Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Módosított hatóanyagleadású tabletta. Sárgásbarna ellipszoid tabletta "SV2" jelzéssel az egyik oldalán (tabletta hozzávetőleges mérete: hossz 19 mm, szélesség 8,9 mm, vastagság 7,2 mm). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg rifamicin-nátriumot tartalmaz módosított hatóanyagleadású tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 10 mg szójalecitint és 6,11 mg nátriumot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: ammónium-metakrilát kopolimer (B-típus) aszkorbinsav (E300) glicerin-disztearát szójalecitin (E322) magnézium-sztearát mannit vízmentes szilícium-dioxid (E551) Filmbevonat: metakrilsav metil-metakrilát kopolimer (1:2) makrogol 6000 (E1521) talkum titán-dioxid (E171) trietil-citrát (E1505) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Relafalk felnőttek számára javallott utazók hasmenésének kezelésére, amit tünetként hányinger, hányás, gázképződés/flatulencia, rectalis tenesmus, sürgető székelési inger és hasi fájdalom vagy görcs kísér invazív enteritis klinikai jelei nélkül, úgymint láz, vér, okkult vér vagy leukociták a székletben (lásd 4.4 és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek (>18 év felett) Az ajánlott napi adag két tabletta reggel és két tabletta este (teljes napi adag: 800 mg rifamicin-nátrium) három napon át. A Relafalkot a tünetek fennállása esetén sem szabad 3 napon túl alkalmazni. A kezelést nem szabad megismételni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Relafalk biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (18 év alattiak) esetén nem igazolták. A Relafalk gyermekek és serdülők kezelésére nem alkalmas. Károsodott veseműködésű betegek A rifamicin-nátrium kismértékű szisztémás biohasznosulása következtében a károsodott veseműködés várhatóan nem befolyásolja a Relafalk-kezelés biztonságosságát és hatásosságát, és nincs szükség az adag módosítására. Károsodott májműködésű betegek A rifamicin-nátrium kismértékű szisztémás biohasznosulása következtében a károsodott májműködés várhatóan nem befolyásolja a Relafalk-kezelés biztonságosságát és hatásosságát, és nincs szükség az adag módosítására. Az alkalmazás módja A tablettákat szájon át, egy pohár vízzel kell bevenni. A tablettákat egyben kell lenyelni, azokat összetörni vagy szétrágni nem szabad. A Relafalk étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, a rifamicinnel azonos csoportba tartozó antibiotikumokkal (pl. rifamixin, rifampicin és rifabutin) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Gastrointestinalis obstrukció, gastrointestinalis perforáció vagy súlyos intestinalis ulceratív léziók. A Relafalk szójalecitint tartalmaz. A szójára vagy mogyoróra allergiás betegek nem alkalmazhatják ezt a készítményt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Relafalkot nem szedhetik olyan betegek, akiknél invazív enteritis klinikai jelei, úgymint láz és véres széklet jelennek meg. A tünetek súlyosbodása esetén a Relafalkkal történő kezelést le kell állítani. Ha a tünetek nem enyhültek lényegesen a 3 napon át tartó Relafalk-kezelést követően sem, a Relafalk alkalmazását abba kell hagyni. Nem szabad még egy kezelést elvégezni, még abban az esetben sem, ha a kezelés befejezése után rövid időn belül újra jelentkeznek a tünetek. Clostridium difficile-vel összefüggő hasmenést (CDAD) írtak le szinte minden antibakteriális hatóanyag alkalmazásával kapcsolatban, beleértve a rifamicinnel azonos csoportba tartozó antibiotikumokat is. A rifamicin-nátriummal történő kezeléssel kapcsolatos CDAD vagy pseudomembranosus colitis nem zárható ki. Azok a betegek, akiket mikobaktériumos fertőzés miatt kezeltek rifamicinnel, nem kaphatnak Relafalkot. Mivel klinikai adatok nem állnak rendelkezésre vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezeknél a betegeknél a Relafak tablettát elővigyázatossággal kell alkalmazni. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy a hatóanyag elhanyagolható mértékű (egyértelműen 1%-nál kisebb) felszívódása miatt, mint minden rifamicinnel azonos csoportba tartozó antibiotikumnál is, a Relafalk a vizelet pirosas elszíneződését okozhatja. Rifamacin választásakor figyelembe kell venni a látogatott országokban a jelenlévő kórokozók rifamicin-rezisztenciájáról rendelkezésre álló adatokat. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem vizsgálták a gépjárművezetésre és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatást. Azonban gépjárművezetésnél és a gépek kezelésénél ügyelni kell a fellépő szédülésre és a fáradtságra. 4.9 Túladagolás Nem jelentettek túladagolással kapcsolatos esetet. A klinikai vizsgálatokban, melyekbe az utazók hasmenésében szenvedő betegeket vontak be, legfeljebb 1200 mg/nap dózisban jól tolerálták a betegek a gyógyszert, súlyos klinikai tünetek jelentkezése nélkül. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs tapasztalat a rifamicinnel azonos csoportba tartozó antibiotikumok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban szisztémás bakteriális fertőzés esetén. A bélflóra egyensúlyának felborulásának potenciális kockázata miatt a Relafalk és egyéb, a rifamicinnel azonos csoportba tartozó antibiotikumok együttes adását kerülni kell. CYP-szubsztrátokra kifejtett hatás Az in vitro adatok alapján a rifamicin-nátrium - akárcsak a többi rifamicinnel azonos csoportba tartozó hatóanyag - erős induktora a CYP2B6 és CYP3A4 citokróm P450-izoenzimeknek. Ezenkívül a rifamicin-nátrium enyhén gátolhatja az összes CYP-izoenzimet. Egészséges májfunkciójú betegek esetén a rifamicin-nátriumnak a bélrendszerben történő elhanyagolható felszívódása miatt a CYP indukálása vagy gátlása miatti várható szisztémás gyógyszerkölcsönhatás a májban kismértékűnek tűnik. Azonban, mint azt már a rifaximin, egy azonos csoportba tartozó antibiotikum esetében kimutatták, a károsodott májműködésű betegeknél a szisztémás kitettség a kisebb mértékű hepatikus clearance miatt lényegesen magasabb lehet, mint a normál májműködésű betegek esetén. Károsodott májműködés esetén az együtt adott CYP3A4-szubsztrátok (pl. warfarin, antiepilektikumok, antiaritmiás szerek, orális fogamzásgátlók) plazmakoncentrációjának csökkenése nem zárható ki. Mivel a CYP3A4 a bélben is expresszálódik, a CYP3A4 indukálása potenciálisan befolyásolhatja a gyógyszerek preszisztémás metabolizmusát, ami viszont az adott gyógyszerek plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezheti. A rifamicin-nátrium a vékonybél distalis szakaszában, a vastag- és a végbélben szabadul fel. Ezért azoknak a CYP3A4 által metabolizált gyógyszereknek, amik ezekben a bélszakaszokban szívódnak fel vagy hatnak lokálisan, a hatásosságát csökkentheti a Relafalk. A hatóanyag fő felszívódási helyére, a vékonybélre kifejtett hatások valószínűleg korlátozottak. A BSEP- és OATP-szubsztrátokra kifejtett hatások In vitro megfigyelték a rifamicin-nátriumnak az epesav-só export pumpára (BSEP) és az organikus aniontranszporterekre (OATP) kifejtett gátló hatását. Míg ez a kölcsönhatás korrelál a bilirubin, brómszulfalein és indocianin biliaris kiválasztásának gátlásával szisztémás alkalmazás esetén, a Relafalk által okozott klinikailag releváns gátlás a betegeknél nem várható, mivel a szisztémás expozíció elhanyagolható mértékű normál májműködés esetén. Azonban károsodott májműködésű betegeknél ez a kölcsönhatás potenciálisan releváns lehet a várhatóan megnövekedett szisztémás kitettség miatt. A P-gp- és BCRP-inhibitorok hatásai Klinikailag nem vizsgálták, és nem zárható ki a bél transzportrendszerei szintjén kialakuló gyógyszerkölcsönhatás. Egy in vitro vizsgálat arra utal, hogy a rifamicin, akárcsak a rifaximin, a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja és lehetséges, hogy a mellrák-rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátja is. A rifamixin és ciklosporin, egy hatásos P-gp-inhibitor, együttes adása lényegesen növelte a rifamixin szisztémás expozícióját. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Hasonló hatás várható a rifamicin-nátrium és P-gp-inhibitor együttes adásakor. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha a rifamicin-nátriumot erős P-gp-inhibitorral egyidejűleg adják, mivel az jelentősen megnövelheti a rifamicin-nátrium felszívódásának mértékét. A P-gp- és BCRP-szubsztrátokra kifejtett hatások In vitro adatok szerint a rifamicin-nátrium a P-gp és a BCRP inhibitora is, melynek következtében ez olyan gyógyszerek plazmakoncentrációnak emelkedéséhez vezethet, melyek ezen membrántranszporterek egyikének vagy mindegyikének szubsztrátjai. Ezért elővigyázatosság javasolt a rifamicin-nátrium és olyan gyógyszerek együttes adása esetén, melyek a P-gp és/vagy a BCRP szubsztrátjai. Nem végeztek olyan kölcsönhatás-vizsgálatot, mely a rifamicin-nátrium és más, az utazók hasmenésére általában alkalmazott gyógyszerek (pl. loperamid és aktivált szén) együttes alkalmazását vizsgálta volna. Javasolni kell a betegeknek, hogy a Relafalkot csak legalább 2 órával az aktivált szén bevétele után alkalmazzák. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok során az utazók hasmenésének kezelésére alkalmazott rifamicin-nátriumnak a következő, a rifamicin-nátriummal esetlegesen összefüggésbe hozható mellékhatásokat figyelték meg: Szervrendszerosztály Gyakori (? 1/100-< 1/10) Nem gyakori (? 1/1000-< 1/100) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágy csökkenése Pszichiátriai kórképek Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hasi görcsök és spazmusok, hasfal feszülése, epigastrialis fájdalom, érzékeny has, aphtás fekély, székrekedés, sürgős székelési inger, szájszárazság, dyspepsia, böfögés, flatulencia, hyperchlorhydria, hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, pruritus (generalizált) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, hátfájdalom, lágyékfájdalom, izomgörcsök, izomgyengeség, myalgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Chromaturia, dysuria, oliguria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia, mellkasfájdalom, rossz közérzet, fájdalom, pyrexia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredménye Emelkedett ALAT (GPT)-érték, emelkedett vér-kreatinin-érték, emelkedett vér-urea-érték A farmakoterápiás csoport (rifamicinnel azonos csoportba tartozó antibiotikumok) következő ismert mellékhatásai szintén jelentkezhetnek a Relafalk alkalmazása során (nem ismert gyakoriság [a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg]): Szervrendszerosztály Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Clostridium-fertőzés, candidiasis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxiás reakciók, hiperszenzitivitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszkető bőrkiütés, dermatitis (exfoliatív), angiooedema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás oedema Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: hasmenésgátlók, valamint a bél gyulladásos és fertőzéses megbetegedéseinek szerei, antibiotikumok, ATC-kód: A07AA13 Hatásmechanizmus A rifamicin-nátrium a rifamicin-osztályba tartozó antibiotikum, ami irreverzibilisen kötődik a DNS-függő RNS-polimeráz bakteriális enzim béta-alegységéhez és ennek következtében gátolja a bakteriális RNS-szintézist. A rifamicin-nátrium egy széles spektrumú antimikrobiális szer, mely a legtöbb Gram-pozitív és -negatív, aerob és anaerob, bélrendszeri fertőzésekért felelős baktérium ellen hatásos. Mivel csak nagyon kis mértékben szívódik fel a gastrointestinális traktusból, a rifamicin-nátrium lokálisan hat a bélüregben és klinikailag nem hatásos invazív enteritis esetén. Rezisztencia mechanizmusa A rifamicin-nátriummal szembeni rezisztencia kialakulásának fő mechanizmusában vélhetően szerepet játszik a bakteriális RNS-polimeráz genetikai kódolásáért felelős rpoB-gén mutációja. Az utazók hasmenésében szenvedő, rifamicin-nátriummal kezelt betegekből izolált baktériumokból csak igen kisszámú szubpopuláció bizonyult rezisztensnek. Érzékenység A rifamicin-nátrium antibakteriális hatású, mely nem szívódik fel. A baktériumok rifamicinnel szembeni érzékenysége vagy rezisztenciája in vitro érzékenységi tesztekkel nem mutatható ki megbízhatóan. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az érzékenységi teszt klinikai határértékét alá lehessen támasztani. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az utazók hasmenésében szenvedő betegek bevonásával elvégzett klinikai kutatások kimutatták a rifamicin-nátrium hatásosságát az utazók hasmenésének időtartamának lerövidítésében, valamint az olyan enteropatogének eradikálásában, melyek összefüggésbe hozhatók az utazók hasmenésével, úgymint az ETEC (enterotoxikus E. coli) vagy EAEC (enteroaggregatív E. coli). Két randomizált, kettős vak, kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatba 1099, az utazók hasmenésében szenvedő nemzetközi utazót vontak, akik életkora 18 és 87 év között volt. Az utazók hasmenését legalább három, nem formázott széklet jelentette 24 órán belül, amit legalább egy középsúlyos vagy súlyos kísérőtünet jellemzett, úgymint hányinger, hányás, gázképződés/flatulencia, rectalis tenesmus, sürgető székelési inger és hasi fájdalom vagy görcs kísér, de invazív enteritis klinikai jelei nélkül, úgymint láz vagy nagy mértékben véres széklet. A főbb hatásossági eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze: Placebokontrollos vizsgálat Standardkontrollos vizsgálat rifamicin-nátrium (n = 199) Placebo (n = 65) rifamicin-nátrium (n = 420) ciprofloxacin (n = 415) TLUS* (medián) 46,0 óra 68,0 óra 44,3 óra 40,3 óra Klinikailag gyógyult arány#M (%) 81,4% 56,9% 85,0% 84,8% * TLUS: legutolsó nem formázott széklet óta eltelt idő #M Klinikailag gyógyult: 24 órás időszak klinikai tünetek nélkül, kivéve az enyhe flatulenciát, láz vagy vizes széklet nélkül és kettőnél nem több lágy széklettel VAGY egy 48 órás időszak széklet nélkül vagy csak formázott széklettel, láz vagy bármilyen, enterikus fertőzésre utaló tünet nélkül. A megfigyelt mellékhatásokkal kapcsolatban lásd a 4.8 pontot. Nem áll rendelkezésre adat azzal kapcsolatban, hogy a Relafalk milyen hatással van a bélflórára. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás 400 mg Relafalk egészséges férfiaknak és nőknek éhgyomorra és étkezés után történő egyszeri adagolását követően, a mennyiségi meghatározáshoz szükséges értéken felül (2 ng/ml) csak néhány plazmamintában találtak rifamicin-nátriumot, így a farmakokinetikai vizsgálatokat nem lehetett elvégezni. Az abszolút biohasznosulás, melyet az orális dózis vizeletbe kiválasztott és az iv. adagolt rifamicin-nátrium arányaként számítottak ki, csupán 0,04% volt. A vizsgálat bebizonyította, hogy a rifamicin-nátrium felszívódása a Relafalk mind éhomi, mind étkezés utáni egyszeri adagolását követően elhanyagolható egészséges önkéntesek esetén. A rifamicin-nátrium gyenge felszívódását tovább fokozza a gyógyszer formulációja, mely hatására a hatóanyag csak a vastagbélben szabadul fel. Eloszlás Mivel a Relafalkból felszabaduló rifamicin-nátrium gyakorlatilag nem szívódik fel, ezért teljes egészében a bélüregben marad. Biotranszformáció Nincs arra utaló jel, mely szerint a rifamicin-nátrium jelentős mértékű biotranszformáción esne át. Elimináció A Relafalkból felszabaduló egyszeri 400 mg rifamicin-nátrium orális adagból az átlagos vese által kiválasztott frakció 0,001% volt éhomi alkalmazás esetén, és 0,0004% volt étkezés után alkalmazva. A rifamicin-nátrium székletben való átlagos eliminációja 348,7 mg volt, ami az alkalmazott dózis 87,2%-ának felel meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett embrionális/magzati vizsgálatok azt mutatták, hogy maternotoxikus dózisszint mellett csökkent a magzat súlya, és zsigeri vagy csontrendszeri elváltozások voltak megfigyelhetők. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Nem áll rendelezésre adat a rifamicin-nátriumnak a férfi vagy női termékenységre kifejtett hatásáról. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Poliamid/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban. Kiszerelési egység: buborékcsomagolás 12 db tablettával. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Adalvo Limited Malta Life Science Park, Level 4, Building 1, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann, SGN 3000, Málta 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23478/01×12 poliamid/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. január 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. február 15. 7 spchu-rit-hu4-jun22.docx 7 / 8 OGYÉI/72793/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A rifamicin-nátrium terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek zsigeri és csontrendszeri elváltozásokat mutattak a magzatban (lásd 5.3 pont). A Relafalk alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség ideje alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a rifamicin-nátrium kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a Relafalk-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Nem áll rendelkezésre adat a rifamicin-nátriumnak a férfi vagy női termékenységre kifejtett hatásáról. | 
