Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása
A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis, tumor-, húgyúti és agyvérzések). A leggyakoribb (az RCC-ben, GIST-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások az étvágycsökkenés, dysgeusia, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (pl. hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendellenességek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).

A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolásra került halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi szervelégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása
A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115 beteg összesített adataiban előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és erősségi fokozatuk szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategória
Nagyon gyakori
? 1/10
Gyakori
? 1/100 - < 1/10
Nem gyakori
? 1/1000 - < 1/100
Ritka
? 1/10 000 - < 1/1000
Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések

Vírusfertőzésa
Légúti fertőzésb,*
Abscessusc,*
Gombás fertőzésd
Húgyúti fertőzés
Bőrfertőzése
Sepsisf,*
Fasciitis necrotisans*
Bakteriális fertőzésekg

Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek
Neutropenia
Thrombocytopenia
Anaemia
Leukopenia
Lymphopenia
Pancytopenia
Thromboticus microangiopathiah,*

Immun-rendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység
Angiooedema

Endokrin betegségek és tünetek
Hypothyreosis

Hyperhyreosis
Thyreoiditis

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágycsökkenési
Dehydratio
Hypoglykaemia

Tumorlízis szindróma*

Pszichiátriai kórképek
Insomnia
Depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Fejfájás
Ízérzészavarj
Perifériás neuropathia
Paraesthesia
Hypaesthesia
Hyperaesthesia
Cerebralis vérzés*
Cerebrovascularis történés*
Tranziens ischaemiás attack
Posterior reversibilis encephalopathia szindróma*

Szem-betegségek és szemészeti tünetek

Periorbitalis oedema
Szemhéjödéma
Fokozott könnyezés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Myocardialis ischaemiak,*
Csökkent ejekciós frakciól
Pangásos szívelégtelenség
Myocardialis infarctusm,*
Szívelégtelenség*
Cardiomyopathia*
Pericardialis folyadékgyülem
Megnyúlt QT-szakasz az elektrokardio-grammon
Balkamra-elégtelenség*
Torsade de pointes

Érbetegségek és tünetek
Hypertonia
Mélyvénás trombózis
Hőhullám
Kipirulás
Tumorvérzés*

Aneurysma és arteria -dissectio*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Dyspnoe
Orrvérzés
Köhögés
Tüdőembólia*
Mellkasi folyadékgyülem*
Haemoptoe
Terheléses dyspnoe
Oropharyngealis fájdalomn
Orrdugulás
Orrszárazság
Tüdővérzés*
Légzési elégtelenség*

Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek
Stomatitiso
Hasi fájdalomp
Hányás
Hasmenés
Dyspepsia
Hányinger
Székrekedés
Gastro-oesophagealis reflux-betegség
Dysphagia,
Gastrointestinalis vérzés*
Oesophagitis*
Hasi distensio
Hasi diszkomfort
Rectalis vérzés
Ínyvérzés
Szájüregi fekélyek
Proctalgia
Cheilitis
Nodi haemorrhoidales
Glossodynia
Szájfájdalom
Szájszárazság
Flatulencia
Oralis diszkomfort
Eructatio
Gastrointestinalis perforációq,*
Pancreatitis
Végbélsipoly
Colitisr

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Májelégtelenség*
Cholecystitiss,*
Kóros májfunkció
Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrelszíneződést,
Palmoplantaris erythrodysaesthesia
Bőrkiütésu
Hajszínváltozás
Bőrszárazság
Bőrhámlás
Bőrreakcióv
Ekcéma
Vesicula
Erythema
Alopecia
Acne
Viszketés
A bőr hyper-pigmentációja
Bőrlézió
Hyperkeratosis
Dermatitis
Köröm-rendellenességekw

Erythema, multiforme*
Stevens-Johnson-szindróma*
Pyoderma gangrenosum
Toxicus epidermalis necrolysis*

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Végtagfájdalom
Arthralgia
Hátfájdalom
Mozgásszervi fájdalom
Izomspazmus,
Myalgia
Izomgyengeség
Állkapocs osteonecrosis
Fistula*
Rhabdomyolysis*
Myopathia

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtelenség*
Akut veseelégtelenség*
Chromaturia
Proteinuria
Húgyúti vérzés
Nephrosis szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nyálkahártya-gyulladás
Fáradtságx
Ödémay
Láz
Mellkasi fájdalom
Fájdalom
Influenzaszerű tünetek
Hidegrázás
Sebgyógyulási zavar

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Testtömeg-csökkenés
Csökkent fehérvérsejtszám
Lipázszint-emelkedés
Csökkent vérlemezkeszám
Csökkent hemoglobinszint
Emelkedett amilázszintz
Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint
Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint
Emelkedett kreatininszint a vérben
Emelkedett vérnyomás
Emelkedett húgysavszint a vérben
a kreatin-foszfokináz-szint emelkedése a vérben,
emelkedett pajzsmirigystimuláló hormonszint a vérben

* beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is

A következő fogalmak összevonásra kerültek:
a nasopharyngitis és herpes labialis
b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés
c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreas-tályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog
d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis
e cellulitis és bőrfertőzés
f sepsis és septicus shock
g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis
h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma
i étvágycsökkenés és étvágytalanság
j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar
k akut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria-elzáródás, myocardialis ischaemia
l csökkent/kóros ejekciós frakció
m akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus
n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom
o stomatitis és stomatitis aphtosa
p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és gyomortáji fájdalom
q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció
r colitis és ischaemiás colitis
s cholecystitis és cholecystitis acalculosa
t sárgaság, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar
u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés
v bőrreakció és bőrlézió
w körömrendellenességek és -elszíneződés
x fáradtság és asthenia
y arcödéma, ödéma, perifériás ödéma
z emelkedett amilázszint

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Az abszolút neutrofilszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek sorrendben 10%-ánál és 1,7%-ánál számoltak be a fázis III GIST vizsgálatban, 16%-nál és 1,6%-nál a fázis III MRCC vizsgálatban, valamint 13%-nál és 2,4%-nál a fázis III pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%-ánál és 0,4%-ánál számoltak be a fázis III GIST vizsgálatban, 8,2%-nál és 1,1%-nál a fázis III MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%-nál és 1,2%-nál a fázis III pNET vizsgálatban (lásd 4.4 pont).

A fázis III GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebo csoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az interferon-alfa (IFN-alfa) kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-alfa kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokin-refrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A fázis III pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál ( az orrvérzést kivéve), a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, köztük angiooedema eseteiről.

Endokrin betegségek és tünetek
A két citokin-refrakter MRCC vizsgálatban 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegekkel végzett vizsgálatban 61 beteg (16%) esetében a szunitinib karon, 3 beteg (< 1%) esetében az IFN-alfa karon jelentettek hypothyreosist, mint mellékhatást.

Továbbá, emelkedett pajzsmirigyserkentő-hormon- (TSH-) szintet mértek 4 citokin-refrakter MRCC betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, míg a placebo-kezelést kapó betegek 1%-ánál. A fázis III pNET vizsgálatban hypothyreosist 6, szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1, placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinibet emlőrák kezelésére nem hagyták jóvá. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH-szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%), szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH-szintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Hyperthyreosist 4 (1,7%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3-szintet 1 (0,8%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekével. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (< 1%) görcsrohamok jelentkeztek, olykor halálos kimenetelűek, és képalkotó módszerekkel RPLS-t igazoltak. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek
Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejectiós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb, ill. a normálérték alsó határa alá csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokin-refrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál és az IFN-alfa-kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF-nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (< 1%) diagnosztizáltak CHF-et.

"Szívelégtelenségről", "pangásos szívelégtelenségről" vagy "bal kamrai elégtelenségről" a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális fázis III GIST-vizsgálatban (n = 312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardialis reakciók a betegek 1%-ánál fordultak elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebo-karon). A fázis II vizsgálatban citokin-refrakter MRCC-betegek 0,9%-ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCC-betegekkel végzett fázis III vizsgálatban az IFN-alfa-karon a betegek 0,6%-ánál és a szunitinibkaron a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardialis eseményeket. A fázis III pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.

Érbetegségek
Hypertonia
A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A betegek kb. 2,7%-ánál, akiknél hypertoniát tapasztaltak, a szunitinib dózisát csökkentették, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systolés vagy 110 Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC-betegek kb. 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN-alfa-kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő betegek 12%-ánál, valamint az IFN-alfa-kezelést kapó betegek < 1%-ánál fordult elő. A fázis III pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál jelentkezett.

Vénás thromboemboliás események
A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A fázis III GIST vizsgálatban hét, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebo-csoportban pedig egy betegnél sem. A hét eset közül öt volt 3-as fokozatú és kettő volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen hét, GIST-ben szenvedő beteg közül négy beteg hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor.

A fázis III, előzőleg nem kezelt MRCC-s betegekkel végzett vizsgálatban szunitinibbel kezelt tizenhárom betegnél (3%), a két MRCC vizsgálatban pedig négy betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezek közül a betegek közül kilencnek volt tüdőembóliája, egynek 2-es, nyolcnak 4-es fokozatú. Ezek közül a betegek közül nyolcnak volt mélyvénás thrombosisa, egynek 1-es fokozatú, kettőnek 2-es fokozatú, négynek 3-as fokozatú és egynek 4-es fokozatú. A citokin-refrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.

Az IFN-alfa-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeknél hat (2%) vénás thromboemboliás esemény jelentkezett. Egy betegnek (< 1%) 3-as fokozatú mélyvénás thrombosisa volt, öt betegnek (1%) volt tüdőemboliája, mind 4-es fokozatú.

A fázis III pNET vizsgálatban a szunitinib-karon egy betegnél (1,2%) és a placebo-karon öt betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis, az egyiknél 2-es fokozatú, a másiknál 3-as fokozatú.

Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET regisztrációs vizsgálatokban nem jelentettek. Halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően.

Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek a kb. 3,1%-ánál, és azoknak az MRCC-ben szenvedő betegeknek a kb. 1,2%-ánál, akik a fázis III vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Pulmonalis embolia eseteket nem jelentettek olyan pNET-es betegeknél, akik a 3. fázisú vizsgálatban szunitinibet kaptak. Ritka esetekben halálos kimenetelű kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően.

Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokból.

Pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánál a fázis III vizsgálatokban.

Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben - ideértve a GIST-et és az MRCC-t is - szenvedő betegek kb. 22,2%-ánál tapasztaltak pulmonalis eseményt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Pancreatitis nem gyakran (< 1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A fázis III pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A fázis III GIST vizsgálatban a placebo-csoportban a betegek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A májműködés zavarát jelentették, amelybe a következők sorolhatók: kóros májfunkciós eredmény, hepatitis vagy májelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Pyoderma gangrenosumot jelentettek, ami a gyógyszer elhagyását követően általában reverzíbilis volt (lásd még 4.4 pont).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak arról, hogy a fistulaképződés néha tumor-necrosissal és regresszióval társult, egyes esetekben azonban halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Szunitinibbel kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis (ONJ) eseteit jelentették, melyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (pl. a QT-szakasz megnyúlása).

A QTc-szakasz 500 ms-ot meghaladó megnyúlása a 450, szolid tumoros beteg 0,5%-ánál alakult ki, és 1,1%-uknál növekedett a kiindulási érték több mint 60 ms-mal. Mindkét paraméter változását potenciálisan szignifikáns változásnak fogadták el. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerinti korrekció).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban vizsgálták 24, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20-87 éves kor közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (az átlagos placebóval korrigált változás > 10 ms, 90%-os konfidencia intervallum felső határérték > 15 ms) a terápiás koncentráció mellett (3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (9. napon) mindkét kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt kezdő, 50 mg-os dózist követően várható terápiás plazmakoncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisok alkalmazása során a megfelelő időben végzett összehasonlító sorozatos EKG-értékelése alapján, az értékelhető, és a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc-távolság megnyúlást (azaz a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat).

Terápiás plazmakoncentráció esetén a kiindulási értékhez képest az átlagos maximális QTcF-távolság változása (Frederica szerinti korrekció) 9 ms volt (90%-os konfidencia intervallum 15,1 ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a kiindulási értékhez képest a maximális QTcF-távolság változása 15,4 ms volt (90%-os konfidencia intervallum 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) a kiindulási értékhez képest 5,6 ms-os átlagos maximális QTcF-távolság változást mutatott. Egyik betegnél sem észleltek a QTc-szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont).

Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén
A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-s betegek esetén 9, befejezett klinikai vizsgálaton keresztül elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokin-refrakter kezeléssel folytattak le 5739 betegnél, akik közül 807-et (14%) 2 vagy több évig kezeltek, egészen 6 évig terjedően. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a legtöbb, kezeléssel összefüggő mellékhatás az első 6 hónap-1 évnyi kezdeti időszakban jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil volt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent, a kivétel a hypothyreosis volt, aminek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett a 6 éves időszak alatt megjelenő új esetekkel. A szunitinibbel folytatott meghosszabbított kezeléshez nem társultak új típusú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások.

Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, ahol 30 gyermek (3-17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18-21 éves korú) volt , akik többségénél primer agydaganatot diagnosztizáltak. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást, és ezek legtöbbje súlyos volt (toxicitási fokozat ? 3), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb mellékhatás a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia, kimerültség és az ALAT érték emelkedés volt. A gyógyszer okozta, szívvel kapcsolatos mellékhatások kockázata nagyobbnak tűnt a szívbesugárzásnak vagy az antraciklinnek korábban kitett gyermek és serdülőkorú betegeknél az ezen hatásoknak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegekhez képest. Az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (MTD) (lásd 5.1 pont).

Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 visszatérő/progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27 gyermek (3-16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18-19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (?10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében) és az intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg esetében) voltak.

Egy I/II. fázisú egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem rezekálható GIST-ben szenvedő gyermek (13-16 éves korú) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 (50%) beteg esetében, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. Hat betegből négy (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia egy-egy beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia egy beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú mellékhatásról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.