Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai gyógyszerek könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Gastrointestinalis (GI) perforatiók és fistulák (lásd 4.8 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegeknél fokozódhat a gastrointestinalis perforatio és az epehólyagperforatio kialakulásának veszélye. Az intraabdominalis gyulladásos folyamat a gastrointestinalis perforatio kockázati tényezője lehet a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeknél, ezért az ilyen betegek kezelése során óvatosan kell eljárni. A korábbi sugárkezelés a gastrointestinalis perforatio kockázati tényezője a bevacizumabbal kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomával kezelt betegeknél, és minden gastrointestinalis perforatióban szenvedő beteg kórtörténetében szerepelt korábbi sugárkezelés. A kezelést véglegesen be kell fejezni, ha a betegben gastrointestinalis perforatio alakul ki.
GI-vaginalis fistulák a GOG-0240 vizsgálatban
A bevacizumabbal kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegeknél nő a vagina és a gastrointestinalis traktus közötti fistulák (gastrointestino-vaginalis fistulák) kialakulásának veszélye. A korábbi sugárkezelés jelentős kockázati tényezője a GI-vaginalis fistulák kialakulásának, és minden GI-vaginalis fistulában szenvedő beteg kórtörténetében szerepelt korábbi sugárkezelés. A carcinoma kiújulása a korábban besugárzott területen belül egy további fontos kockázati tényezője a GI-vaginalis fistulák kialakulásának.
Nem gastrointestinalis fistulák (lásd 4.8 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegeknél fokozódhat a fistulák kialakulásának veszélye. Véglegesen meg kell szakítani a Zirabev-kezelést tracheo-oesophagealis (TE) fistula vagy bármilyen 4. fokozatú fistula [US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)] esetén. Csak kevés információ áll rendelkezésre a bevacizumab folyamatos alkalmazásáról más fistulákkal bíró betegeknél.
Olyan belső fistulák esetében, amelyek nem a gastrointestinalis traktusból indultak ki, a Zirabevkezelés megszakítása megfontolandó.
Sebgyógyulási szövődmények (lásd 4.8 pont)
A bevacizumab hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulási folyamatot. Halálos kimenetelű, súlyos sebgyógyulási szövődményeket is jelentettek, beleértve az anastomosis-szövődményeket is. A terápiát egy nagyműtét után legalább 28 napig vagy a teljes sebgyógyulásig nem szabad elkezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a terápia során sebgyógyulási szövődmény alakult ki, a kezelést a seb teljes begyógyulásáig fel kell függeszteni. Elektív műtét esetén a kezelést fel kell függeszteni.
A bevacizumabbal kezelt betegeknél ritkán nekrotizáló fasciitist jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ez az állapot rendszerint sebgyógyulási szövődmények, gastrointestinalis perforatio vagy fistulaképződés következménye. Azoknál a betegeknél, akiknél nekrotizáló fasciitis alakul ki, a Zirabev-kezelést abba kell hagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.
Hypertonia (lásd 4.8 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegek esetében a hypertonia incidenciájának növekedését észlelték. A klinikai biztonságossági adatok szerint a hypertonia incidenciája valószínűleg dózisfüggő. A már meglévő hypertoniát a Zirabev-kezelés megkezdése előtt megfelelően kontrollálni kell. A bevacizumab hatásáról nincs adat olyan betegek vonatkozásában, akiknek kontrollálatlan hypertoniájuk volt a kezelés megkezdésekor.
A kezelés során általánosan ajánlott a vérnyomást ellenőrizni.
A legtöbb esetben a hypertoniát megfelelően kontrollálták az érintett beteg egyéni körülményeihez igazított standard antihypertensiv kezelés alkalmazásával. Diuretikum alkalmazása nem ajánlott a hypertonia kezelésére azoknál a betegeknél, akik ciszplatin alapú kemoterápiás kezelésében részesülnek. A Zirabev-kezelést véglegesen abba kell hagyni, ha az orvosilag jelentős hypertonia nem kontrollálható megfelelően az antihypertensiv terápiával, vagy ha a betegnél hypertensiv krízis vagy hypertensiv encephalopathia fejlődik ki.
Aneurysma és arteria-dissectio
A VEGF-jelútgátlók alkalmazása hypertoniás és nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A Zirabev-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) (lásd 4.8 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegek kapcsán ritkán beszámoltak olyan jelek és tünetek kialakulásáról, amelyek a PRES-re, egy ritka neurológiai megbetegedésre utalnak, ami többek között a következő jelekkel és tünetekkel jelentkezhet: görcsök, fejfájás, megváltozott mentális státusz, látászavar vagy corticalis vakság hypertoniával kísérve vagy anélkül. A PRES diagnózisát agyi képalkotó eljárásokkal, lehetőleg mágneses rezonanciás képalkotó eljárással (MRI) meg kell erősíteni. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES fejlődik ki, a specifikus tüneteket, ezen belül a magas vérnyomást kezelni kell, a Zirabev-kezelés abbahagyása mellett. A bevacizumab-kezelés ismételt elkezdésének biztonságossága nem ismert olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES jelentkezett.
Proteinuria (lásd 4.8 pont)
A bevacizumabbal kezelt azon betegeknél, akik anamnézisében hypertonia szerepel, fokozódhat a proteinuria kialakulásának veszélye. Vannak arra utaló adatok, hogy a proteinuria valamennyi fokozata (US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI--CTCAE v.3]) összefüggésben lehet az adag nagyságával. Ajánlott a proteinuria tesztcsíkos módszerrel történő monitorozása a terápia megkezdése előtt és a kezelés folyamán. A bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 1,4%-ánál fordult elő 4. fokozatú proteinuria (nephrosis szindróma). Azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis szindróma alakul ki (NCI-CTCAE v3), a kezelést véglegesen abba kell hagyni.
Artériás thromboembolia (lásd 4.8 pont)
A klinikai vizsgálatokban az artériás thromboemboliás reakciók, így a cerebrovascularis események (CVA-k), a tranziens ischaemiás attakok (TIA-k) és a myocardialis infarctusok (MI-k) incidenciája nagyobb volt a bevacizumabot és kemoterápiát kombinációban kapó betegek esetében, mint a csak kemoterápiában részesülő betegek esetében.
Azoknál a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében artériás thromboembolia vagy diabetes szerepel, vagy pedig 65 évnél idősebbek, nagyobb a kockázata annak, hogy a terápia során artériás thromboemboliás reakciók alakuljanak ki. Ezeknél a betegeknél fokozott óvatossággal kell eljárni a Zirabev-terápia során.
A kezelést véglegesen be kell fejezni azon betegek esetében, akiknél artériás thromboemboliás reakciók alakulnak ki.
Vénás thromboembolia (lásd 4.8 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegeknél fennállhat a vénás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata, beleértve a tüdőemboliát is.
A bevacizumab, paklitaxel és ciszplatin kombinációval kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegeknél fokozódhat a vénás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata.
A Zirabev-kezelést meg kell szakítani életveszélyes (4. fokozatú) thromboemboliás reakciók, köztük tüdőembolia esetén (NCI-CTCAE v.3). Azokat a betegeket, akiknél 3. vagy alacsonyabb fokozatú thromboemboliás reakciók lépnek fel, szoros megfigyelés alatt kell tartani (NCI-CTCAE v.3).
Vérzések
Bevacizumabbal kezelt betegeknél fokozott a vérzés, különösen a tumorral összefüggő vérzés kockázata. A Zirabev-kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokozatú vérzés alakul ki Zirabev-terápia során (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8 pont).
A kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisos betegeket rutinszerűen kizárták a bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból a képalkotó eljárások vagy a jelek és tünetek alapján. Ezért ilyen betegeknél a központi idegrendszeri vérzés kockázatát prospektíven nem értékelték a randomizált klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A központi idegrendszeri vérzések jeleinek és tüneteinek felismerése érdekében a betegek állapotát monitorozni kell, és a Zirabev-kezelést abba kell hagyni intracranialis vérzések esetén.
Nincsenek adatok a bevacizumab biztonságossági profiljával kapcsolatosan veleszületett haemorrhagiás diathesisben, szerzett coagulopathiában szenvedő betegek, illetve olyan betegek esetében, akik teljes dózisú antikoaguláns kezelést kaptak thromboemboliájuk kezelésére a bevacizumab-terápia megkezdése előtt, mert az ilyen betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért az ilyen betegek esetében óvatosságra van szükség a terápia megkezdése előtt. Azoknál a betegeknél viszont, akiknél vénás thrombosis alakult ki a terápia során, úgy tűnt, hogy nem fordult elő nagyobb arányban 3. vagy magasabb fokozatú vérzés, ha teljes dózisú warfarint és bevacizumabot kaptak egyidejűleg (NCI-CTCAE v.3).
Tüdővérzés/haemoptysis
A bevacizumabbal kezelt, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeket veszélyeztetheti a súlyos, és egyes esetekben fatális kimenetelű tüdővérzés/haemoptysis. Azok a betegek, akiknél a közelmúltban tüdővérzés/haemoptysis alakult ki (> 2,5 ml piros vér), nem kaphatnak Zirabevkezelést.
Pangásos szívelégtelenség (lásd 4.8 pont)
A klinikai vizsgálatok során a pangásos szívelégtelenségnek megfelelő reakciókat jelentettek. Az észlelt eltérések a bal kamrai ejekciós frakció tünetmentes csökkenésétől a tünetekkel járó, kezelést vagy hospitalizációt igénylő pangásos szívelégtelenségig terjedtek. Óvatosan kell eljárni klinikailag jelentős cardiovascularis betegségekben, mint például meglévő koszorúér-betegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek Zirabev-vel történő kezelése során.
A legtöbb beteg, akinél pangásos szívelégtelenség alakult ki, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedett és előzőleg antraciklin-kezelést, a bal mellkasfalat érintő sugárkezelést kapott vagy más, a pangásos szívelégtelenség kialakulását kiváltó egyéb kockázati tényezők voltak jelen náluk.
Az AVF3694g vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik antraciklin-kezelést kaptak, de korábban nem részesültek antraciklin-kezelésben, a bármilyen fokozatú pangásos szívelégtelenség előfordulása nem volt gyakoribb az antraciklin + bevacizumab csoportban, mint a csak antraciklinnel kezelt csoportban. A 3-as vagy magasabb fokozatú pangásos szívelégtelenség reakciók kissé gyakrabban voltak észlelhetők a kemoterápiával kombinált bevacizumabbal kezelt betegeknél, mint a csak kemoterápiával kezelt betegeknél. Ez megfelel a metasztatikus emlőcarcinomában végzett egyéb vizsgálatokban részt vevő, egyidejű antraciklin-kezelésben nem részesülő betegeknél megfigyelt eredményeknek is (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8 pont).
Neutropenia és fertőzések (lásd 4.8 pont)
Súlyos neutropenia, lázas neutropenia vagy súlyos neutropeniával társuló, illetve anélkül fellépő fertőzés (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is) megnövekedett arányát észlelték az egyes myelotoxikus kemoterápiás kezelések és a bevacizumab kombinációjával kezelt betegeknél azokhoz képest, akiket csak kemoterápiával kezeltek. Ezt főleg platina vagy taxán alapú kezelésekkel kombinált alkalmazásnál tapasztalták, nem kissejtes tüdőcarcinoma, metasztatikus emlőcarcinoma kezelése során, illetve paklitaxellel és topotekánnal kombinált alkalmazás esetén perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinoma kezelése során.
Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot)/infúzióval kapcsolatos reakciók (lásd 4.8 pont)
A betegeknél fennállhat az infúziós/túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot) kialakulásának kockázata. A betegek szoros megfigyelése javasolt a bevacizumab alkalmazása közben és azt követően, hasonlóan bármely más, terápiás célból adott, humanizált monoklonális antitestet tartalmazó infúzióhoz. Ha ilyen reakció fellép, az infúzió adagolását abba kell hagyni, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Szisztémás premedikáció nem indokolt.
Állkapocs-osteonecrosis (lásd 4.8 pont)
Állkapocs-osteonecrosis-eseteket jelentettek bevacizumabbal kezelt daganatos betegeknél, akiknek többsége korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelést kapott, amivel összefüggésben az állkapocs-osteonecrosis azonosított kockázat. Óvatosan kell eljárni a Zirabev és intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy egymást követő alkalmazásánál.
Az invazív fogászati beavatkozások további kockázati tényezőnek számítanak. Megfontolandó a Zirabev-kezelés elkezdése előtt fogászati vizsgálat és megfelelő megelőző fogászati beavatkozás elvégzése. Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelést is kaptak vagy kapnak, lehetőség szerint kerüljék az invazív fogászati beavatkozásokat.
Intravitrealis alkalmazás
A Zirabev-et nem intravitrealis alkalmazásra tervezték.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Súlyos szemészeti nemkívánatos események egyedi és csoportos eseteit is jelentették a bevacizumab nem jóváhagyott intravitrealis alkalmazását követően, amit a daganatos betegek intravénás kezelésére jóváhagyott injekciós üvegekből készítettek el. Ezen események közé tartozik a fertőzéses endophthalmitis, intraocularis gyulladás, úgy, mint steril endophthalmitis, uveitis és vitritis, retinaleválás, a retina pigmenthámjának szakadása, megnövekedett intraocularis nyomás, intraocularis vérzés, úgy, mint üvegtestbevérzés vagy retinális vérzés, kötőhártyavérzés. Ezek közül egyes reakciók különböző fokú látásvesztést, köztük állandó vakságot eredményeztek.
Szisztémás hatások intravitrealis alkalmazást követően
Intravitrealis anti-VEGF terápiát követően a keringő VEGF koncentrációjának csökkenését igazolták. A VEGF-inhibitorok intravitrealis injektálását követően szisztémás mellékhatásokat, például nem ocularis haemorrhagiát, artériás thromboemboliás reakciókat jelentettek.
Petefészek-elégtelenség/termékenység
A bevacizumab károsíthatja a női fertilitást (lásd 4.6 és 4.8 pont). Ezért a termékenység megőrzésére irányuló módszerek alkalmazását a fogamzóképes korú nőkkel a Zirabev-kezelés elkezdése előtt meg kell beszélni.
Segédanyagok
Ez a készítmény 3 mg nátriumot tartalmaz 4 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,15%-ának felnőtteknél.
Ez a készítmény 12,1 mg nátriumot tartalmaz 16 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,61%-ának felnőtteknél.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A bevacizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor aluszékonyságot és syncopét jelentettek a bevacizumab alkalmazása során (lásd 4.8 pont, 1. táblázat). Amennyiben a betegek olyan tüneteket tapasztalnak, amelyek befolyásolják a látásukat, a koncentráció- vagy reakciókészségüket, a tünetek enyhüléséig nem tanácsos gépjárművet vezetniük vagy gépeket kezelniük.
4.9 Túladagolás
A legnagyobb humán adag, amelyet vizsgáltak (20 mg/ttkg intravénásan 2 hetente), súlyos migrént váltott ki több betegnél.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A bevacizumab biztonságossági profilját több mint 5700, különböző malignus betegségben szenvedő beteg adatainak alapján állapították meg, akiket a klinikai vizsgálatokban elsősorban bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezeltek.
A legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:
• Gastrointestinalis perforatio (lásd 4.4 pont).
• Vérzés, beleértve a tüdővérzést/haemoptysist is, ami gyakrabban fordul elő nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). ? Artériás thromboembolia (lásd 4.4 pont).
Az összes klinikai vizsgálatot figyelembe véve a leggyakoribb mellékhatások a bevacizumabbal kezelt betegek esetében a következők voltak: hypertonia, kimerültség vagy asthenia, hasmenés és hasi fájdalom.
A klinikai biztonságossági adatok analízise szerint a hypertonia és a proteinuria előfordulása a bevacizumab-terápia során valószínűleg dózisfüggő.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az ebben a részben felsorolt mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő gyakorisági kategóriák szerint történik: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az 1. és 2. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, a MedDRA rendszer szerinti szervrendszerenkénti csoportosításban, amelyek összefüggtek a bevacizumab különböző kemoterápiás sémákkal kombinált alkalmazásával, többféle indikációban történt kezelés esetén.
Az 1. táblázat minden olyan mellékhatást tartalmaz gyakoriság alapján, amelyről megállapított a bevacizumabbal fennálló ok-okozati kapcsolat az alábbiak alapján:
• a klinikai vizsgálatok kezelési karjai között észlelt összehasonlító esetek (a kontroll karhoz képest legalább 10%-os különbséggel fordultak elő az NCI-CTCAE 1-5. fokozatú reakciók, vagy a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséggel fordultak elő az NCI-CTCAE 3-5. fokozatú reakciók),
• engedélyezés utáni gyógyszer-biztonságossági vizsgálatok,
• spontán jelentések,
• epidemiológiai vizsgálatok/beavatkozással nem járó vagy obszervációs vizsgálatok, ? vagy egyedi mellékhatás-bejelentések értékelése alapján.
A 2. táblázat a súlyos mellékhatásokat tartalmazza gyakoriság alapján. A súlyos reakciók definíció alapján azok a mellékhatások, amelyek klinikai vizsgálatokban a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséget mutatnak az NCI-CTCAE 3-5. fokozatú reakciókban. A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultja klinikailag jelentősnek vagy súlyosnak minősített.
A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat az 1. táblázat és a 2. táblázat is tartalmazza. Részletes információ ezekről a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásokról a 3. táblázatban található.
A mellékhatások bármely indikációban észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be az alábbi táblázatok megfelelő gyakorisági kategóriáiba.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Néhány mellékhatás a kemoterápia során is gyakran észlelhető; azonban a bevacizumab súlyosbíthatja ezeket a reakciókat, amikor kemoterápiával kombinálják. Ilyenek például a pegilált liposzómás doxorubicin vagy kapecitabin mellett a palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, a paklitaxel vagy oxaliplatin mellett a perifériás szenzoros neuropathia, a paklitaxel mellett a körömbetegségek vagy a hajhullás, illetve az erlotinib mellett a paronychia kialakulása.
1. táblázat Mellékhatások gyakoriság alapján
Szervrendszerosztály
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nagyon ritka
Gyakoriság nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Sepsis, abscessusb,d, cellulitis, fertőzés, húgyúti fertőzések
Nekrotizáló fasciitisa
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Lázas neutropenia, leukopenia, neutropeniab, thrombocytopenia
Anaemia, lymphopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység, infúzióval kapcsolatos reakcióka,b,d
Anafilaxiás sokka,d
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Anorexia, hypomagnesaemia, hyponatraemia
Dehidratáció
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Perifériás szenzoros neuropathiab,
dysarthria, fejfájás, dysgeusia
Cerebrovascularis történés, syncope, aluszékonyság
Posterior reverzibilis
encephalopat
hia szindrómaa,b,
d
Hyperszenzití v encephalopath
iaa
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Szembetegség, fokozott könnyezés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pangásos
szívelégtelenségb,d
,
supraventricularis tachycardia
Érbetegségek és tünete
Hypertoniab,d, thromboembolia
(vénás)b,d
Thromboembolia
(artériás)b,d, vérzésb,d,
mélyvénás thrombosis
Aneurysma és
arteria-dissectio, Renalis thromboticus microangiopathiaa,
b
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Dyspnoea, rhinitis, epistaxis, köhögés
Tüdővérzés/haem optysisb,d, tüdőembolia, hypoxia, dysphoniaa
Pulmonalis hypertoniaa, orrsövényperforatioa
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Rectalis vérzés, stomatitis, constipatio, hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom
Emésztőrendszeri perforatiob,d, bélperforatio, ileus, bélelzáródás, recto-vaginalis
fistulákd,e,
emésztőrendszeri rendellenesség, proctalgia
Emésztőrendszeri fekélya
Máj- és
epebetegségek, illetve tünetek
Epehólyag perforációa,b
Szervrendszerosztály
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nagyon ritka
Gyakoriság nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Sebgyógyulási szövődményekb,d, dermatitis exfoliativa, száraz bőr, bőr elszíneződése
Palmaris-plantaris erythrodysaesthesi a szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Arthralgia, myalgia
Fistulab,d,
izomgyengeség, hátfájás
Állkapocs osteonecrosisa,b, nem mandibularis osteonecrosisa,f
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Proteinuriab,d
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Petefészekelégtelenségb,c,d
Kismedencei fájdalom
Veleszületett, örökletes, és genetikai rendellenességek
Magzati fejlődési rendellenességeka,b
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Asthenia, fáradtság, láz, fájdalom, nyálkahártyagyulladás
Lethargia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Testtömegcsökkené s
Klinikai vizsgálatokban az események feljegyzésekor az összes súlyossági fokozatú mellékhatás esetében és a 3- 5. súlyossági fokozatú mellékhatások esetében a betegeknél megfigyelt legmagasabb gyakoriság került jelentésre. Az adatok nincsenek a kezelések különböző időtartamára korrigálva.
a
A további információkat lásd 3. táblázat, "A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások".
b
Az elnevezések az események egy csoportját jelentik, amelyek inkább orvosi terminológiák, nem pedig egyetlen betegségek vagy MedDRA által javasolt kifejezések. Az orvosi kifejezések ezen csoportjába tartozhatnak az azonos patofiziológiával rendelkező események (pl. artériás thromboemboliás reakciók, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attakot és más artériás thromboemboliás reakciókat).
c
Az NSABP C-08 vizsgálat 295 betegénél elvégzett alvizsgálata alapján.
d
A kiegészítő információkat lásd alább a "További információk egyes kiválasztott súlyos mellékhatásokról" részben.
e
A gastrointestino-vaginalis fistulák csoportján belül a recto-vaginalis fistulák a leggyakoribbak.
f
Kizárólag gyermekek esetében figyelték meg.
2. táblázat Súlyos mellékhatások gyakoriság alapján
Szervrendszeros ztály
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nagyon ritka
Gyakoriság nem ismert
Fertőző betegségek és
parazitafertőzés ek
Sepsis, cellulitis, abscessusa,b, fertőzés, húgyúti fertőzések
Nekrotizáló fasciitisc
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Lázas neutropenia, leukopenia,
neutropeniaa,
thrombocytopen
ia
Anaemia, lymphopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység, infúzióval kapcsolatos
Anafilaxiás sokkb,c
Szervrendszeros ztály
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nagyon ritka
Gyakoriság nem ismert
reakcióka,b,c
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Dehidratáció, hyponatraemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Peripheriás szenzoros neuropathiaa
Cerebrovasculari s történés, syncope, aluszékonyság, fejfájás
Posterior
reverzibilis encephalopathia szindrómaa,b,c, hypertensiv encephalopathia
c
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pangásos szívelégtelenséga,
b,
supraventriculari s tachycardia
Érbetegségek és tünetek
Hypertoniaa,b
Thromboembolia
(artériás)a,b,
vérzésa,b,
thromboembolia
(vénás)a,b,
mélyvénás thrombosis
Aneurysma és
arteriadissectio, Renalis thromboticus microangiopathi
ab,c
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Tüdővérzés/hae moptysisa,b, tüdőembolia, epistaxis, dyspnoea, hypoxia
Pulmonalis hypertoniac, orrsövényperforatioc
Emésztőrendsze ri betegségek és tünetek
Hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom
Bélperforatio, ileus, bélelzáródás, recto-vaginalis
fistulákc,d,
emésztőrendszeri rendellenesség, stomatitis, proctalgia
Gastriontestinal is perforatioa,b, gastrointestinali s fekélyc, rectalis vérzés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Epehólyag perforációb,c
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Sebgyógyulási szövődményeka,b, palmarisplantaris erythrodysaesthe sia szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Fistulaa,b, myalgia,
arthralgia izomgyengeség,
hátfájás
Állkapocs osteonecrosisb,c,
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Proteinuriaa,b
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos
Kismedencei fájdalom
Petefészekelégtelenséga,b
Szervrendszeros ztály
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nagyon ritka
Gyakoriság nem ismert
betegségek és tünetek
Veleszületett, örökletes, és genetikai
rendellenessége k
Magzati fejlődési rendellenessége
ka,c
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Asthenia, kimerültség
Fájdalom, lethargia, nyálkahártyagyulladás
A 2. táblázat a súlyos mellékhatásokat tartalmazza gyakoriság alapján. A súlyos reakciók definíció alapján azok a mellékhatások, amelyek klinikai vizsgálatokban a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséget mutatnak az NCI-CTCAE 3-5. fokozatú reakciókban. A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultja klinikailag jelentősnek vagy súlyosnak minősített. Ezeket a klinikailag jelentősnek minősített mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban jelentették, azonban az NCI-CTCAE 3- 5. fokozatú reakciók előfordulása a kontroll karhoz képest nem érte el a legalább 2%-os különbséget. A
2. táblázat tartalmazza a csak forgalomba hozatalt követően tapasztalt klinikailag jelentős mellékhatásokat is, ezért a gyakoriság és az NCI-CTCAE súlyossági fokozat nem ismert. Ezeket a klinikailag jelentős mellékhatásokat a 2. táblázat "Gyakoriság nem ismert" oszlopa tartalmazza.
a
Az elnevezések az események egy csoportját fejezik ki, amelyek inkább orvosi terminológiák, nem pedig egyetlen betegségek vagy MedDRA által javasolt kifejezések. Az orvosi kifejezések ezen csoportjába tartozhatnak az azonos patofiziológiával rendelkező események (pl. artériás thromboemboliás reakciók, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attakot és más artériás thromboemboliás reakciókat).
b
A kiegészítő információkat lásd alább a "További információk egyes kiválasztott súlyos mellékhatásokról" részben.
c
A további információkat lásd 3. táblázat, "A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások".
d
A gastrointestino-vaginalis fistulák csoportján belül a recto-vaginalis fistulák a leggyakoribbak.
Kiválasztott súlyos mellékhatások leírása
Gastrointestinalis (GI) perforatiók és fistulák (lásd 4.4 pont)
Bevacizumab-kezelés esetén súlyos gastrointestinalis perforatiók fordultak elő.
A klinikai vizsgálatok során a gastrointestinalis perforatio 1%-nál kisebb incidenciájáról számoltak be nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinomában, legfeljebb 1,3%-os incidenciáról a metasztatikus emlőcarcinomában, legfeljebb 2,0%-os incidenciáról a metasztatikus vesesejtes carcinomában vagy petefészek-carcinomában szenvedő betegeknél, valamint legfeljebb 2,7%-os incidenciáról (beleértve a gastrointestinalis fistulát és tályogot) metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeknél. Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervixcarcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat (GOG-0240 vizsgálat) során a betegek 3,2%-ánál jelentettek gastrointestinalis perforatiókat (összes súlyossági fokozat). Ezen betegek mindegyike korábban kismedencei sugárkezelésben részesült. Ezen események megjelenési formája és súlyossága különböző volt, a natív hasi röntgenen látható szabad levegőtől kezdve, amely kezelés nélkül rendeződött, a végzetes kimenetelű, hasi abscessussal társuló intestinalis perforatióig változott. Néhány esetben alapbetegségként hasüregi gyulladás állt fenn, ami vagy gyomorfekély, tumor necrosis, diverticulitis, vagy pedig kemoterápia által okozott colitis következtében lépett fel.
Fatális kimenetelű volt a súlyos gastrointestinalis perforatiók körülbelül egyharmada, ami az összes bevacizumabbal kezelt beteg 0,2%-1%-át jelenti.
A bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis fistulákat (összes súlyossági fokozat) legfeljebb 2%-os incidenciával jelentettek metasztatikus vastagbél-, végbélcarcinomában és petefészek-carcinomában szenvedő betegeknél, de kevésbé gyakran más típusú daganatokkal bíró betegeknél is közöltek.
GI-vaginalis fistulák a GOG-0240 vizsgálatban
Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a GI-vaginalis fistulák incidenciája 8,3% volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél, és 0,9% a kontroll csoportba tartozó betegek esetében, ezeknek a betegeknek mindegyike korábban kismedencei sugárkezelésben részesült. A bevacizumab + kemoterápiával kezelt csoportban a GI-vaginalis fistulák előfordulása gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknél a korábban besugárzott területen belül újult ki a betegsége (16,7%), szemben azokkal a betegekkel, akik nem részesültek korábban sugárterápiában és/vagy a korábban besugárzott területen belül nem újult ki a betegségük (3,6%). A csak kemoterápiában részesülő kontroll csoportra vonatkozóan ugyanez az előfordulási gyakoriság 1,1% vs. 0,8% volt. Azoknál a betegeknél, akiknél GI-vaginalis fistula alakul ki, bélelzáródás is előfordulhat, és sebészi beavatkozás, valamint sztómán át történő tehermentesítés válhat szükségessé.
Nem gastrointestinalis fistulák (lásd 4.4 pont)
A bevacizumab alkalmazása súlyos fistulákkal, ezen belül halálos kimenetelű reakciókkal járt.
Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) a nem gastrointestino-vaginalis, vesicalis vagy a női genitalis traktussal kapcsolatos fistulák incidenciája 1,8% volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél és 1,4% a kontroll csoportba tartozó betegek esetében.
Nem gyakran (? 0,1% - < 1%) a gastrointestinalis traktuson kívül kialakuló (pl. bronchopleuralis és biliaris) fistulákat ugyancsak megfigyeltek a különböző indikációkban. Fistulákat a forgalomba hozatalt követően is jelentettek.
A reakciókat a bevacizumab-kezelés alatt különböző időpontokban jelentették, melyek a bevacizumab-kezelés megkezdésétől számított egy héttől 1 évnél hosszabb időn túl is jelentkeztek. A reakciók nagy része a kezelés első 6 hónapjában fordult elő.
Sebgyógyulás (lásd 4.4 pont)
Minthogy a bevacizumab hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulást, azokat a betegeket, akiknek 28 napon belül nagyműtétjük volt, kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatokból.
A metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinoma klinikai vizsgálataiban nem fokozódott a posztoperatív vérzés vagy sebgyógyulási szövődmények kockázata olyan betegeknél, akik a bevacizumab-kezelés megkezdése előtt 28-60 nappal nagyműtéteken estek át. A nagyműtéteket követő 60 napon belül előforduló posztoperatív vérzés és sebgyógyulási szövődmények megnövekedett incidenciáját észlelték, ha a beteget a műtét idején bevacizumabbal kezelték. Az incidencia 10% (4/40) és 20% (3/15) között változott.
Súlyos sebgyógyulási szövődményeket jelentettek, beleértve az anastomosist érintő szövődményeket is, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.
Lokálisan recidiváló és metasztatikus emlőcarcinoma vizsgálatokban 3-5. fokozatú sebgyógyulási szövődményeket a bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 1,1%-ánál figyeltek meg, míg a kontroll karok esetén ez a betegek legfeljebb 0,9%-ánál fordult elő (NCI-CTCAE v.3).
Petefészek-carcinomában végzett klinikai vizsgálatokban 3-5. fokozatú sebgyógyulási szövődményeket a bevacizumab-karon levő betegek legfeljebb 1,8%-ánál figyeltek meg, míg a kontroll karon ez az arány 0,1% volt (NCI-CTCAE v.3).
Hypertonia (lásd 4.4 pont)
A klinikai vizsgálatokban, a JO25567 vizsgálat kivételével, a bevacizumabot alkalmazó karokon a hypertonia (mindegyik fokozat) teljes incidenciája legfeljebb 42,1%, míg a kontroll csoportban legfeljebb 14% volt. Az NCI-CTC 3. és 4. fokozatú hypertonia teljes incidenciája a bevacizumabbal kezelt betegek körében 0,4% és 17,9% között volt. 4. fokozatú hypertonia (hypertensiv krízis) a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 1,0%-ánál, míg az ugyanazzal a kemoterápiával önmagában kezelt betegek legfeljebb 0,2%-ánál fordult elő.
A JO25567 vizsgálatban, az EGFR aktiváló mutációjával együtt járó nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek esetében a hypertonia összes fokozatát az első vonalbeli kombinált bevacizumab- és erlotinib-kezelésben részesülő betegek 77,3%-ánál, míg a csak erlotinibbel kezelt betegek 14,3%-ánál figyelték meg. 3. fokozatú hypertonia a kombinált bevacizumab- és erlotinib-kezelésben részesülő betegek 60,0%-ánál, míg a csak erlotinibkezelésben részesülő betegek 11,7%-ánál fordult elő. 4. és 5. fokozatú hypertoniás esemény nem fordult elő.
A hypertoniát per os vérnyomáscsökkentőkkel, pl. angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal, diuretikumokkal és kalciumcsatorna-blokkolókkal általában megfelelően lehetett kontrollálni. Emiatt ritkán került sor a bevacizumab-kezelés megszakítására vagy hospitalizációra.
Hypertensiv encephalopathia nagyon ritka eseteiről számoltak be, melyek némelyike végzetes volt.
A bevacizumab-kezelés miatt fellépő hypertonia kockázata nem állt összefüggésben a beteg terápia kezdetén mért kiindulási értékeivel, az alapbetegséggel vagy az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápiával.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegek esetében ritkán olyan jelek és tünetek kialakulását jelentették, amelyek megegyeznek egy ritka neurológiai betegség, a PRES tüneteivel. Jelentkezhetnek görcsök, fejfájás, megváltozott mentális állapot, látási zavarok vagy corticalis vakság, társuló magas vérnyomással vagy anélkül. A PRES klinikai megjelenése gyakran nem specifikus, ezért a PRES diagnózisa agyi képalkotó eljárással, elsősorban MRI vizsgálattal való megerősítést igényel.
Azoknál a betegeknél, akiknél PRES fejlődik ki, a tünetek korai felismerése és azonnali, megfelelő specifikus kezelése pl. a hypertonia kontrollja (amennyiben súlyos, nem kontrollált hypertoniával társul), valamint a bevacizumab-terápia megszakítása javasolt. A tünetek rendszerint megszűnnek vagy javulnak a kezelés megszakítása után néhány napon belül, azonban néhány beteg neurológiai maradványtüneteket tapasztalt. A bevacizumab-kezelés ismételt elkezdésének biztonságossága nem ismert olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES jelentkezett.
Klinikai vizsgálatok körében 8 PRES esetet jelentettek. A nyolcból kettő esetben nem történt radiológiai megerősítés MRI vizsgálat által.
Proteinuria (lásd 4.4 pont)
A klinikai vizsgálatokban proteinuriát a bevacizumabbal kezelt betegek 0,7%-54,7%-ánál jelentettek.
A proteinuria súlyossága a klinikailag tünetmentes, átmeneti, nyomokban észlelhető proteinuriától a nephrosis szindrómáig terjedt, túlnyomó többségük 1. fokozatú proteinuria volt (NCI-CTCAE v.3).
3. fokozatú proteinuriát a kezelt betegek legfeljebb 10,9%-ánál jelentettek. 4. fokozatú proteinuria (nephrosis szindróma) a kezelt betegek legfeljebb 1,4%-ánál fordult elő. A Zirabev-kezelés megkezdése előtt javasolt a proteinuria vizsgálata. Ha a vizelet proteinszintje ? 2 g/24 óra volt, akkor a legtöbb klinikai vizsgálatban a bevacizumab adását mindaddig felfüggesztették, amíg az vissza nem tért a < 2 g/24 óra szintre.
Vérzés (lásd 4.4 pont)
A klinikai vizsgálatokban, melyek mindegyik indikációs területre kiterjedtek, az NCI-CTCAE v.3 3-5. fokozatú vérzések teljes incidenciája 0,4% és 6,9% közé esett a bevacizumabbal kezelt betegeknél, míg a kemoterápiával kezelt kontroll csoportban ez az érték legfeljebb 4,5% volt.
Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) 3-5. fokozatú vérzéseket jelentettek a kombinált bevacizumab-, paklitaxel- és topotekán-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 8,3%-ánál, míg a paklitaxellel és topotekánnal kezelt betegek legfeljebb 4,6%-ánál.
A klinikai vizsgálatokban észlelt vérzéses reakciók elsősorban tumorral kapcsolatos vérzések (lásd alább) és enyhe mucocutan vérzések (pl. orrvérzés) voltak.
Tumorral kapcsolatos vérzés (lásd 4.4 pont)
A vizsgálatokban nagyfokú vagy masszív tüdővérzést/haemoptysist elsősorban nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban figyeltek meg. Kockázati tényezők lehetnek a laphámsejtes hisztológia, a reumaellenes/gyulladáscsökkentő szerekkel történő kezelés, az antikoaguláns kezelés, a korábbi sugárkezelés, a bevacizumab-terápia, atherosclerosis az anamnézisben, a tumor centrális lokalizációja és a tumorok kavitációja a terápia előtt vagy alatt. A tényezők közül csak a bevacizumab-terápia és a laphámsejtes hisztológia mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a vérzéssel. Azokat a nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeket, akiknél ismert volt, hogy hisztológiájuk laphámsejtes vagy kevert, de túlnyomóan laphámsejtes, kizárták a további III. fázisú vizsgálatokból, míg azok a betegek, akiknél a tumor hisztológiája ismeretlen volt, részt vettek a vizsgálatban.
Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (leszámítva a túlnyomóan laphámsejtes hisztológiájú betegeket), a különböző fokozatú reakciók gyakorisága legfeljebb 9,3% volt a bevacizumab plusz kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél, a csak kemoterápiával kezelt betegeknél észlelt legfeljebb 5%-kal szemben. 3-5. fokozatú reakciókat a bevacizumab plusz kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 2,3%-ánál, míg a csak kemoterápiás kezelésben részesülő csoportban a betegek kevesebb, mint 1%-ánál figyeltek meg (NCI-CTCAE
v.3). A nagyfokú vagy masszív tüdővérzés/haemoptysis hirtelen léphet fel, és a súlyos tüdővérzések legfeljebb kétharmada halálos kimenetelű volt.
Emésztőrendszeri vérzéseket, beleértve végbélvérzést és melaenát jelentettek vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeknél, és ezeket a tumorral összefüggő vérzéseknek tekintették.
Tumorral kapcsolatos vérzést ritkán más típusú és elhelyezkedésű tumorok esetén is megfigyeltek, így pl. a központi idegrendszerben (CNS) fellépő vérzést a CNS metasztázisos (lásd 4.4 pont) betegeknél.
A központi idegrendszeri vérzés előfordulásának gyakoriságát kezeletlen CNS metasztázisos, bevacizumabot kapó betegeknél prospektíven nem értékelték randomizált klinikai vizsgálatokban. Különböző típusú tumorokban szenvedő betegeken végzett, 13 lezárt, randomizált vizsgálat adatain alapuló feltáró, retrospektív analízis szerint 91, bevacizumabbal kezelt agyi metasztázisos beteg közül 3 betegnél (3,3%) tapasztaltak CNS vérzést (mind 4. fokozatú), szemben a
96, bevacizumabbal nem kezelt beteg közül tapasztalt egy (1%) esettel (5. fokozatú). Két további vizsgálatban, amelyben már kezelt agyi metasztázisos betegeket vizsgáltak (kb. 800 beteg részvételével), az időközi biztonságossági elemzés idejéig a 83, bevacizumabbal kezelt beteg közül egy esetben (1,2%) jelentettek 2. fokozatú CNS vérzést (NCI-CTCAE v.3).
Az összes klinikai vizsgálatot figyelembe véve mucocutan vérzés a bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 50%-ánál fordult elő. Ezek közül a leggyakrabban előforduló vérzés a
NCI-CTCAE v.3 1. fokozatú orrvérzés volt, mely 5 percnél rövidebb ideg tartott, orvosi beavatkozás nélkül megszűnt és nem volt szükség a bevacizumab-kezelés semmiféle változtatására. A klinikai biztonságossági adatok alapján az enyhe mucocutan vérzés (pl. orrvérzés) incidenciája dózisfüggő lehet.
Előfordultak kevésbé gyakori, más helyen fellépő, kisfokú mucocutan vérzéses reakciók is, pl. gingiva vérzés vagy vaginális vérzés.
Thromboembolia (lásd 4.4 pont)
Artériás thromboembolia
Az artériás thromboemboliás reakciók incidenciájának emelkedését észlelték a bevacizumabbal kezelt betegeknél minden indikációban, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attakokat és egyéb artériás thromboemboliás reakciókat.
A klinikai vizsgálatokban a bevacizumabot alkalmazó karokon az artériás thromboembolia teljes incidenciája legfeljebb 3,8%, míg a kemoterápiás kontroll csoportban legfeljebb 2,1% volt. Halálos kimenetelű eseteket a bevacizumabbal kezelt betegek 0,8%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek. Cerebrovascularis eseményeket (beleértve a tranziens ischaemiás attakokat) a bevacizumabbal kombinált kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 2,7%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 0,5%-ánál jelentettek. Myocardialis infarctust a bevacizumabbal kombinált kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 1,4%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 0,7%-ánál jelentettek.
Az AVF2192g klinikai vizsgálatba, amelyben a bevacizumabot 5-fluorouracil/folinsavval kombinálva vizsgálták, olyan metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeket vontak be, akiknél irinotekán-kezelés nem volt alkalmazható. Ebben a vizsgálatban artériás thromboemboliás reakciókat figyeltek meg a bevacizumabbal kezelt betegek 11%-ánál (11/100), míg a kemoterápiával kezelt kontroll-csoportban a betegek 5,8%-ánál (6/104).
Vénás thromboembolia
A klinikai vizsgálatokban a vénás thromboemboliás reakciók incidenciája a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt csoportban és a csak kemoterápiával kezelt kontroll csoportban hasonló volt. A vénás thromboemboliás reakciók között mélyvénás thrombosis, tüdőembolia és thrombophlebitis fordult elő.
A vénás thromboemboliás reakciók teljes incidenciája 2,8% - 17,3% között volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél, míg 3,2% - 15,6% között volt a kontroll karoknál az összes indikációra kiterjedő klinikai vizsgálatokban.
3-5. súlyossági fokozatú (NCI-CTCAE v.3) vénás thromboemboliás reakciókat a kemoterápiával és bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 7,8%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 4,9%-ánál jelentettek (az összes indikációban, kivéve a perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomát).
Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) 3-5. fokozatú vénás thromboemboliát jelentettek a kombinált bevacizumab-, paklitaxel- és ciszplatin-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 15,6%-ánál, míg a paklitaxellel és ciszplatinnal kezelt betegek legfeljebb 7,0%-ánál.
Azoknál a betegeknél, akiknél vénás thromboemboliás reakció fordult elő, nagyobb lehet az ismételt kialakulás kockázata, ha bevacizumabbal kombinált kemoterápiás kezelésben részesülnek, mintha csak kemoterápiát kapnak.
Pangásos szívelégtelenség
A bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban pangásos szívelégtelenséget minden eddig vizsgált tumor esetében megfigyeltek, de elsősorban a metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeknél fordult elő. Négy III. fázisú vizsgálatban (AVF2119g, E2100, BO17708 és AVF3694g) metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeknél 3. vagy magasabb fokozatú (NCI-CTCAE v.3) pangásos szívelégtelenséget a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 3,5%-ánál jelentettek, szemben a kontroll karon észlelt legfeljebb 0,9%-kal. Az AVF3694g vizsgálatban az antraciklinnel és bevacizumabbal kezelt betegeknél a 3. vagy magasabb fokozatú pangásos szívelégtelenség incidenciája a megfelelő bevacizumab és kontroll karon hasonló volt a más, metasztatikus emlőcarcinomában végzett vizsgálatokban észleltekhez: 2,9% az antraciklin + bevacizumab karon és 0% az antraciklin + placebo karon. Emellett az AVF3694g vizsgálatban a bármilyen fokozatú pangásos szívelégtelenség incidenciája hasonló volt az antraciklin + bevacizumab karon (6,2%) és az antraciklin + placebo karon (6,0%).
A legtöbb olyan betegnél, akiknél a metasztatikus emlőcarcinoma vizsgálatok során pangásos szívelégtelenség alakult ki, megfelelő orvosi kezelés után a tünetek és/vagy a bal kamrai működés javult.
A bevacizumabbal végzett legtöbb klinikai vizsgálatban a terápia megkezdésekor NYHA (New York Heart Association) II-IV. stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek ki voltak zárva a vizsgálatból, ezért a pangásos szívelégtelenség kockázatára vonatkozóan nincs adat ebben a populációban.
A korábbi antraciklin-expozíció és/vagy a mellkasfal előzetes besugárzása, mint lehetséges kockázati tényező szerepelhet a pangásos szívelégtelenség kifejlődése szempontjából.
A pangásos szívelégtelenség megnövekedett incidenciáját figyelték meg egy klinikai vizsgálatban, amelyben diffúz, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegeket kezeltek bevacizumabbal és 300 mg/m2-nél nagyobb kumulatív dózisú doxorubicinnel. Ebben a III. fázisú klinikai vizsgálatban a rituximab/ciklofoszfamid/doxorubicin/vinkrisztin/prednizon (R-CHOP) plusz bevacizumab kezelést hasonlították össze a bevacizumab nélküli R-CHOP kezeléssel. Míg a pangásos szívelégtelenség incidenciája mindkét karon a doxorubicin terápiánál korábban megfigyelt érték felett volt, ez a ráta magasabb volt az R-CHOP plusz bevacizumab karon. Ezen eredmények alapján a megfelelő cardialis vizsgálómódszerekkel végzett szoros klinikai megfigyelés megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 300 mg/m2-nél nagyobb kumulatív doxorubicin dózist kaptak bevacizumabbal kombinálva.
Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot)/ infúzióval kapcsolatos reakciók (lásd
4.4 pont és A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok című rész alább)
Néhány klinikai vizsgálatban anaphylaxiás és anaphylactoid-típusú reakciókat gyakrabban jelentettek azoknál a betegeknél, akik a bevacizumabot kemoterápiával kombinálva kapták, azokhoz a betegekhez képest, akiknél a kemoterápiát önmagában alkalmazták. Ezen reakciók incidenciája néhány bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatban gyakori (maximum 5% a bevacizumabbal kezelt betegeknél).
Fertőzések
Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) 3-5. fokozatú fertőzéseket jelentettek a kombinált bevacizumab-, paklitaxel- és topotekán-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 24%-ánál, míg a paklitaxellel és topotekánnal kezelt betegek legfeljebb 13%-ánál.
Petefészek elégtelenség/termékenység (lásd 4.4 és 4.6 pont)
Az NSABP C-08 III. fázisú vizsgálatban, ahol a bevacizumabot a vastagbél-carcinomában szenvedő betegek adjuváns kezelésére alkalmazták, az újonnan kialakuló - 3 vagy több hónapig tartó amenorrhoea, ? 30 mIU/ml FSH-szint és negatív szérum ß-HCP terhességi teszt alapján meghatározott - petefészek-elégtelenség incidenciáját értékelték 295 menopauza előtti nőnél. Újonnan kialakuló petefészek-elégtelenséget az mFOLFOX-6 csoportban a betegek 2,6%-ánál jelentettek, szemben az mFOLFOX-6 + bevacizumab csoportban észlelt 39%-kal. A bevacizumabkezelés megszakítása után az értékelt nők 86,2%-ánál a petefészek működése helyreállt. A bevacizumab termékenységre gyakorolt hosszú távú hatásai nem ismertek.
Laboratóriumi eltérések
A bevacizumab-kezelés csökkent neutrophilszámot, csökkent fehérvérsejtszámot és a vizeletben fehérjeürítést okozhat.
A klinikai vizsgálatokat tekintetbe véve a következő 3. és 4. fokozatú (NCI-CTCAE v.3) laboratóriumi eltérések jelentek meg a bevacizumabbal kezelt betegeknél a megfelelő kontroll csoportokhoz viszonyított legalább 2%-os különbséggel: hyperglykaemia, csökkent hemoglobin, hypokalaemia, hyponatraemia, csökkent fehérvérsejtszám, megnövekedett nemzetközi normalizált arány (INR).
A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a szérum kreatininszint proteinuriával együtt járó, vagy anélkül tapasztalható átmeneti emelkedése (a kiindulási érték 1,5-1,9-szeres tartományában) a bevacizumab alkal
