,0 Hányinger 18,9 1,3 0,0 21,9 0,4 0,0 Dakomitinib (N = 227) Gefitinib (N = 224) Mellékhatásoka Minden fokozat % 3. fokozat % 4. fokozat % Minden fokozat % 3. fokozat % 4. fokozat % A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés f 77,1 24,2 0,0 57,6 0,9 0,0 Palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma 14,5 0,9 0,0 3,1 0,0 0,0 Száraz bőr g 29,5 1,8 0,0 18,8 0,4 0,0 Pruritus h 20,3 0,9 0,0 14,3 1,3 0,0 Köröm- rendellenességi 65,6 7,9 0,0 21,4 1,3 0,0 Alopecia 23,3 0,4 0,0 12,5 0,0 0,0 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia 12,8 2,2 0,0 12,5 1,3 0,0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett transzaminázszintekj 23,8 0,9 0,0 40,2 9,8 0,0 Testtömegcsökkenés 25,6 2,2 0,0 16,5 0,4 0,0 a A dakomitinib-karnak csak a ? 10% incidenciájú mellékhatásait tartalmazza. b A hypokalaemia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: csökkent káliumszint a vérben, hypokalaemia. c A conjunctivitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések (Pts): blepharitis, conjunctivitis, száraz szem, nem fertőző conjunctivitis. d A dakomitinib-karon 1 halálos eseményt jelentettek. e A stomatitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: aftás fekély, cheilitis, szájszárazság, nyálkahártya-gyulladás, szájfekély, fájdalom a szájban, oropharyngealis fájdalom, stomatitis. f A kiütés kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: acne, acneiform dermatitis, erythema, kiütés, erythemás kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés. g A száraz bőr kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: száraz bőr, xerosis. h A pruritus kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: pruritus, viszkető kiütés. i A köröm-rendellenesség kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: benőtt köröm, elszíneződött köröm, köröm-rendellenesség, körömgyulladás, a köröm toxikus károsodása, onychoclasia, onycholysis, onychomadesis, paronychia. j Az emelkedett transzaminázszintek kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: emelkedett glutamát- piruvát aminotranszferáz szint, emelkedett glutamát-oxálacetát aminotranszferáz szint és emelkedett transzaminázszintek. Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis ILD/pneumonitis mellékhatásokat jelentettek a Vizimpro-t kapó betegek 2,7%-ánál, és ? 3. fokozatú ILD/pneumonitis mellékhatásokat jelentettek a 0,8%-nál, köztük egy halálos esetet is (0,4%) (lásd 4.4 pont). Bármilyen fokozatú ILD/pneumonitis első epizódjáig eltelt medián idő 16 hét volt, és a legrosszabb ILD/pneumonitis-epizódig eltelt medián idő 16 hét volt a dakomitinibet kapó betegeknél. Bármilyen fokozatú ILD/pneumonitis medián időtartama 13 hét és a ? 3. fokozatúé 1,5 hét volt (lásd 4.4 pont). Hasmenés A Vizimpro-t kapó betegeknél a hasmenés volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (88,6%), és ? 3. fokozatú hasmenéses mellékhatásokat a betegek 9,4%-ánál jelentettek. Egy klinikai vizsgálatban egy betegnél (0,4%) halálos kimenetelt tapasztaltak (lásd 4.4 pont). Bármilyen fokozatú hasmenés első epizódjáig eltelt medián idő 1 hét volt, és a legrosszabb hasmenéses epizódig eltelt medián idő 2 hét volt a dakomitinibet kapó betegeknél. Bármilyen fokozatú hasmenés medián időtartama 20 hét és a ? 3. fokozatúé 1 hét volt (lásd 4.4 pont). Nemkívánatos bőrreakciók A Vizimpro-kezelésben részesülő betegek 79,2%-ánál számoltak be kiütésről, illetve 5,5%-ánál erythemás és exfoliativ bőrbetegségek mellékhatásról. A nemkívánatos bőrreakciók 1–3. fokozatúak voltak. A 3. fokozatú kiütés és erythemás bőrbetegség mellékhatások voltak a leggyakrabban jelentett 3. súlyossági fokozatú mellékhatások (25,5%). 3. fokozatú exfoliativ bőrbetegségeket a betegek 0,8%-ánál jelentettek (lásd 4.4 pont). Bármilyen fokozatú kiütés és erythemás bőrbetegség első epizódjáig eltelt medián idő körülbelül 2 hét volt, és a legrosszabb kiütés- és erythemás bőrbetegség-epizódig eltelt medián idő 7 hét volt a dakomitinibet kapó betegeknél. Bármilyen fokozatú kiütés és erythemás bőrbetegség medián időtartama 53 hét és a ? 3. fokozatúé 2 hét volt. Bármilyen fokozatú exfoliativ bőrbetegségek első epizódjáig eltelt medián idő 6 hét volt, és a legrosszabb exfoliativ bőrbetegség-epizódig eltelt medián idő 6 hét volt. Bármilyen fokozatú exfoliativ bőrbetegségek medián időtartama 10 hét és a ? 3. fokozatúé körülbelül 2 hét volt. Emelkedett transzaminázszintek A transzaminázok szintjének emelkedését (emelkedett glutamát-piruvát aminotranszferáz szint, emelkedett glutamát-oxálacetát aminotranszferáz szint és emelkedett transzaminázszintek) jelentették a Vizimpro-t kapó betegek 22,0%-ánál, és ezek 1–3. fokozatúak voltak, legtöbbjük 1. fokozatú (18,4%) (lásd 4.4 pont). Bármilyen fokozatú transzaminázszint-emelkedés első epizódjáig eltelt medián idő körülbelül 12 hét volt, és a legrosszabb transzaminázszint-emelkedéses epizódig eltelt medián idő 12 hét volt a dakomitinibet kapó betegeknél. Bármilyen fokozatú transzaminázszint-emelkedés medián időtartama 11 hét volt, a ? 3. fokozatúé 1 hét volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC kód: L01XE47 Hatásmechanizmus A dakomitinib egy pánhumán epidermális növekedési faktor receptort (HER) (EGFR/HER1, HER2 és HER4) gátló szer, ami a 19-es exon delécióival vagy a 21-es exon L858R szubsztitúcióval rendelkező, mutáción átesett EGFR ellen hat. A dakomitinib szelektíven és irreverzibilisen kötődik a HER- fehérjecsalád céltagjaihoz, így hosszan tartó gátló hatást fejt ki. Klinikai hatásosság Vizimpro az EGFR-aktiváló mutációval rendelkező NSCLC-s betegek első vonalbeli kezelésében (ARCHER 1050) A Vizimpro hatásosságát és biztonságosságát egy 3. fázisú vizsgálatban (ARCHER 1050) vizsgálták, amelyet lokálisan előrehaladott, kuratív műtétre vagy sugárkezelésre nem reagáló vagy metasztatikus NSCLC-vel rendelkező olyan betegeknél végeztek, akik aktiváló EGFR-mutációkkal rendelkeztek; a cél a dakomitinib szuperioritásának bizonyítása volt a gefitinibbel szemben. Összesen 452 beteget randomizáltak 1:1 arányban dakomitinibre vagy gefitinibre egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, nyílt, 3. fázisú vizsgálatban. A készítményt szájon át adták naponta, folyamatosan a betegség progressziójáig, új rákellenes kezelés indításáig, elviselhetetlen toxicitás megjelenéséig, a beleegyezés visszavonásáig, elhalálozásig vagy a protokollnak való megfelelésen alapuló vizsgálói döntésig, amelyik leghamarabb bekövetkezett. A rétegzési tényezők a randomizáláskor a rassz (japán, kontinentális kínai, egyéb kelet-ázsiai vagy nem kelet-ázsiai, a beteg bevallása alapján) és az EGFR-mutációs státusz (a 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon L858R mutációja) voltak. Az EGFR-mutációs státuszt standardizált, kereskedelmi forgalomban kapható tesztkészlettel határozták meg. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés volt (progression-free survival, PFS) a független radiológiai központ (Independent Radiology Central, IRC) vak módon végzett értékelése alapján. A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a válasz időtartama (duration of response, DoR) és a teljes túlélés (overall survival, OS). A teljes vizsgálati populáció demográfiai jellemzői a következők voltak: 60% nő, 62 év medián életkor a bevonáskor és 10,8% ? 75 év feletti beteg. Harminc százaléknál a kiindulási Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz (performance status, PS) 0 és 70%-nál 1 volt; 59% rendelkezett 19-es exondelécióval és 41% rendelkezett a 21-es exon L858R mutációjával. A rasszokat tekintve 23% volt fehér, 77% ázsiai és < 1% fekete. Az agyi metasztázissal, leptomeningealis betegséggel vagy ? 2-es ECOG PS-értékkel rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatból. A dakomitinibre randomizált betegeknél az IRC által meghatározott PFS statisztikailag szignifikáns javulását tapasztalták a gefitinibre randomizált betegekhez képest, lásd 5. táblázat és 1. ábra. Az IRC áttekintése szerinti PFS és a kiindulási jellemzők szerinti OS alcsoportelemzései konzisztensek voltak az elsődleges elemzés PFS- és OS-eredményeivel. Konkrét eredmények: az IRC áttekintése szerinti PFS kockázati arány (HRs) értéke az ázsiai betegeknél 0,509 volt (95%-os CI: 0,391–0,662) és a nem ázsiai betegeknél 0,889 volt (95%-os CI: 0,568–1,391). Az OS HR-értéke az ázsiai betegeknél 0,812 volt (95%-os CI: 0,595–1,108) és a nem ázsiai betegeknél 0,721 volt (95%-os CI: 0,433–1,201). Ázsiai betegeknél a medián PFS 16,5 hónap volt a dakomitinib-karon és 9,3 hónap a gefitinib-karon; a medián OS 34,2 hónap volt a dakomitinib-karon és 29,1 hónap a gefitinib-karon. Nem ázsiai betegeknél a medián PFS 9,3 hónap volt a dakomitinib-karon és 9,2 hónap a gefitinib-karon. A végső elemzés OS-eredményei szerint (az adatlezárás dátuma: 2017. február 17.) az események 48,7%-ának bekövetkezésekor a kockázati arány (HR) 0,760 volt (95%-os CI: 0,582–0,993), és a medián OS-ben tapasztalt nyereség 7,3 hónap volt (medián OS: 34,1 hónap [95%-os CI: 29,5–37,7] a dakomitinib-karon, illetve 26,8 hónap volt [95%-os CI: 23,7–32,1] a gefitinib-karon). Azonban a hierarchikus vizsgálati megközelítésnek megfelelően az elemzést leállították az ORR vizsgálatával, mivel nem sikerült elérni a statisztikailag szignifikáns szintet. Ennek következtében az OS javulásának statisztikai szignifikanciája formálisan nem volt felmérhető.13 5. táblázat: Az ARCHER 1050 vizsgálat hatásossági eredményei a korábban nem kezelt, EGFR-aktiváló mutációval jellemezhető NSCLC-vel élő betegeknél – ITT populáció Dakomitinib N = 227 Gefitinib N = 225 Progressziómentes túlélés (az IRC szerint) Eseménnyel rendelkező betegek száma, n (%) 136 (59,9%) 179 (79,6%) Medián PFS, hónapokban (95%-os CI) 14,7 (11,1–16,6) 9,2 (9,1–11,0) HR (95%-os CI) a 0,589 (0,469, 0,739) Kétoldalas p-értékb < 0,0001 Objektív válaszarány (az IRC szerint) Objektív válaszarány % (95%-os CI) 74,9% (68,7–80,4) 71,6% (65,2–77,4) Kétoldalas p-értékc 0,3883 Válasz időtartama a választ adóknál (az IRC szerint) Választ adók száma az IRC szerint, n (%) 170 (74,9) 161 (71,6) Medián DoR, hónapokban (95%-os CI) 14,8 (12,0–17,4) 8,3 (7,4–9,2) HR (95%-os CI) a 0,403 (0,307, 0,529) Kétoldalas p-értékb < 0,0001 A 2016. július 29-i adatlezáráson alapuló adatok. Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; EGFR = epidermális növekedési faktor receptor; HR = kockázati arány; IRC = független radiológiai központ; ITT = kezelni kívánt; IWRS = interaktív webes válaszadó rendszer; N/n = teljes szám; NSCLC = nem kissejtes tüdőrák; PFS = progressziómentes túlélés; DoR = válasz időtartama. a. Rétegzett Cox-regresszióból. A rétegzési tényezők a randomizáláskor a rassz (japán, kontinentális kínai, egyéb kelet-ázsiai vagy nem kelet-ázsiai) és az EGFR-mutációs státusz (a 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon L858R mutációja) voltak a randomizáláskor, az IWRS alapján. b. Rétegzett log-rank próba alapján. A rétegzési tényezők a randomizáláskor a rassz (japán, kontinentális kínai, egyéb kelet-ázsiai vagy nem kelet-ázsiai) és az EGFR-mutációs státusz (a 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon L858R mutációja) voltak a randomizáláskor, az IWRS alapján. c. Rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-próba alapján. A rétegzési tényezők a randomizáláskor a rassz (japán, kontinentális kínai, egyéb kelet-ázsiai vagy nem kelet-ázsiai) és az EGFR-mutációs státusz (a 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon L858R mutációja) voltak a randomizáláskor, az IWRS alapján. 1. ábra. ARCHER 1050 – az IRC szerinti PFS Kaplan–Meier-görbéje – ITT populáció 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 PFS túléléseloszlási függvény Progressziómentes túlélés (hónap) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Kockázattal rendelkező betegek száma Dakomitinib 227 154 106 73 20 6 0 0 0 Gefitinib 225 155 69 34 7 1 0 0 0 Cenzúrázott Dakomitinib: (N = 227, Események = 136) Medián: 14,7, 95%-os CI (11,1–16,6) Gefitinib: (N = 225, Események = 179) Medián: 9,2, 95%-os CI (9,1–11,0) HR referenciacsoport: Gefitinib Rétegzett HR-0,589 (95%-os CI: 0,469–0,739) Rétegzett log-rank p-érték 2 oldalas) < 0,0001 Rétegzett log-rank p-érték 1 oldalas) < 0,000114 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; HR = kockázati arány; IRC = független radiológiai központ; ITT = kezelni kívánt; N = teljes szám; PFS = progressziómentes túlélés. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dakomitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az NSCLC indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egyetlen 45 mg-os dakomitinib tabletta szájon át történő alkalmazását követően a dakomitinib átlagos orális biohasznosulása 80%-os (tartomány: 65% - 100%) az intravénás alkalmazáshoz képest, és a Cmax-értéket 5-6 órával a bevételt követően éri el. Napi 45 mg-os dakomitinib szedését követően a dinamikus egyensúlyi állapotot 14 napon belül éri el. Az étel nem módosítja a biohasznosulást klinikailag jelentős mértékben. A dakomitinib a P-gp és a BCRP transzportfehérjék szubsztrátja. Azonban a 80%-os orális biohasznosulás alapján nem valószínű, hogy ezek a transzportfehérjék hatással lennének a dakomitinib felszívódására. Eloszlás A dakomitinib intravénás alkalmazást követően jelentős mértékben eloszlik a szervezetben, és az átlagos egyensúlyi eloszlási térfogata 27 l/kg lesz (egy 70 kg-os beteg esetén) [variációs koefficiens (CV%)]): 18% ]. A dakomitinib a plazmában az albuminhoz és az alfa1 savas glikoproteinhez kötődik, és a nem kötött frakció mért értéke körülbelül 2% in vitro, illetve egészséges önkénteseknél ex vivo. Biotranszformáció A dakomitinib fő metabolikus útvonalai emberekben az oxidáció és a glutation-konjugáció. Egyetlen 45-mg-os, [14C]-jelölt dakomitinib bevételét követően a legnagyobb mennyiségben keringő metabolit az O-dezmetil-dakomitinib volt. Ezen metabolit in vitro farmakológiai aktivitást fejtett ki, ami a dakomitinib in vitro biokémiai assay-kben kifejtett hatásához volt hasonló. A székletben a dakomitinib, az O-dezmetil-dakomitinib, a dakomitinib egy cisztein-konjugátuma és a dakomitinib egy monooxigenált metabolitja volt a hatóanyaggal kapcsolatos leggyakoribb vegyület. In vitro vizsgálatok szerint a CYP2D6 a legfontosabb CYP-izoenzim, ami részt vesz az O-dezmetil- dakomitinib képződésében, míg a CYP3A4 más jelentéktelenebb oxidatív metabolitok képzéséhez járult hozzá. Az O-dezmetil-dakomitinib a humán plazma radioaktivitásának 16%-áért felelt, és a képzésében főként a CYP2D6, kisebb mértékben a CYP2C9 felelős. A CYP2D6 gátlása körülbelül 90%-kal csökkentette a metabolit expozícióját és körülbelül 37%-kal növelte a dakomitinib expozícióját. A gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos egyéb információk A dakomitinib és az O-dezmetil-dakomitinib hatása a CYP-enzimekre A dakomitinib és metabolitja, az O-dezmetil-dakomitinib in vitro alacsony potenciállal gátolja a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4/5 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban. A dakomitinib in vitro alacsony potenciállal serkenti a CYP1A2, a CYP2B6 és a CYP3A4 enzimet klinikailag releváns koncentrációkban. A dakomitinib hatása a gyógyszertranszporterekre A dakomitinib in vitro alacsony potenciállal gátolja a P-gp gyógyszertranszporter (szisztémásan), az (OAT)1 és az OAT3 szervesanion-transzporter, az OCT2, valamint az (OATP)1B1 és az OATP1B3 szervesanion-transzporter polipeptid aktivitását, de klinikailag releváns koncentrációban gátolhatja a P-gp (az emésztőrendszerben), a BCRP (szisztémásan és az emésztőrendszerben) és az OCT1 aktivitását. A dakomitinib hatása az UGT-enzimekre A dakomitinib in vitro alacsony potenciállal gátolja az (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 és UGT2B15 uridin-difoszfát-glükuronil-transzferázokat. Elimináció A dakomitinib felezési ideje a plazmában 54-80 óra. A dakomitinib clearance-e 20,0 l/h volt, és egyének közötti 32%-os (CV %) variabilitást mutatott . 6 egészséges férfi alanynak egyetlen orális dózisban adtak [14C]-izotóppal jelölt dakomitinibet, és a teljes beadott radioaktivitás medián 82%-a távozott 552 órán belül; a széklet volt a kiválasztás fő útja (a dózis 79%-a), az adag 3%-a a vizelettel ürült, és ebből a bevett dózis < 1%-a volt változatlan dakomitinib. Speciális populációk Életkor, rassz, nem és testtömeg Populációs farmakokinetikai elemzések szerint a beteg életkorának, rasszának (ázsiai és nem ázsiai), nemének és testtömegének nincs klinikailag jelentős hatása az előrejelzett egyensúlyi állapoti dakomitinib-expozícióra. Ebben a vizsgálatban részt vettek közel 90%-a volt ázsiai vagy fehér. Májkárosodás Egy kifejezetten a májkárosodást figyelembe vevő vizsgálatban egyetlen 30 mg-os, szájon át alkalmazott adag Vizimpro bevételét követően a dakomitinib-expozíció (AUCinf és Cmax) változatlan maradt enyhe májkárosodás (Child–Pugh A; N = 8) esetén, és az AUCinf 15%-kal, a Cmax pedig 20%-kal csökkent mérsékelt májkárosodás (Child–Pugh B; N = 9) esetén a normál májfunkciójú alanyokhoz (N = 8) képest. Nem vizsgálták a dakomitinib farmakokinetikáját súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodással élő betegeknél. Emellett egy 1381 beteg adatait magába foglaló populációs farmakokinetikai vizsgálat alapján, akik közül 158 beteg rendelkezett enyhe májkárosodással, a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) kritériumai szerint (összbilirubin ? a normálérték felső határa [ULN] és glutamát-oxálacetát aminotranszferáz [GOT] > ULN vagy összbilirubin > 1,0– 1,5 × ULN és bármekkora GOT; N = 158) az enyhe májkárosodásnak nem volt hatása a dakomitinib farmakokinetikájára. A kis betegszámú mérsékelt fokozatú csoportban (összbilirubin > 1,5–3 × ULN és bármekkora GOT; N = 5) nem volt bizonyíték a dakomitinib farmakokinetikájának változására. Vesekárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az enyhe (60 ml/perc ? CrCl < 90 ml/perc; N = 590) és a mérsékelt (30 ml/perc ? CrCl < 60 ml/perc; N = 218) vesekárosodás nem változtatta meg a dakomitinib farmakokinetikáját a normál veseműködésű (CrCl ? 90 ml/perc; N = 567) betegekhez képest. Csak kisszámú farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban (CrCl < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetében. Nem vizsgálták a farmakokinetikát haemodialysist igénylő betegeknél. Expozíció–válasz kapcsolatok A vizsgált expozíciós tartományban nem volt egyértelműen jellemezhető a kapcsolat a dakomitinib- expozíció és a hatásosság között. Szignifikáns expozíció–biztonságosság kapcsolatot határoztak meg a ? 3. fokozatú kiütés/acneiform dermatitis, a bőr egyéb toxikus károsodásai, a hasmenés és a ? 1. fokozatú stomatitis esetében. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt adagolású toxicitás Legfeljebb 6 hónapos, patkányokon végzett, valamint legfeljebb 9 hónapos, kutyákon végzett ismételt, szájon át történő adagolású toxicitási vizsgálatokban elsődleges toxicitásokat azonosítottak a bőrrel/szőrrel (bőrelváltozások patkányban és kutyában, a szőrtüszők atrophiája/dysplasiája patkányban), a vesével (papillanecrosis gyakran tubulusdegeneráció, -regeneráció, -tágulat és/vagy - atrophia mellett és vesekárosodásra utaló, kóros vizeletmarker-értékek patkányban, a kismedence epitheliumának eróziója vagy fekélyesedése gyulladással, de károsodott veseműködésre utaló elváltozások nélkül kutyában), a szemmel (a cornea epitheliumának atrophiája patkányban és kutyában, corneafekély vagy -erózió piros vagy duzzadt kötőhártyával, conjunctivitis, a harmadik szemhéj előesése, fokozott kancsalság, részben behunyt szem, könnyezés és/vagy szemváladékozás kutyában) és az emésztőrendszerrel (enteropathia patkányban és kutyában, eróziók vagy fekélyek a szájban piros nyálkahártyákkal kutyában) kapcsolatban, valamint patkányokban azonosították egyéb szervek epithelsejtjeinek atrophiáját is. Emellett transzaminázszint-emelkedéssel és hepatocellularis vakuolumképződésel járó hepatocellularis necrosist figyeltek meg csak a patkányoknál. Ezek a változások a szőrtüszők és a vese elváltozásait kivéve reverzibilisek voltak. Minden hatás a napi 45 mg-os javasolt humán dózis alatti szisztémás expozíció mellett jelentkezett. Genotoxicitás A dakomitinibet számos genetikai toxikológiai assay segítségével megvizsgálták. A dakomitinib nem volt mutagén egy baktérium reverzmutációs (Ames-) tesztben, és nem volt klasztogén és aneugén az in vivo csontvelő mikronukleusz assay-ben hím és nőstény patkányokban. A dakomitinib klasztogén volt az in vitro humán lymphocyta kromoszómaaberrációs assay-ben citotoxikus koncentrációkban. A dakomitinibnek nincs közvetlen reaktiváló hatása a DNS-re a baktérium reverzmutációs tesztben kapott negatív eredmény alapján, és nem indukált kromoszómakárosodást a csontvelő mikronukleusz assay-ben a javasolt humán dózis kötetlen AUC- és Cmax-értékét adó dózis legfeljebb körülbelül 60-70-szeresénél. Ezek miatt a dakomitinib várhatóan nem genotoxikus a klinikailag releváns expozíciós koncentrációkban. Karcinogenitás Nem végeztek a dakomitinibbel kapcsolatban karcinogenitási vizsgálatokat. Termékenység károsodása Nem végeztek a dakomitinibbel kapcsolatban termékenységi vizsgálatokat. A dakomitinib ismételt adagolású toxicitási vizsgálataiban a nőstény patkányok reproduktív szerveire gyakorolt hatásokat figyelték a javasolt humán dózisnál előforduló kötetlen forma AUC-értékének körülbelül 0,3-szeresét adva (6 hónapig), és mindössze reverzibilis epitheliumatrophiát tapasztaltak a cervixben és a vaginában. Nem figyeltek meg a hím patkányok reproduktív szerveire gyakorolt hatást, amikor napi ? 2 mg/ttkg dózisban alkalmazták a készítményt 6 hónapig (ez a javasolt humán dózisnál előforduló kötetlen forma AUC-értékének körülbelül 1,1-szerese), illetve kutyáknál napi ? 1 mg/ttkg dózisban alkalmazva 9 hónapig (a javasolt humán dózisnál előforduló kötetlen forma AUC-értékének körülbelül 0,3-szerese). Fejlődésre kifejtett toxicitás Embrionális és magzati fejlődési vizsgálatokban az organogenezis alatt a vemhes patkányok a javasolt humán dózisnál előforduló kötetlen forma AUC-értékének legfeljebb körülbelül 2,4-szeres, nyulak pedig legfeljebb körülbelül 0,3-szeres adagját kapták szájon át. Az anyai testtömeg növekedése és az ételfogyasztás csökkent a vemhes patkányoknál és nyulaknál. Az anyára nézve toxikus dózis a magzatra is toxikus volt patkányban, és csökkent magzati tömeget és a nem csontosodott metatarsusok magasabb incidenciáját okozta. Fototoxicitás A dakomitinib pigmentált patkányokon végzett fototoxicitási vizsgálata nem mutatta a fototoxicitás lehetőségét. Környezeti kockázatbecslés Környezeti kockázatbecslési vizsgálatok szerint a dakomitinib potenciálisan a környezetben rendkívül tartósan megmaradó, biológiailag felhalmozódó és mérgező (lásd 6.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 filmtablettát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolás. Minden csomag 30 filmtablettát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A dakomatinib potenciálisan egy nagyon ellenálló, bioakkumulativ és mérgező anyag (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium18 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1354/001 EU/1/19/1354/002 EU/1/19/1354/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes korban lévő nőknek javasolni kell, hogy ne essenek teherbe a Vizimpro-kezelés alatt. A fogamzóképes korban lévő nőknek, akik ezt a gyógyszert kapják, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 17 napig (a felezési idő 5-szöröséig) a kezelés befejezését követően. Terhesség A dakomitinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények korlátozott reproduktív toxicitásra utaló hatást mutatnak (alacsonyabb anyai testtömeg-növekedés és kevesebb étel fogyasztása patkányokban és nyulakban, valamint alacsonyabb magzati testtömeg és a nem csontosodott metatarsusok magasabb incidenciája csak patkányokban) (lásd 5.3 pont). A hatásmechanizmusa alapján a dakomitinib magzatkárosító hatású lehet, ha terhes nőknek adják. A dakomitinib nem alkalmazható terhesség alatt. A dakomitinibet terhesség alatt szedő, illetve a dakomitinib szedése alatt teherbe eső nőbetegeket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt esetleges kockázatokról. Szoptatás Nem ismert, hogy a dakomitinib és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik a humán anyatejbe, és mivel a szoptatott csecsemők dakomitinib-expozíciója súlyos mellékhatásokat okozhat, az anyáknak javasolni kell a szoptatás felfüggesztését a gyógyszer szedése alatt. Termékenység Nem végeztek a dakomitinibbel kapcsolatban termékenységi vizsgálatokat. Nem klinikai biztonságossági vizsgálatok reverzibilis epithelatrophiát mutattak patkányok cervixén és vaginájában (lásd 5.3 pont). | 
