Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs oldat. Tiszta, színtelen oldat inhalációhoz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,5 mikrogramm olodaterol (hidroklorid formájában) a bejuttatott dózis befújásonként. A bejuttatott, a beteg számára biztosított dózis a szájcsutorán átjutó dózisnak felel meg. Ismert hatású segédanyag: Ez a gyógyszer 0,0011 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz belégzésenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása benzalkónium-klorid dinátrium-edetát tisztított víz citromsav (vízmentes) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Striverdi Respimat a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknek fenntartó bronchodilatátor terápiaként javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Ez a gyógyszer kizárólag inhalációs alkalmazásra javasolt. A patron csak a Respimat inhalátorba helyezhető és csak annak segítségével használható. A Respimat inhalátorból 2 befújás (puff) egy orvosi dózisnak felel meg. Felnőttek A javasolt dózis 5 mikrogramm olodaterol, ami a Respimat inhalátorból 2 befújásnak (puff) felel meg, melyet naponta 1×, mindig azonos időben kell alkalmazni. Az ajánlott dózist nem szabad túllépni. Idősek Az idős betegek a Striverdi Respimatot a javasolt dózisban alkalmazhatják. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén a Striverdi Respimat a javasolt dózisban használható. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek Striverdi Respimat kezelésére vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek a Striverdi Respimatot a javasolt dózisban alkalmazhatják. Korlátozott tapasztalat van a Striverdi Respimat súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Gyermekek és serdülők A Striverdi Respimat gyermekeknél és serdülőknél (18 év alatt) nem alkalmazható. Az alkalmazás módja Ez a gyógyszer kizárólag inhalációs alkalmazásra javasolt. A patron csak az újratölthető Respimat inhalálóba helyezhető és csak annak segítségével használható. A Respimat inhaláló finom porlasztott permetet hoz létre, amit be kell lélegezni. Az inhalálót kizárólag egyetlen beteg használhatja, egy patron több dózis bejuttatására alkalmas. Az újratölthető Respimat inhaláló lehetővé teszi a patroncserét, egy inhalálóval legfeljebb 6 patron használható el. A Striverdi Respimat használatának megkezdése előtt a betegeknek el kell olvasnia az újratölthető Respimat inhaláló használatára vonatkozó utasításokat. A gyógyszer megfelelő beadásának céljából az orvosnak vagy az egészségügyi szakszemélyzetnek meg kell mutatnia a betegnek az inhalátor használatát. Az újratölthető Respimat inhalátor kezelésére és használatára vonatkozó utasítások Ezt az inhalálót a betegnek NAPONTA EGYSZER kell használni. Minden alkalommal KÉT BEFÚJÁST kell végezni. * Ha több mint 7 napig nem használta a Striverdi Respimatot, egy befújást nyomjon ki a föld felé! * Ha több mint 21 napig nem használta a Striverdi Respimatot, ismételje meg a 4-6. lépéseket az "Előkészület az alkalmazásra" c. pontban leírtak szerint, amíg látható gyógyszerpára jön a készülékből. Ezt követően még háromszor ismételje meg a 4-6. lépéseket! Hogyan kell ápolni az újratölthető Respimat inhalálót? Legalább hetente egyszer tisztítsa meg a szájcsutorát és a csutora belsejében lévő fém részeket egy nedves ruhával vagy papírtörlővel. A szájcsutora kismértékű elszíneződése nem befolyásolja az újratölthető Respimat inhaláló teljesítményét. Amikor szükségesnek látja, törölje át egy nedves törlőruhával az újratölthető Respimat inhaláló külső részét. Mikor kell új inhaláló csomagot beszerezni Ha egy inhaláló készülékbe már 6-szor töltött patront, szerezzen be új inhaláló készüléket tartalmazó Striverdi Respimat készítményt. Előkészület az alkalmazásra 1. Az átlátszó tok levétele: • A kupakot tartsa zárva. • Nyomja meg a biztonsági reteszt és közben a másik kezével húzza le az átlátszó tokot. 2. A patron behelyezése: • Illessze a patront az inhalálóba. • Tegye az inhalálót egy szilárd felületre és erőteljesen nyomja le, hogy a patron a helyére kattanjon. 3. Jelölje a felhasznált patronok számát és helyezze vissza az átlátszó tokot: • Jelölje be az inhaláló készülék címkéjén az erre kijelölt helyen az újabb patron behelyezését, hogy követni tudja hány patront használt el. • Tegye vissza az átlátszó tokot. Kattanás fogja jelezni, ha a helyére került. 4. Fordítás: • A kupakot tartsa zárva. • Fordítsa el az átlátszó tokot a címkén lévő nyilakkal jelzett irányba, míg kattanást nem hall (fél fordítás). 5. Nyitás: • Nyissa fel a kupakot, amíg az teljesen ki nem pattan. 6. Nyomás: • Irányítsa az inhalálót a föld felé. • Nyomja meg az adagoló gombot. • Zárja le a kupakot. • Ismételje meg a 4-6. lépéseket, amíg a gyógyszerpára láthatóvá nem válik. • Miután a gyógyszerpára láthatóvá vált, ismételje meg még háromszor a 4-6. lépést. Az inhaláló használatra készen van és 60 befújást (30 adagot) fog leadni. Mindennapi használat ELFORDÍTÁS * A kupakot tartsa zárva. • FORDÍTSA EL az átlátszó tokot a címkén lévő nyilakkal jelzett irányba, míg kattanást nem hall (fél fordítás). NYITÁS • NYISSA FEL a kupakot, amíg az teljesen ki nem pattan. NYOMÁS • Lassan és teljesen lélegezzen ki. • Az ajkaival zárja körül a szájcsutora végét anélkül, hogy a szellőzőnyílást befedné. Irányítsa az inhalálót a torok hátsó része felé. • Mialatt lassú, mély lélegzetet vesz száján át, NYOMJA LE az adagológombot és folytassa a belégzést, lassan és olyan hosszan, ameddig kényelmesnek érzi. • Tartsa vissza a lélegzetet legalább 10 másodpercig, vagy ameddig kényelmesen tudja. • Ismételje meg az ELFORDÍTÁS, NYITÁS, NYOMÁS lépéseket, hogy a teljes, 2 befújásnyi adagot bejuttassa. • A kupakot zárja vissza és tartsa zárva a készülék következő használatáig. Mikor kell kicserélni a Striverdi Respimat patront A dózisszámláló mutatja, hogy hány befújásra elegendő adag van még a patronban. 60 befújás Kevesebb mint 10 befújás van hátra. Szerezzen be új patront. A patron kiürült. A kivételhez vegye le az átlátszó tokot. Az inhaláló ilyenkor lezárt állapotban van. Vegye ki a patron az inhalálóból. Helyezzen be új patront kattanásig (folytassa a 2. lépéssel). Az új patron jobban kilóg, mint az első patron (folytassa a 3. lépéssel). Ne felejtse el visszahelyezni az átlátszó tokot, hogy az inhalálót használhassa (a lezárt állapotot feloldja). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Asthma A Striverdi Respimat nem használható asthmában. Az olodaterol hosszú távú hatékonyságát és biztonságosságát asthmában nem vizsgálták. Akut bronchospasmus A fenntartó kezelésként naponta egyszer adagolható Striverdi Respimat bronchodilatator, nem alkalmazható akut bronchospasmus elhárítására, vagyis akut epizódok sürgősségi ellátására. Hypersensitivitás Mint minden gyógyszer esetében, a Striverdi Respimat alkalmazását követően is azonnali típusú túlérzékenységi reakció léphet fel. Paradox bronchospasmus Az egyéb inhalációs gyógyszerekhez hasonlóan a Striverdi Respimat alkalmazása is eredményezhet paradox bronchospasmust, ami életveszélyes is lehet. Paradox bronchospasmus jelentkezése esetén a Striverdi Respimat alkalmazását azonnal le kell állítani és alternatív kezelést kell kezdeni. Szisztémás hatások A hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákat óvatosan kell alkalmazni cardiovascularis betegségben szenvedőknél, különösen ischémiás szívbetegségben, súlyos cardialis decompensatio szívritmuszavarokban, hipertrófiás obstruktív cardiomyopathia, hypertonia, konvulzív betegségben vagy thyreotoxicosisban szenvedő betegeknél, ismert vagy feltételezett QT-megnyúlás (QT> 0,44 sec) esetén és azoknál a betegeknél, akik szokatlanul erősen reagálnak a szimpatomimetikus aminokra. Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében az előző évben myocardiális infarktus instabil vagy életveszélyes ritmuszavar, a megelőző évben szívelégtelenség miatti kórházi kezelés szerepelt, vagy akiknél paroxizmális tachycardiát (>100 ütés/perc) diagnosztizáltak. Ezért ezekben a betegcsoportokban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. A Striverdi Respimat ezekben a betegcsoportokban csak óvatosan alkalmazható. Cardiovascularis hatások A többi béta2-adrenerg agonistához hasonlóan az olodaterol is klinikailag szignifikáns cardiovascularis hatásokat okozhat egyes betegeknél, amit a pulzusszám, a vérnyomás emelkedése és/vagy egyéb tünetek jeleznek. Ilyen hatások jelentkezése esetén a kezelés leállítására lehet szükség. Ezen kívül a béta-adrenerg agonisták EKG eltéréseket okozhatnak, pl. a T-hullám ellaposodása, ST-depresszió, bár ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Hypokalaemia A béta2-adrenerg agonisták jelentős hypokalaemiát okozhatnak egyeseknél, ami kardiovaszkuláris mellékhatásokat okozhat. A szérumkáliumszint csökkenése általában átmeneti, pótlást nem igényel. Súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél a hypokalaemia potenciálhatja a hypoxia és az egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont), ami fokozhatja a szívritmuszavarok kialakulása iránti hajlamot. Hyperglycaemia A béta2-adrenerg agonisták nagy dózisban történő belégzése emelheti a plazma glükóz szintjét. Anaesthesia Halogénezett inhalációs anaestheticummal végzendő tervezett műtét esetén óvatosság szükséges, mivel fokozott a béta-agonista bronchodilatatorok cardiális mellékhatásainak valószínűsége. Segédanyagok: A benzalkónium-klorid zihálást és légzési nehézséget okozhat. Asztmás betegeknél fokozottan nő ezen mellekhatás előfordulásának veszélye. A Striverdi Respimat nem alkalmazható más, hosszú hatású béta2-adrenerg agonista gyógyszerrel együtt. A korábban rendszeresen (pl. naponta 4×) rövid hatású béta2-adrenerg agonista inhalációs szert használó betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azt csak az akut légúti tünetek tüneti enyhítésére használják. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokat nem vizsgálták. A betegeket figyelmeztetni kell azonban, hogy szédülés előfordulását jelentették a klinikai vizsgálatokban. Ezért óvatosság szükséges gépjárművezetéskor vagy gépek kezelése során. Ha a beteg szédülést észlel, kerülnie kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, mint a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás Tünetek Az olodaterol túladagolása valószínűleg a típusos béta2-adrenerg agonista hatások felerősödéséhez vezet, ilyenek myocardialis ischémia, hipertónia vagy hipotónia, tachycardia, ritmuszavarok, palpitatio, szédülés, idegesség, insomnia, szorongás, fejfájás, tremor, szájszárazság, izomgörcsök, hányinger, fáradtság, rossz közérzet, hypokalemia, hyperglycemia és metabolikus acidózis. A túladagolás kezelése A Striverdi Respimat kezelést fel kell függeszteni. Szupportív és tüneti kezelést kell kezdeni. Súlyos esetben kórházi felvétel szükséges. Mérlegelhető a kardioszelektív béta-blokkolók alkalmazása, de csak rendkívüli körültekintéssel, mivel a béta-adrenerg blokkolók használta bronchospasmust válthat ki. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Adrenerg szerek Egyéb adrenerg-szerek egyidejű adása (önmagukban vagy kombinációs terápia részeként) elősegíthetik a Striverdi Respimat mellékhatásainak jelentkezését. Xantin származékok, szteroidok vagy diuretikumok A xantin-származékokkal, szteroidokkal vagy nem kálium-megtakarító diuretikumokkal történő egyidejű kezelés felerősítheti az adrenerg agonisták káliumszintet csökkentő hatását (lásd 4.4 pont). Béta-blokkolók A béta-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a Striverdi Respimat hatását. Ezért a Striverdi Respimat csak akkor adható együtt béta-adrenerg blokkolókkal (a szemcseppeket is beleértve), ha nagyon alapos indok van a használatukra. Ebben az esetben szelektív béta-blokkolók alkalmazását kell mérlegelni, bár ezeket is óvatosan kell adni. MAO-inhibitorok és triciklusos antidepresszánsok, QT-szakasz megnyúlást okozó szerek A monoamin-oxidáz inhibitorok vagy triciklusos antidepresszánsok, vagy más, ismerten QT-szakaszt megnyújtó szerek fokozhatják a Striverdi Respimat cardiovascularis rendszerre kifejtett hatásait. Farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakció Nem figyeltek meg az olodaterol szisztémás expozíciójára kifejtett releváns hatást a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatok során flukonazollal történő egyidejű alkalmazása esetén, melyet CYP2C9 gátlók modelljeként használnak. Az egyidejűleg alkalmazott potens P-gP- és CYP-inhibitor-ketokonazol az olodaterol szisztémás expozícióját körülbelül 70%-kal növelte meg. Dózismódosítás nem szükséges. Az együttesen alkalmazott olodaterol és tiotrópium nem befolyásolta jelentős mértékben a másik hatóanyag szisztémás expozícióját sem. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az olodaterol nem gátolja a CYP enzimeket vagy gyógyszer transzportereket a klinikai gyakorlatban elért plazmakoncentrációknál. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonsági profil összefoglalása A javasolt dózis esetén a leggyakoribb mellékhatások a nasopharyngitis, szédülés, hypertonia, bőrkiütés és ízületi fájdalom. Ezek általában enyhék vagy mérsékelt súlyosságúak. b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alább felsorolt mellékhatás gyakoriságok 6 placebokontrollos, parallel csoportos, COPD-s betegeken 4-48 héten át végzett klinikai vizsgálat összesített adataiból, az 5 mikrogramm olodaterolt kapó csoportban (1035 beteg) észlelt gyógyszermellékhatás (azaz az olodaterolnak tulajdonított mellékhatás) gyakoriságokon alapulnak. A gyakoriságot a következő konvenciók alapján határoztuk meg: Nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg) Szervrendszer/ MedDRA által javasolt kifejezés Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Hypertonia Ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom Ritka c. Kiválasztott mellékhatások leírása A bőrkiütés előfordulása Striverdi Respimatra adott túlérzékenységi reakciónak tekinthető; a többi lokálisan felszívódó gyógyszerhez hasonlóan más túlérzékenységi reakciók is előfordulhatnak. d. Béta2- agonista melékhatás profil A Striverdi Respimat a hosszú hatású béta2-adrenerg agonisták terápiás csoportjába tartozik. Ezért figyelembe kell venni a béta-adrenerg agonista osztályra jellemző lehetséges mellékhatásainak előfordulását. Ezek a következők lehetnek: tachycardia, ritmuszavar, palpitatio, myocardialis ischémia, angina pectoris, hipertónia vagy hipotónia, tremor, fejfájás, idegesség, insomnia, szédülés, szájszárazság, hányinger, izomgörcs, fáradtság, rossz közérzet, hypokalemia, hyperglycemia, és metabolikus acidózis. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek gyógyszerei, Szelektív béta2-adrenoreceptor agonisták, ATC kód: R03AC19 Hatásmechanizmus Az olodaterolnak nagy affinitása és nagy szelektivitása van a humán béta2-adrenoceptorok iránt. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az olodaterolnak 241-szer erősebb agonista aktivitása van a béta2-adrenoceptorokon, mint a béta1-adrenoceptorokon, és 2299-szer erősebb az agonista aktivitása, mint a béta3-adrenoceptorokon. A vegyület farmakológiai hatását a béta2-adrenoceptorokhoz kötődve, és azokat aktiválva fejti ki inhalációs lokális adagolás követően. A légutakban ezeknek a receptoroknak az aktiválása az intracelluláris adenil-cikláz stimulálását eredményezi, ez az enzim mediálja a ciklikus-3',5' adenozin monofoszfát (cAMP) szintézisét. Az emelkedett cAMP szint bronchodilatiót okoz a légúti simaizmok relaxációján keresztül. Az olodaterol preklinikai profilja a gyors hatáskezdetű és legalább 24 órás hatású, hosszú hatású szelektív béta2-adrenoceptor agonistákénak (long-acting selective béta2-adrenoceptor agonist (LABA)) felel meg. A béta-adrenoreceptorokat három alcsoportba osztják, a béta1-adrenoceptorok döntően a szív simaizmában találhatók, a béta2-adrenoceptorok döntően a légúti simaizmokban, a béta3-adrenoceptorok pedig döntően a zsírszövetben fordulnak elő. A béta2-agonisták bronchodilatációt okoznak. Bár a béta2-adrenoceptor a domináns adrenerg receptor a légutak simaizmában, jelen van számos más sejt felszínén is, többek között a tüdő epithel és endothel sejtjein, valamint a szívben. A béta2-receptorok pontos szerepe a szívben nem ismert, de jelenlétük fokozza annak a valószínűségét, hogy még a nagymértékben szelektív béta2-adrenerg agonistáknak is lehetnek szívhatásai. A szív elektrofiziológiájára kifejtett hatások Az olodaterol QT/QTc-intervallumra gyakorolt hatásait 24 egészséges férfi és nő önkéntes bevonásával vizsgálták egy kettős vak, random besorolásos, placebo- és aktív (moxifloxacin) kontrollos vizsgálatban. Az olodaterol egyszeri 10, 20, 30 és 50 mikrogrammos dózisai esetén a placebóval összehasonlítva a QT-szakasz a kiindulási értékhez képest a gyógyszer adagolását követően 20 perc - 2 órával dózisfüggő módon, 1,6 (10 mg olodaterol) - 6,5 ms-mal (50 mikrogramm olodaterol) nőtt, a kétoldalas 90%-os konfidencia intervallum felső határa kevesebb mint 10 millisecundum volt minden dózisszinten az egyénileg korrigált QT (QTcI) esetében. 5 és 10 mikrogramm olodaterol szívfrekvenciára és szívritmusra kifejtett hatását 24 órás folyamatos EKG segítségével vizsgálták (Holter monitor) egy 48 hetes, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat 772 fős alcsoportjában. Nem figyeltek meg dózis- vagy időfüggő trendet vagy mintát a szívfrekvencia extraszisztolé ütések átlagos változásában. A kezelés végére a korai ütések kiinduláshoz képest észlelt eltolódása nem mutatott jelentős különbséget az 5 mikrogramm vagy 10 mikrogramm olodaterol és a placebo között. Klinika hatásosság és biztonságosság Az olodaterol III. fázisú klinikai fejlesztési programja 4 pár ismételt (replika), randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot foglalt magában, amelyekben 3533 COPD-s beteget kezeltek (1281 kapott 5 mikrogrammos dózist, 1284 kapott 10 mikrogrammos dózist): (i) két ismételt, placebo- és aktív kontrollos, parallelcsoportos, 48 hetes vizsgálat, amelyekben az aktív kontroll napi kétszer 12 mikrogramm formoterol volt [1. és 2. vizsgálat] (ii) két ismételt, placebokontrollos, parallel csoportos, 48 hetes vizsgálat [3. és 4. vizsgálat] (iii) két ismételt, placebo- és aktív kontrollos, 6 hetes, keresztezett vizsgálat, amelyekben az aktív kontroll napi kétszer 12 mikrogramm formoterol volt [5. és 6. vizsgálat] (iv) két ismételt, placebo- és aktív kontrollos, 6 hetes, keresztezett vizsgálat, amelyekben az aktív kontroll napi egyszer 18 mikrogramm tiotropium HandiHaler volt [7. és 8. vizsgálat]. Minden vizsgálatban mérték a légzésfunkciót (forszírozott kilégzési térfogat egy másodperc alatt, FEV1); a 48 hetes vizsgálatokban értékelték a csúcsponti (AUC0-3) és mélyponti légzésfunkció válaszokat, míg a 6 hetes vizsgálatok a légzésfunkciós profilt a teljes 24 órás adagolási intervallum alatt értékelték. A két ismételt, placebo- és aktív kontrollos, 48 hetes vizsgálatban felvették a Transition Dyspnea Index-et (TDI, átmeneti dyspnoe index), mint a dyspnoe mértékét, valamint a St. George's Respiratory Questionnaire-t (SGRQ) (St. George-féle légúti kérdőív) az egészségi állapottal kapcsolatos életminőség mérésére. A III. fázisú programba bevont betegek legalább 40 évesek voltak, klinikai diagnózisuk COPD volt, legalább 10 éve dohányoztak, és a tüdőkárosodásuk mérsékelt vagy súlyos volt (bronchodilatátor utáni FEV1 kevesebb, mint a várható érték 80%-a (GOLD-féle II-IV stádium); bronchodilatátor utáni FEV1/FVC arány kevesebb mint 70%). A betegek jellemzői A globális, 48 hetes vizsgálatokba [1. és 2. vizsgálat, 3. és 4. vizsgálat] bevont 3104 beteg többsége férfi (77%), fehérbőrű (66%) vagy ázsiai (32%) volt, az átlagéletkor 64 év. Az átlagos bronchodilatátor utáni FEV1 1,38 l (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]) volt. A béta2-agonistára adott átlagos válasz a kiindulási érték 15%-a volt (0,160 l). Az egyéb hosszú hatású béta2-agonisták kivételével minden más, tüdőre ható gyógyszer alkalmazása megengedett volt, mint egyidejű kezelés (pl. tiotrópium [24%], ipratrópium [25%], inhalációs szteroidok [45%], xantinok [16%]); a betegek beválogatása a tiotropium-használat szerint történt. Az elsődleges légzésfunkciós hatékonysági végpontok mind a négy vizsgálatban a következők voltak: a kezelés előtti kiinduláshoz képest észlelt FEV1 AUC0-3 változás, és a kezelés előtti kiinduláshoz képest észlelt mélyponti (trough; dózis előtti) FEV1 változás (az 1. és 2. vizsgálatban 24 hét után, a 3. és 4. vizsgálatban 12 hét után). A 6 hetes vizsgálatokat [5. és 6. vizsgálat, 7. és 8. vizsgálat] Európában és Észak-Amerikában végezték. Az 5. és 6. vizsgálatokban a bevont 199 beteg többsége férfi (53%) és fehérbőrű (93%) volt, az átlagéletkor 63 év volt. A bronchodilatátor utáni átlagos FEV1 1,43 l volt (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). A béta2-agonistára adott átlagos válasz a kiindulási érték 17%-a volt (0,187 l). Az egyéb hosszú hatású béta2-agonisták kivételével minden más, tüdőre ható gyógyszer alkalmazása megengedett volt, mint egyidejű kezelés (pl. tiotrópium [24%], ipratrópium [16%], inhalációs szteroidok [31%], xantinok [0.5%]). A 7. és 8. vizsgálatokban a bevont 230 beteg többsége férfi (69%) és fehérbőrű (99,6%) volt, az átlagéletkor 62 év volt. A bronchodilatátor utáni átlagos FEV1 1,55 l volt (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). A béta2-agonistára adott átlagos válasz a kiindulási érték 18%-a volt (0,203 l). Az egyéb hosszú hatású béta2-agonisták és antikolinerg-szerek kivételével minden más, tüdőre ható gyógyszer alkalmazása megengedett volt, mint egyidejű kezelés (pl. inhalációs szteroidok [49%], xantinok [7%]). Légzésfunkció A 48 hetes vizsgálatokban a naponta egyszer, reggel alkalmazott 5 mikrogramm olodaterol jelentős javulást hozott (p<0,0001) a légzésfunkcióban az első dózist követő 5 percen belül (átlagosan 0,130 l FEV1 növekedés a kezelés előtti kiindulási 1,18 l-hez viszonyítva). A légzésfunkció szignifikáns javulása 24 órán át fennmaradt (átlagosan 0,162 l növekedés a FEV1 AUC0-3 értékében a placebóhoz viszonyítva, p<0,0001; átlagosan 0,071 l növekedés a 24 órás mélyponti FEV1 értékében a placebóhoz viszonyítva, p<0,0001); a légzésfunkció javult a tiotrópiumot használók és nem használók között is. Az olodaterol hörgőtágító hatásának (FEV1 AUC0-3 válasz) nagysága attól függött, hogy a kiinduláskor milyen mértékben volt reverzibilis a légáramlás korlátozottsága (ezt rövid hatású béta-agonista hörgőtágító alkalmazásával tesztelték); azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb mértékű volt a reverzibilitás induláskor, az olodaterol általában nagyobb mértékű hörgőtágulatot hozott létre, mint azoknál, akiknél a reverzibilitás kisebb volt az induláskor. Mind az olodaterol, mind az aktív komparátor esetében alacsonyabb volt a hörgőtágító hatás (l-ben mérve) a súlyosabb COPD-s betegeknél. Az olodaterol hörgőtágító hatása a 48 hetes kezelési időszak alatt fennmaradt. Az olodaterol javította a reggeli és esti PEFR (peak expiratory flow rate; kilégzési csúcsáramlás) értéket is, amit a betegek napi rögzített értékei alapján, a placebóhoz viszonyítva mértek. A 6 hetes vizsgálatokban az olodaterol jelentősen nagyobb mértékben javította a FEV1-et a placebóhoz képest (p<0,0001) a teljes 24 órás adagolási időszak alatt (átlagosan 0,175 l-es [5. és 6. vizsgálat] és 0,211 l [7. és 8. vizsgálat] növekedés a FEV1 AUC0-3 értékében a placebóhoz viszonyítva, p<0,0001; átlagosan 0,137 l [5. és 6. vizsgálat] és 0,168 l [7. és 8. vizsgálat] növekedés a FEV1 AUC0-24 értékében a placebóhoz viszonyítva, p<0,0001).átlagosan 0,102 l [5. és 6. vizsgálat] és 0,134 l [7. és 8. vizsgálat] növekedés a 24 órás mélyponti FEV1 értékében a placebóhoz viszonyítva, p<0,0001). A légzésfunkció javulása hasonló volt a napi 2x alkalmazott formoterol esetén észlelthez [5. és 6. vizsgálat; átlagosan 0,205 l növekedés a FEV1 AUC0-3 értékében a placebóhoz viszonyítva; átlagosan 0,108 l növekedés a 24 órás mélyponti FEV1 értékében a placebóhoz (p<0,0001)] és a napi egyszeri tiotrópium HandHaler-hez viszonyítva [7. és 8. vizsgálat; átlagosan 0,211 l növekedés a FEV1 AUC0-3 értékében a placebóhoz viszonyítva; átlagosan 0,129 l növekedés a 24 órás mélyponti FEV1 értékében a placebóhoz viszonyítva (p<0,0001)]. Dyspnoe, Az egészséggel kapcsolatos életminőség, sürgősségi (rescue) gyógyszerhasználat, Patient Global Rating A Transition Dyspnea Index (TDI; átmeneti dyspnoe index) és a St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ; egészségi állapottal kapcsolatos kérdőív) is felvételre került az ismételt, placebo- és aktív-kontrollos, 48 hetes vizsgálatok [1. és 2. vizsgálat] során. 24 hét után nem volt szignifikáns különbség a Striverdi Respimat, formoterol és placebo között a TDI fokális pontszámban, mivel a placebocsoportban váratlan javulás jelentkezett az egyik vizsgálatban (1. táblázat); egy post-hoc analízis szerint, ami figyelembe vette a kezelés abbahagyását, a Striverdi Respimat és a placebo közötti különbség szignifikáns volt. 1. táblázat TDI fokális pontszám 24 hetes kezelés után Átlagos kezelés Különbség a placebóhoz képest átlag (p-érték) Primer elemzés placebo 1,5 (0,2) olodaterol 5 mikrogramm naponta 1× 1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704) formoterol 12 mikrogramm naponta 2× 1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718) Post-hoc elemzés placebo 1,5 (0,2) olodaterol 5 mikrogramm naponta 1× 2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270) formoterol 12 mikrogramm naponta 2× 1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166) 24 hét után a Striverdi Respimat szignifikánsan javította az átlagos SGRQ összpontszámot a placebóhoz képest (2. táblázat); a javulás mindhárom SGRQ alcsoportban észlelhető volt (tünetek, aktivitás, kihatás). Több olodaterollal kezelt betegnél javult az SGRQ összpontszám nagyobb mértékben mint az MCID (Minimally Clinically Important Difference) (4 egység) a placebóhoz viszonyítva (50.2% vs. 36.4%, p<0,0001). 2. táblázat SGRQ összpontszám 24 hetes kezelés után Kezelés, átlag (változás a kiinduláshoz képest) Különbség a placebóhoz képest Átlag (p-érték) Összpontszám Kiindulás 44,4 placebo 41,6 (-2,8) olodaterol 5 mikrogramm naponta 1× 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034) formoterol 12 mikrogramm naponta 2× 40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009) Az olodaterollal kezelt betegek kevesebb nappali és éjszakai sürgősségi (rescue) szalbutamolt használtak a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. A 48 hetes vizsgálatok mindegyikében nagyobb mértékben javult a betegek légúti állapota az olodaterollal kezelt csoportban a placebóhoz képest a Patient´s Global Rating (PGR) skála alapján. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetében minden korosztálynál eltekint az olodaterol krónikus obstruktív tüdőbetegségre (COPD-re) vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok a. Általános bevezetés Az olodaterol farmakokinetikájára vonatkozó információk egészséges, COPD-s és asztmás betegekből származnak terápiás és afeletti dózisok orális inhalációját követően. Az olodaterol lineáris farmakokinetikát mutatott, egyszeri 5-70 mikrogrammos dózis, vagy ismételt, napi egyszeri 2-20 mikrogramm inhalációját követően a szisztémás expozíció a dózissal arányos volt. Ismételt, napi egyszeri inhaláció esetén az olodaterol egyensúlyi plazmakoncentrációja 8 nap után alakult ki, az expozíció az egyszeri dózis 1,8-szerese volt. b. A hatóanyag általános jellemzői a gyógyszerkészítmény alkalmazását követően Felszívódás Az olodaterol maximális plazmakoncentrációja az inhalációt követően 10-20 percen belül kialakul. Egészséges önkéntesekben az olodaterol abszolút biohasznosulása inhalációt követően körülbelül 30%, míg per os oldatban adva az abszolút biohasznosulás 1% alatti. Így, az olodaterol szisztémás hasznosulását inhalációt követően a pulmonális felszívódás határozza meg. Eloszlás Az olodaterol több kompartmentes megoszlási kinetikát mutat inhalációt, valamint intravénás adást követően is. A megoszlási térfogat nagy (1110 l), ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. In vitro a [14C] izotóppal jelölt olodaterol kötődése a humán plazmafehérjékhez független a koncentrációtól, és körülbelül 60%. Az olodaterol a P-gp, OAT1, OAT3 és OCT1 transzporterek szubsztrátja. Az olodaterol nem szubsztrátja a következő transzportereknek: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 és OCT3. Biotranszformáció Az olodaterol lényegében direkt glukuronidáción és a metoxi-csoporton történő O-demetiláción, majd konjugáción keresztül metabolizálódik. A hat azonosított metabolit közül csak egy konjugálatlan demetilált vegyület kötődik a béta2-receptorokhoz. Ez a metabolit azonban nem mutatható ki a plazmában a javasolt terápiás dózis vagy annál 4-szer nagyobb dózisok krónikus inhalálását követően. Így az olodaterol tekinthető az egyetlen, farmakológiai hatással bíró vegyületnek. Az olodaterol O-demetilációjában a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C9 és CYP2C8, valamint elhanyagolható mértékben a CYP3A4, míg az olodaterol glükoronidok kialakulásában az uridin-difoszfát-glikozil-transzferáz izoformák, az UGT2B7, UGT1A1, 1A7 és 1A9 játszanak szerepet. Elimináció Az olodaterol össz clearance-e egészséges önkéntesekben 872 ml/perc, a renális-clearance pedig 173 ml/perc. [14C]-izotóppal jelölt olodaterol intravénás adását követően a radioaktivitás 38%-a jelent meg a vizeletben, 53%-a pedig a székletben. Intravénás adagolást követően a vizeletben kimutatható változatlan olodaterol 19% volt. Per os adás után csak a radioaktivitás 9%-a jelent meg a vizeletben (0,7% változatlan olodaterol), míg nagyobb rész a székletben jelent meg (84%). A dózis több mint 90%-a intravénás adás után 6, orális adás után pedig 5 nappal kiürült. Inhalációt követően a változatlan olodaterol vizeletbe történő kiválasztódása az adagolási intervallumon belül egészséges önkénteseknél egyensúlyi állapotban a dózis 5-7%-a volt. Az olodaterol plazmakoncentrációja inhalációt követően multifázisos módon csökken, a terminális felezési idő körülbelül 45 óra. c. Jellemzők a betegekben 2 kontrollos klinikai vizsgálat adatainak felhasználásával végeztek farmakokinetikai meta-analízist; a vizsgálatokban 405 COPD-s és 296 asthmás beteget kezeltek Striverdi Respimattal. Az elemzés azt mutatta, hogy nincs szükség a dózis módosítására az életkornak, nemnek vagy testsúlynak az olodaterol inhalációját követően létrejövő szisztémás expozícióra gyakorolt hatása alapján COPD-s betegeknél. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nem nőtt klinikailag jelentős mértékben a szisztémás expozíció. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek, és egészséges kontrollok között nem volt különbség az olodaterol eliminációjában vagy fehérjekötődésében. Súlyos májelégtelenségben szenvedőkön nem végeztek vizsgálatot. Rassz A vizsgálatokon belüli és vizsgálatok közötti farmakokinetikai adatok összehasonlítása azt mutatta, hogy magasabb szisztémás expozíció észlelhető a japánok és egyéb ázsiaiak között, mint a kaukázusiaknál. A kaukázusiakon és ázsiaiakon az olodaterol javasolt terápiás dózisainak kétszer nagyobb dózisokkal végzett klinikai vizsgálataiban biztonsági problémákat nem találtak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg mesovarialis és uterus leiomyomát patkányoknál és leiomyosarcomát egereknél. Ezeket a hatásokat a gyógyszerosztály hatásainak tartják, ami rágcsálóknál nagy dózisú béta2-agonisták hosszú távú expozíciója esetén figyelhető meg. Mindeddig a béta2-agonistákat nem kapcsolták daganatos elváltozásokhoz emberben. Patkányoknál nem jelentkeztek teratogén hatások 1054 mikrogramm/ttkg/nap dózisok inhalálása után sem (körülbelül 1600-szorosa a maximális javasolt, humán napi inhalációs dózisnak (maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID)) felnőttben (5 mikrogramm) mg/m2 alapon). Vemhes NZW nyulaknál 2489 mikrogramm/kg/nap dózisú inhalációs olodaterol (az expozíció több mint 3500-szöröse a MRHDID-nek az AUC0-24 alapján) a béta-adrenoceptor stimuláció eredményeként létrejövő magzati toxicitást eredményezett; ide tartozott a foltos csontosodás, rövid/görbe csontok, részben nyitott szem, szájpadhasadék, szívérrendszeri rendellenességek. Nem jelentkeztek szignifikáns hatások 974 mikrogramm/ttkg/nap inhalációs dózisok esetén (körülbelül 1580-szorosa a MRHDID-nek felnőtteknél a mg/m2 alapján). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A gyógyszerkészítménnyel érintkező tartály típusa és anyaga: Polietilén/polipropilén patronba töltött oldat polipropilén kupakkal, beleépített szilikon tömítőgyűrűvel. A patron alumínium hengerbe van zárva. Egy patron 4 ml inhalációs oldatot tartalmaz. Egyszeres csomag: 1 db újratölthető Respimat inhalátor és 1 db patron, ami 60 befújást (30 orvosi dózist) tartalmaz. Háromszoros csomag: 1 db újra tölthető Respimat inhalátor és 13 db patron, ami egyenként 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adag) tartalmaz. Egyszeres utántöltő csomag: 1 db patron, ami 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adag) tartalmaz. Háromszoros utántöltő csomag: 3 db patron, ami egyenként 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adag) tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) 6.4 Különleges tárolási előírások Nem fagyasztható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Lejárati idő: 3 év A patron a használatbavétel után: 3 hónapig használható Az inhaláló készülék a használatba vétel után: 1 évig használható Javasolt használat: 1 inhaláló készülékkel 6 patront használhat el. Figyelem: Az újratölthető RESPIMAT inhaláló működését a vizsgálatok során 540 dózis leadására is alkalmasnak találták (ez 9 patronnak felel meg). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22563/05 1× 1db újratölthető inhalátor + 1db patron OGYI-T-22563/06 1× 1db patron (újratölthető inhalátorkészülékhez) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. október 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. november 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023.május.07. 6 OGYEI/16725/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem állnak rendelkezésre adatok a Striverdi Respimat terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek nem mutattak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás vonatkozásában klinikailag releváns expozíció esetén (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból előnyösebb kerülni a Striverdi Respimat alkalmazását terhesség alatt. A többi béta2-adrenerg agonistához hasonlóan az olodaterol gátolhatja a szülést a méh simaizomzatára kifejtett relaxáns hatás miatt. Szoptatás Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre az olodaterol alkalmazásáról szoptató anyáknál. Nem ismert, hogy az olodaterol/metabolitjai kiválasztódnak-e humán anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakokinetikai/toxikológiai adatok állatoknál az oldaterol és/vagy metabolitjai kiválasztódását mutatták az anyatejbe. Mivel a szoptató anya olodaterol/metabolitjai szisztémás expozíciója elhanyagolható 5 mikrogramm napi humán dózis esetén, a szoptatott újszülöttre/csecsemőre kifejtett jelentős hatásokra nem kell számítani. Dönteni kell, hogy a szoptatás vagy a Striverdi Respimat terápia függesztendő fel, figyelembe véve a szoptatott csecsemő és az anya előnyét. Termékenység Nem állnak rendelkezésre a termékenységre vonatkozó klinikai adatok a Striverdi Respimat vonatkozásában. Az olodaterollal végzett preklinikai vizsgálatok a termékenységre kifejtett mellékhatásokat nem igazoltak. | 
