Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása
A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis-, tumor-, húgyúti- és agyvérzések). A leggyakoribb (az RCC-ben, GIST-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások többek között az étvágycsökkenés, ízérzés zavara, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (pl. hasmenés, hányinger, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőr-elszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendellenességek (pl. neutropenia, thrombocyopoenia és anaemia).

A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolásra került halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között a sokszervi szervelégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio, peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, sokk és hirtelen halál esetében is.

A mellékhatások táblázatos felsorolása
A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115 beteg összesített adataiban előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozatuk szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -< 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A klinikai vizsgálatokból jelentett mellékhatások
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések

vírusfertőzésa ,
légúti fertőzésb,*, abscessusc,*
gombás fertőzésd , húgyúti fertőzés, bőrfertőzése ,
sepsisf,*
fasciitis necrotisans*, bakteriális fertőzésekg

Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek
neutropenia, thrombocyto-penia,
anaemia, leukopenia
lymphopenia
pancytopenia
thromboticus microangiopathia*

Immun-rendszeri betegségek és tünetek

túlérzékenység
angiooedema

Endokrin betegségek és tünetek
hypothyreosis

hyperhyreosis
thyreoiditis

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
étvágy-csökkenési
dehidráció, hypoglykaemia

tumor-lízis szindróma*

Pszichiátriai kórképek
insomnia
depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek
szédülés, fejfájás, ízérzészavarj
perifériás neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, hyperaesthesia
cerebralis vérzés*, cerebrovascularis történés*, tranziens ischaemiás attak
posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma

Szem-betegségek és szemészeti tünetek

periorbitalis oedema, szemhéjödéma, fokozott könnyezés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

myocardialis ischaemiak,*
csökkent ejekciós frakciól
pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctusm,*, szívelégtelenség*, cardiomyopathia*, pericardialis folyadékgyülem, megnyúlt QT-szakasz az elektrokardio-
grammon
bal kamra elégtelenség*, Torsade de pointes

Érbetegségek és tünetek
hypertonia
mélyvénás thrombosis, hőhullám,
kipirulás
tumorvérzés*,

Aneurysma és arteria-dissectio *
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
dyspnoe, orrvérzés, köhögés
tüdőembólia*,
mellkasi folyadékgyülem*, haemoptoe,
terheléses dyspnoe, oropharyngealis fájdalomn ,
orrdugulás, orrszárazság
tüdővérzés*, légzési elégtelenség*

Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek
stomatitiso
hasi fájdalomp hányás, hasmenés, dyspepsia hányinger, székrekedés
gastro-oesophagealis reflux betegség, dysphagia, gastrointestinalis vérzés*
oesophagitis*
hasi distensio,
hasi diszkomfort, rectalis vérzés, ínyvérzés,
szájüregi fekélyek, proctalgia,
cheilitis,
nodi haemorrhoidales,
glossodynia, szájfájdalom, szájszárazság, flatulencia,
oralis diszkomfort, eructatio
gastrointestinalis perforációq,* pancreatitis, végbélsipoly,
colitis

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

májelégtelenség* cholecystitiss,* kóros májfunkció
hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
bőr-elszíneződést, palmoplantaris erythro-dysaesthesia, bőrkiütésu, hajszín-változás, bőrszárazság
bőrhámlás,
bőrreakció v ,
ekcéma,
vesicula,
erythema
alopecia,
acne,
viszketés,
bőr hyperpigmentáció, bőrlézió, hyperkeratosis, dermatitis,
köröm-rendellenességekw

erythema, multiforme*, Stevens-Johnson- szindróma*, pyoderma gangrenosum, toxikus epidermalis necrolysis*

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
végtag-fájdalom, arthralgia, hátfájdalom
mozgásszervi fájdalom, izomspazmus,
myalgia, izomgyengeség
állkapocs osteonecrosisa, fistula*
rhabdomyolysis*, myopathia

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

veseelégtelenség*,
akut veseelégtelenség*,
chromaturia, proteinuria
húgyúti vérzés
nephrosis szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
nyálkahártya gyulladás, fáradtságx ödémay
láz
mellkasi fájdalom, fájdalom, influenzaszerű tünetek, hidegrázás
sebgyógyulási zavar

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

testtömeg-csökkenés, csökkent fehérvérsejtszám, lipázszint-emelkedés, csökkent vérlemezkeszám, csökkent hemoglobinszint, emelkedett amilázszintz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint,
emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint,
emelkedett kreatininszint a vérben,
emelkedett vérnyomás, emelkedett húgysavszint a vérben
kreatin foszfokináz-szint emelkedése a vérben,
emelkedett pajzsmirigy-stimuláló hormon-szint a vérben

* beleértve a fatális eseményeket is
A következő fogalmak összevonásra kerültek:
a nasopharyngitis és herpes labialis
b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés
c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreas-tályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog
d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis
e cellulitis és bőrfertőzés
f szepszis és szeptikus sokk
g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis
h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma
i étvágycsökkenés és anorexia
j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar
k akut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria elzáródás, myocardialis ischaemia
l csökkent/kóros ejekciós frakció
m akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus
n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom
o stomatitis és stomatitis aphtosa
p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom
q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció
r colitis és ischemiás colitis
s cholecystitis és cholecystitis acalculosa
t sárgaság, bőr-elszíneződés és pigmentációs zavar
u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés
v bőrreakció és bőrlézió
w köröm-rendellenességek és elszíneződés
x fáradtság és asthenia
y arcödéma, ödéma, perifériás ödéma
z emelkedett amilázszint

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) esetekről, köztük halálos kimenetelűekről is beszámoltak. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
3-as illetve 4-es fokozatú abszolút neutrofilszám-csökkenésről számoltak be a fázis III GIST vizsgálatban résztvevő betegek sorrendben 10%-ánál ill. 1,7%-ánál, a fázis III MRCC vizsgálatban résztvevő betegek 16%-ánál, ill. 1,6%-ánál, és a fázis III pNET vizsgálatban résztvevő betegek 13%-ánál ill. 2,4%-ánál. 3-as, valamint 4-es fokozatú thrombocytaszám-csökkenésről számoltak be a fázis III GIST vizsgálatban résztvevő betegek 3,7%-ánál ill. 0,4%-ánál, a fázis III MRCC vizsgálatban résztvevő betegek 8,2%-ánál ill. 1,1%-ánál és a fázis III pNET vizsgálatban résztvevő betegek 3,7%-ánál ill. 1,2%-ánál (lásd 4.4 pont).

A fázis III GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebo csoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-kezelés alatt álló, előzőleg nem kezelt MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az IFN-alfa-kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban tizenhét betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-alfa-kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3-as vagy nagyobb fokozatú vérzéses eseményt. A szunitinib-kezelés alatt álló citokin-refrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A fázis III pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál (az orrvérzést kivéve), a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény, (lásd 4.4 pont).
Klinikai vizsgálatokban tumorvérzést jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek mintegy 2%-ánál.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, köztük angioödéma eseteiről (lásd 4.4 pont).

Endokrin betegségek és tünetek
Mellékhatásként hypothyreosisról számoltak be 7 (4%), szunitinibet kapó, 2 citokin-refrakter MRCC vizsgálatban résztvevő betegnél, 61 betegnél (16%) a szunitinib és 3 betegnél (< 1%) az IFN-alfa karon, a kezelésben még nem részesült betegekkel végzett MRCC vizsgálatban.

Továbbá, a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH)-szint emelkedéséről számoltak be 4, citokin-refrakter MRCC betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST-es, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, szemben a placebo-kezelést kapó betegek 1%-ával. A fázis III pNET vizsgálatban hypothyreosist a szunitinibet kapó betegek közül 6-nál (7,2%), a placebót kapó beteg közül pedig egynél (1,2%) jelentettek.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban végeztek prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást. A szunitinibet emlőrák kezelésére nem hagyták jóvá. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem számoltak be emelkedett TSH-szintről a standard terápián lévő betegeknél. Szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek hyperthyreosist, ugyanakkor a standard kezelésben részesülő betegek közül egynél (1,0%) számoltak be róla. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%) szunitinibbel kezelt betegnél, és 2 (0,8%) kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. A vér emelkedett TSH szintjéről 12 (5%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 2 (0,8%) kapecitabinnal kezelt betegnél számoltak be. Hyperthyreosist 4 (1,7%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek hyperthyreosist a kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek csökkent TSH-szintet a kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintről 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél számoltak be, és 1 (0,4%) kapecitabinnal kezelt betegnél. Emelkedett T3-szintről 1 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél számoltak be, míg a kapecitabinnal kezelt betegeknél nem fordult elő emelkedett T3-szint. Minden, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekkel. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján, néhány esetben (< 1%) - olykor halálos kimenetelű - görcsrohamokról és képalkotó módszerekkel igazolt reverzibilis posterior leukoencephalopathiaról (RPLS) számoltak be. Görcsrohamok előfordulását figyelték meg olyan betegeknél, akiknél radiológiai módszerekkel kimutattak vagy nem mutattak ki agyi metasztázist (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek
Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ? 20%-os, ill. a normálérték alsó határa alá csökkenése fordult elő a szunitinibbel kezelt, GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokin-refrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, metasztatikus vesesejtes karcinómás betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál, az IFN-alfa-kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF normálérték alsó határa alá csökkenését. Két szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (< 1%) diagnosztizáltak pangásos szívelégtelenséget (CHF).
"Szívelégtelenségről", "pangásos szívelégtelenségről", vagy "bal kamrai elégtelenségről", a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelteknél ez az arány 1% volt. A pivotális fázis III GIST-vizsgálatban (n = 312) mindkét karon (azaz a szunitinib-, és a placebokaron) a betegek 1%-ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardialis eseményeket. A fázis II vizsgálatban citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes karcinómás betegek 0,9%-ánál fordult elő kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus. Az előzőleg kezelésben nem részesült, metasztatizáló vesesejtes karcinómás betegekkel végzett fázis III vizsgálatban az IFN-alfa-karon a betegek 0,6%-ánál és a szunitinibkaron 0%-ban tapasztaltak halálos kimenetelű cardialis eseményeket. A fázis III pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek közül egynél (1%) következett be kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség.

Érbetegségek
Hypertonia
A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A szunitinib dózisát csökkentették, vagy alkalmazását átmenetileg szüneteltették a betegek kb. 2,7%-ánál, akiknél hypertoniát tapasztaltak. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását végleg abbahagyni. Súlyos hypertonia (200 Hgmm feletti szisztolés vagy 110 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás) a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek az előzőleg nem kezelt metasztatizáló vesesejtes karcinómában (MRCC) szenvedő betegek kb. 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN-alfa-kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia az korábban kezelésben nem részesült, szunitinibet kapó betegek 12%-ánál, az IFN-alfa-kezelést kapó betegek < 1%-ánál fordult elő. A fázis III pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Ebből súlyos hypertonia a szunitinibbel kezelt betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál jelentkezett.

Vénás thromboemboliás események
A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST- és az RCC vizsgálatok során a szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A fázis III GIST vizsgálatban 7 szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, míg a placebocsoportban egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú és 2 volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás trombózis (MVT). Ezen 7 GIST beteg közül négyen hagyták abba a kezelést az MVT első észlelésekor.

A fázis III, előzőleg nem kezelt metasztatizáló vesesejtes karcinóma (MRCC) vizsgálatban a szunitinibbel kezelt 13 betegnél (3%), a két citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes karcinóma vizsgálatban pedig 4 betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezen betegek közül kilencnek volt tüdőembóliája, egynek 2-es, nyolcnak 4-es fokozatú. Ezen betegek közül nyolcnak volt mélyvénás trombózisa, egynek 1-es fokozatú, kettőnek 2-es fokozatú, négynek 3-as fokozatú és egynek 4-es fokozatú. A citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes karcinóma vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.

Az IFN-alfa-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt metasztatizáló vesesejtes karcinómás betegeknél 6 (2%) vénás thromboemboliás esemény fordult elő. Egy betegnek (< 1%) 3-as fokozatú mélyvénás trombózisa volt, 5 betegnek (1%) volt tüdőembóliája, mindegyik 4-es fokozatú.

A fázis III pNET vizsgálatban a szunitinib karon 1 betegnél (1,2%) és a placebo karon 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás trombózis, az egyiknél 2-es, a másiknál 3-as fokozatú.

Nem jelentettek halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET regisztrációs vizsgálatokban. A forgalomba hozatalt követően megfigyeltek halálos kimenetelű eseteket.

Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg a GIST-ben szenvedő betegek kb. 3,1%-ánál, és az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 1,2%-ánál, akik a fázis III vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesültek. A pNET-ben szenvedő, szunitinibet kapó betegeknél nem jelentettek pulmonalis emboliát a fázis III vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű eseteket ritkán figyeltek meg.

A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a vizsgálatot megelőző 12 hónapon belül pulmonalis embolia jelentkezett.

A fázis III, regisztrációs vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, pleuralis effusiót, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánál.

Klinikai vizsgálatok során a szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegségben, ideértve a GIST-et és az MRCC-t is, szenvedő betegek kb. 22,2%-a tapasztalt pulmonalis eseményt.

Emésztőrendszeri betegségek
Pancreatitis nem gyakran (< 1%) volt megfigyelhető, a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A fázis III pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A fázis III GIST vizsgálatban a placebo csoport betegeinek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek
A májműködés zavarát jelentették, beleértve a következőket: kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, a hepatitis vagy a májelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Beszámoltak pyoderma gangrenosumról, ami a gyógyszer elhagyását követően általában reverzíbilis volt (lásd még 4.4 pont).

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel társult. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a terápiás protokollnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak arról, hogy a fisztulaképződés néha tumor-necrosissal és regresszióval társult, ami egyes esetekben halálos kimenetelű volt.

A szunitinibbel kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis (ONJ) eseteit jelentették, melyek többsége azoknál a jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (pl. a QT-szakasz megnyúlása).

A QTc-szakasz 500 msec-ot meghaladó megnyúlása a 450, szolid tumoros beteg 0,5%-ánál alakult ki és 1,1%-uknál a kiindulási érték több mint 60 msec-mal növekedett. Ez mindkét paraméter esetében elismerten potenciálisan szignifikáns változás. A szunitinibről kimutatták, hogy a terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél megnyújtja a QTcF-szakaszt (Frederica szerinti korrekció).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20-87 éves kor közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (az átlagos placebóval korrigált változás > 10 msec, a 90%-os konfidencia intervallum felső határértéke > 15 msec) a terápiás koncentráció mellett (3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (9. napon) mindkét kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 msec-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt 50 mg-os kezdő dózis után várható terápiás plazmakoncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

A mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisok alkalmazása során a megfelelő időben végzett összehasonlító sorozatos EKG-értékelés alapján, a kiértékelhető, valamint a beválogatás szerinti (intention-to-treat, ITT) populáció betegei közül egynél sem figyeltek meg "súlyos"-nak ítélt (azaz CTCAE 3. verziója szerinti 3-as fokozatú, vagy annál súlyosabb) QTc-távolság megnyúlást.

Terápiás plazmakoncentráció esetén, a kiindulási értékhez képest az átlagos maximális QTcF-távolság változása (Frederica szerinti korrekció) 9,6 msec volt (90%-os konfidencia intervallum: 15,1 msec). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a kiindulási értékhez képest a maximális QTcF-távolság változása 15,4 msec volt (90%-os konfidencia intervallum: 22,4 msec). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) a kiindulási értékhez képest 5,6 msec-os átlagos maximális változást eredményzett a QTcF-távolságban. Egyik betegnél sem észleltek a QTc-szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3. verziója szerint) nagyobb hatást.

Hosszú távú biztonságosság MRCC-ben
A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-ben szenvedő betegeknél 9 befejezett klinikai vizsgálat analízisében értékelték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumab-refrakter és citokin-refrakter kezelési sémákban végeztek, 5739, olyan beteg bevonásával, akik közül 807 (14%) ? 2-legfeljebb 6 évig tartó kezelésben részesült. Annál a 807 betegnél, akik tartós szunitinib-kezelést kaptak, a legtöbb, kezeléssel összefüggő mellékhatás az első 6 hónap - 1 év időszak alatt jelentkezett először, majd ezt követően gyakoriságát tekintve az idő előrehaladtával stabil maradt, vagy megszűnt, kivéve a hypothyreosist, amely az idő elteltével fokozatosan gyakoribbá vált, és új esetek jelentkeztek a 6 éves periódus során. Úgy tűnik, hogy a tartós szunitinib-kezelés nem okoz új típusú, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat.

Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt
vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter
szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, ahol 30 gyermek (3-17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt
(18-21 éves korú) volt , akik többségénél primer agydaganatot diagnosztizáltak. A vizsgálat minden
résztvevője tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást, és ezek legtöbbje súlyos volt (toxicitási fokozat
? 3), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb mellékhatás a gastrointestinalis (GI)
toxicitás, neutropenia, kimerültség és az ALAT érték emelkedés volt. A gyógyszer okozta, szívvel
kapcsolatos mellékhatások kockázata nagyobbnak tűnt a szívbesugárzásnak vagy az antraciklinnek
korábban kitett gyermek és serdülőkorú betegeknél az ezen hatásoknak korábban ki nem tett gyermek
és serdülőkorú betegekhez képest. Az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett
gyermek és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (MTD) (lásd
5.1 pont).

Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 visszatérő/progresszív/refrakter magas malignitású
gliomával (HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27 gyermek (3-16 éves
korú) és 2 fiatal felnőtt (18-19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági
fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (?10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a
neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében) és az intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg
esetében) voltak.

Egy I/II. fázisú egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem rezekálható GIST-ben szenvedő
gyermek (13-16 éves korú) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 (50%) beteg esetében, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. Hat betegből négy (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 betege setében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú mellékhatásról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.