Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Vizeletürítési gyakoriságra és inkontinenciára ható szerek, ATC kód: G04BD08

Hatásmechanizmus
A szolifenacin egy kompetitív, specifikus kolinergreceptor-antagonista.

A húgyhólyagnak paraszimpatikus kolinerg beidegzése van. Az acetilkolin főleg az M3 altípusú muszkarinreceptorokon keresztül fejti ki a detrusor simaizomzatot összehúzó hatását.
In vitro és in vivo farmakológiai vizsgálatok igazolták, hogy a szolifenacin kompetitív inhibitora az M3 altípusú muszkarinreceptornak. Ezenfelül a szolifenacin specifikus muszkarinreceptor-antagonistának bizonyult, tekintve, hogy nem, vagy csak kismértékben mutatott affinitást más receptorokkal és ioncsatornákkal szemben.

Farmakodinámiás hatások
Az 5 mg-os és 10 mg-os napi dózisú szolifenacin-kezelés hatását számos kettős vak, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték hólyagtúlműködésben szenvedő férfiaknál és nőknél.

Az alábbi táblázat mutatja, hogy a szolifenacin mindkét dózisának (5 mg és 10 mg) alkalmazása során mind az elsődleges, mind a másodlagos végpontokon statisztikailag szignifikáns javulás volt észlelhető a placebóval szemben. Már a kezelés megkezdésének első hetén megfigyelték a hatásosságát, amely a 12 héten át tartó időszak során állandósult. Egy hosszú távú, nyílt vizsgálat azt mutatta, hogy a hatásosság legalább 12 hónapig fenntartott volt. A 12 hetes terápiás időszakot követően a kezelés hatására az előzőleg inkontinens betegek 50%-ánál az inkontinencia megszűnt, valamint a betegek 35%-ánál a vizeletürítések gyakorisága napi 8 vizeletürítés alá csökkent. A hólyagtúlműködés okozta tünetek kezelése jelentős életminőségbeli (Quality of Life) javulást is eredményez: pl. az általános közérzetben, az inkontinencia hatásában, a szerepvállalási korlátozottságban, a fizikai korlátozottságban, a szociális korlátozottságban, az érzelmekben, a tünetek súlyosságában, a súlyossági mutatókban és az alvásban/erőnlétben.

Négy III. fázisú, kontrollos klinikai vizsgálat eredménye, melyek esetén a kezelési idő 12 hét volt (összesített adatok)

Placebo
Szolifenacin 5 mg (napi egyszer)
Szolifenacin 10 mg napi egyszer)
Tolterodin 2 mg (napi kétszer)
A vizeletürítések száma/24 h

Átlagos alapérték
Átlagos csökkenés az alapértékhez képest
%-os eltérés az alapértéktől
n
p-érték*
11,9
1,4
(12%)
1138

12,1
2,3
(19%)
552
<0,001
11,9
2,7
(23%)
1158
<0,001
12,1
1,9
(16%)
250
0,004
A sürgető vizelési epizódok száma/24 h

Átlagos alapérték
Átlagos csökkenés az alapértékhez képest
%-os eltérés az alapértéktől
n
p-érték*
6,3
2,0
(32%)
1124
5,9
2,9
(49%)
548
<0,001
6,2
3,4
(55%)
1151
<0,001
5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Az inkontinenciás epizódok száma/24 h

Átlagos alapérték
Átlagos csökkenés az alapértékhez képest
%-os eltérés az alapértéktől
n
p-érték*
2,9
1,1
(38%)
781
2,6
1,5
(58%)
314
<0,001
2,9
1,8
(62%)
778
<0,001
2,3
1,1
(48%)
157
0,009
A nocturiás epizódok száma/24 h

Átlagos alapérték
Átlagos csökkenés az alapértékhez képest
%-os eltérés az alapértéktől
n
p-érték*
1,8
0,4
(22%)
1005
2,0
0,6
(30%)
494
0,025
1,8
0,6
(33%)
1035
<0,001
1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Az egyszerre ürített vizelettérfogat

Átlagos alapérték
Átlagos növekedés az alapértékhez képest
%-os eltérés az alapértéktől
n
p-érték*
166 ml
9 ml
(5%)
1135
146 ml
32 ml
(21%)
552
<0.001
163 ml
43 ml
(26%)
1156
<0.001
147 ml
24 ml
(16%)
250
<0.001
Egészségügyi betétek száma/24 h

Átlagos alapérték
Átlagos csökkenés az alapértékhez képest
%-os eltérés az alapértéktől
n
p-érték*
3,0
0,8
(27%)
238
2,8
1,3
(46%)
236
<0.001
2,7
1,3
(48%)
242
<0.001
2,7
1,0
(37%)
250
0.010

Megjegyzés:
A pivotális vizsgálatok közül négyben 10 mg-os szolifenacin filmtablettát és placebót használtak. Ezek közül kettőben 5 mg-os szolifenacin filmtablettát, valamint az egyikben napi kétszer 2 mg-os tolterodint is használtak.

Az egyes vizsgálatokból nem minden paraméter és kezelési csoport került feldolgozásra. Ezért a feltüntetett betegek száma paraméterenként és kezelési csoportonként eltérhet.

* p-érték: a placebóval történő páronkénti összehasonlítás

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A maximális szolifenacin plazmakoncentráció (Cmax) a szolifenacin tabletta bevételétől számított 3-8 óra alatt alakul ki. A tmax dózisfüggetlen. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) 5-40 mg között a dózissal arányosan nő. Az abszolút biohasznosíthatóság körülbelül 90%.

Az ételfogyasztás nem befolyásolja a szolifenacin Cmax és AUC értékeit.

Eloszlás
A szolifenacin látszólagos megoszlási térfogata intravénás beadást követően körülbelül 600 l. A szolifenacin nagymértékben (kb. 98%-ban) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az ?1-savas glikoproteinekhez.

Biotranszformáció
A szolifenacin nagymértékben a májban metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim által. Emellett alternatív metabolikus utak is léteznek, melyek hozzájárulhatnak a szolifenacin metabolizmusához. A szolifenacin szisztémás clearance-értéke 9,5 l/óra, terminális felezési ideje 45-68 óra. Per os alkalmazásnál a szolifenacin mellett egy farmakológiailag aktív (4-R-hidroxi-szolifenacin) és három inaktív metabolitot (N-glükuronid-szolifenacin, N-oxid-szolifenacin és 4-R-hidroxi-N-oxid-szolifenacin) azonosítottak a plazmában.

Elimináció
A 14C-gyel jelzett szolifenacin 10 mg-jának egyszeri adása után a radioaktivitás 70%-a a vizeletben, 23%-a a székletben volt kimutatható mintegy 26 napon keresztül. A vizeletben mért radioaktivitás kb. 11%-át a változatlan formában ürülő hatóanyag; 18%-át az N-oxid metabolit, 9%-át a 4-R-hidroxi-N-oxid metabolit és 8%-át a 4-R-hidroxi metabolit (aktív metabolit) adta.

Linearitás/nem-linearitás
A gyógyszer a terápiás dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat.

Speciális betegcsoportok

Időskorúak
Nem szükséges dózismódosítás a betegek életkora alapján. Időskorúaknál végzett vizsgálatok kimutatták, hogy szolifenacin-szukcinát (naponta egyszer 5 mg vagy 10 mg) beadását követően az AUC-ben kifejezett szolifenacin expozíció nem különbözik az egészséges időskorúakban (65-80 év között) a fiatal egészségesekhez (55 év alatti életkorúak) képest. Időskorúaknál a tmax-szal kifejezett átlagos felszívódási sebesség némileg alacsonyabb, valamint a terminális felezési idő körülbelül 20%-kal hosszabb volt. Ezen csekély különbségek klinikailag nem jelentősek.

A szolifenacin farmakokinetikai paramétereit gyermekeknél és serdülőkorúaknál még nem határozták meg.

Nem
A nem a szolifenacin farmakokinetikáját nem befolyásolja.

Rassz
A rassz a szolifenacin farmakokinetikáját nem befolyásolja.

Vesekárosodás
Enyhe és középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szolifenacin AUC és Cmax értékei nem különböztek jelentősen az egészséges önkénteseken mért értékektől. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ?30 ml/perc) szenvedő betegeknél a szolifenacin expozíció jelentősen nagyobb volt a kontrollcsoporthoz képest. A Cmax 30%-kal, az AUC több mint 100%-kal, a t1/2 pedig több mint 60%-kal növekedett. A kreatinin-clearance és a szolifenacin-clearance között statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg.

Hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Májkárosodás
Mérsékelt májkárosodás esetén (Child-Pugh pontrendszerben 7 és 9 közötti érték) a Cmax nem változott, az AUC 60%-kal nőtt, míg a t1/2 megduplázódott. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek (lásd 4.2 és 4.3 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, reprodukcióra és embrionális fejlődésre kifejtett toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az egerek pre- és postnatalis fejlődésének vizsgálata során az anya szoptatás alatti szolifenacin-kezelése dózisfüggően csökkentette a születés utáni túlélési rátát és a kölykök súlyát, valamint klinikailag jelentős mértékben lassította a fizikai fejlődést. A 10 vagy 21 napos kortól farmakológiai hatású dózissal kezelt fiatal egerek mindkét csoportjánál előzetes klinikai jelek nélküli, dózisfüggő megnövekedett mortalitás fordult elő a felnőtt egerekhez képest. A 10 napos koruktól kezelt fiatal egerek plazmaexpozíciója magasabb volt, mint a felnőtt egereké, ugyanakkor a 21 napos kortól kezelt egerek szisztémás expozíciója összemérhető volt a felnőtt egerekével. A fiatal egerek megnövekedett mortalitásának klinikai jelentősége nem ismert.