|
Warning: in_array() [function.in-array]: Wrong datatype for second argument in /var/www/pointer.hu/mediris/basket.php on line 16
|
|
|
| |
GEFITINIB TEVA 250MG FILMTABLETTA 30X1 | |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Teva Nederland B.V. | Hatástani csoport: | L01EB Epidermalis növekedési faktor (egrf) tirozinkináz jelátvitelgátlók | Törzskönyvi szám: | OGYI-T-23455/02 | | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | + (egykeresztes), erős hatású (+) | Fogy. ár: | 118196 Ft | Kiadhatóság: | SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Eü. rendeletre felírhatja: | | | Kiadhatóság jogcíme: | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | Általános | 0,00 | 118196,00 | Közgyógy | 118196,00 | 0,00 | Eü kiemelt | 117896,00 | 300,00 | Üzemi baleset | 118196,00 | 0,00 | Közgyógy eü.kiemelt | 118196,00 | 0,00 | Teljes | 0,00 | 118196,00 | Egyedi engedélyes | 0,00 | 118196,00 |
| | Tárolás: | Különleges tárolást nem igényel |
| | Főbb veszélyeztetett csoportok: | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | 18 éves kor alatt nem adható | Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt | Laktóz intolerancia |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Barna, kerek, mindkét oldalán domború felületű, megközelítőleg 11 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán "250" dombornyomású jelöléssel, a másik oldal sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg gefitinib filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 162 mg laktóz filmtablettánként (monohidrát formájában). 1,783 mg nátrium filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Nátrium-lauril-szulfát Povidon Magnézium-sztearát Filmtbevonat Opadry II Brown 85F165081: Polivinil-alkohol Makrogol 3350 Talkum Sárga vas-oxid Vörös vas-oxid Titán-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Gefitinib Teva monoterápiában olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem-kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél fennáll az EGFR-TK (epidermális növekedési faktorreceptor-tirozinkináz) aktiváló mutáció (lásd 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Gefitinib Teva-kezelést daganat elleni terápiákban jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie. Adagolás A Gefitinib Teva javasolt adagja naponta egyszer egy 250 mg-os tabletta. Amennyiben kimarad egy dózis, ezt a betegnek azonnal be kell vennie, amint eszébe jut. Ha kevesebb, mint 12 óra van hátra a következő adag bevételéig, a betegnek nem szabad bevennie az elfelejtett adagot. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot (egyszerre két adagot) a kihagyott adag pótlására. Gyermekek és serdülők A Gefitinib Teva biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A gefitinibnek gyermekeknél és serdülőknél NSCLC indikációban nincs releváns alkalmazása. Májkárosodás A cirrhosis következtében közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél megemelkedik a gefitinib plazmakoncentrációja. Ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat. A plazmakoncentráció nem emelkedett meg azoknál a betegeknél, akiknél a májmetasztázisok következtében volt magas az aszpartát-transzamináz- (ASAT), az alkalikus foszfatáz- vagy a bilirubinszint (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra, amennyiben a kreatinin-clearance > 20 ml/perc. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekre vonatkozóan, akiknél a kreatinin-clearance ? 20 ml/perc, ezért ilyen betegeknél kellő körültekintés javasolt (lásd 5.2 pont). Idősek A betegek életkora alapján nem szükséges a dózismódosítás (lásd 5.2 pont). Lassú CYP2D6-metabolizálók Nem szükséges specifikus dózismódosítás az ismerten lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú betegeknél, ugyanakkor ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a mellékhatások esetleges megjelenését (lásd 5.2 pont). Toxicitás miatti dózismódosítás A beteg által nehezen elviselhető hasmenés vagy bőrtünet, mint mellékhatás, eredményesen enyhíthető a kezelés rövid ideig (legfeljebb 14 napig) történő megszakításával, majd ezt követően a 250 mg-os dózis visszaállításával (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a terápia megszakítását követően sem tudják tolerálni a kezelést, a gefitinib-terápiát nem szabad folytatni, és egy alternatív kezelést kell választani. Az alkalmazás módja A tabletta szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, minden nap megközelítőleg azonos időben. A tablettát egy kis vízzel, egészben le lehet nyelni vagy ha egész tabletták alkalmazása nem lehetséges, a tabletta (nem szénsavas) vízben eloszlatva is beadható. Más folyadékot nem szabad használni. A tablettát széttörés nélkül kell egy fél pohár ivóvízbe dobni. A poharat időnként keverő mozdulatokkal kell megforgatni, amíg a tabletta el nem oszlik (ez akár 20 percig is tarthat). A teljes eloszlás után a diszperziót azonnal meg kell inni (vagyis 60 percen belül). A poharat fél pohárnyi vízzel át kell öblíteni, amit szintén meg kell inni. A diszperzió nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómás tubuson keresztül is beadható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Amikor a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC kezelésére a Gefitinib Teva alkalmazását mérlegelik, fontos, hogy minden betegnél megkíséreljék a tumorszövet EGFR-mutációs vizsgálatát. Ha a tumorszövetminta nem értékelhető, akkor a vér- (plazma-) mintából nyert keringő tumor-DNS (circulating tumour DNA, ctDNA) minta is használható. Az álpozitív vagy álnegatív meghatározások elkerülése érdekében csak stabil, megbízható és érzékeny, a tumor- és a keringő tumor-DNS EGFR-mutáció-státuszának meghatározására bizonyítottan alkalmas módszer(ek) használható(k) (lásd 5.1 pont). Intersticiális tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease, ILD) A gefitinibbel kezelt betegek 1,3%-ánál alakult ki ILD, amely kezdetben akut formában jelentkezhet és néhány esetben halálos kimenetelűnek bizonyult (lásd 4.8 pont). Amennyiben a beteg a légzési tünetek, úgymint nehézlégzés, köhögés vagy láz súlyosbodását tapasztalja, a Gefitinib Teva-kezelést meg kell szakítani, és a beteget azonnal ki kell vizsgálni. Amennyiben az ILD-t diagnosztizálják, a Gefitinib Teva alkalmazását fel kell függeszteni és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni. Egy japán farmakoepidemiológiai esetkontroll vizsgálatban, melyben 3159, NSCLC-ben szenvedő és gefitinibbel kezelt vagy kemoterápiában részesülő beteget vizsgáltak, 12 hétig tartó utánkövetési idővel, az ILD kialakulásának alábbi rizikófaktorait állapították meg (függetlenül attól, hogy a beteg gefitinibet vagy kemoterápiát kapott): dohányzás, gyenge teljesítménystátusz (performance status, PS ? 2), CT-felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (? 50%), a közelmúltban (< 6 hónap) diagnosztizált NSCLC, korábban már fennálló ILD, időskor (? 55 év), valamint egyidejűleg fennálló szívbetegség. A kemoterápiához viszonyítva, a gefitinib esetében az ILD kialakulásának megnövekedett kockázatát állapították meg, többnyire a terápia első 4 hetes periódusa alatt (korrigált esélyhányados [odds ratio, OR]: 3,8; 95%-os konfidencia intervallum [confidence interval, CI]: 1,9-7,7), majd ezt követően a relatív kockázat alacsonyabb volt (korrigált OR: 2,5; 95%-os CI: 1,1-5,8). Azon betegek között, akiknél a gefitinib-kezelés vagy a kemoterápia ideje alatt ILD alakult ki, nagyobb volt a mortalitás kockázata a következő rizikófaktorok mellett: dohányzás, CT-felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (? 50%), korábban már fennálló ILD, időskor (? 65 év), valamint nagy kiterjedésű pleurális adhéziók (? 50%). Hepatotoxicitás és májkárosodás Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket észleltek (beleértve az alanin-aminotranszferáz-, aszpartát-aminotranszferáz- és a bilirubinszint emelkedéseit), amelyek nem gyakran hepatitisként jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Elszigetelt esetekben beszámoltak májelégtelenségről, amelyek néhány esetben halálos kimenetelhez vezettek, ezért rendszeres időközönként májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A gefitinibet fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni a májfunkció enyhe vagy közepesen súlyos mértékű változása esetén. Ha az eltérések súlyos fokúak, meg kell fontolni a terápia felfüggesztését. Kimutatták, hogy cirrhosis következtében károsodott májfunkció a gefitinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezi (lásd 5.2 pont). Más gyógyszerekkel létrejövő interakciók A CYP3A4-induktorok fokozhatják a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját. Ennek megfelelően a CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok vagy közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum] tartalmazó gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a kezelés hatékonyságát, tehát ezeket kerülni kell (lásd 4.5 pont). Egyes lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú betegeknél egy erős CYP3A4-inhibitorral végzett kezelés a gefitinib plazmaszintjének emelkedését eredményezheti. A CYP3A4-inhibitor-kezelés bevezetésekor a beteget szorosan ellenőrizni kell a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében (lásd 4.5 pont). A nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR) növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be néhány olyan betegnél, akik a warfarint és a gefitinibet együtt szedték (lásd 4.5 pont). A warfarint és gefitinibet egyidejűleg szedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a protrombinidő vagy az INR változását. A gyomor pH-szintjét szignifikánsan és tartósan megemelő gyógyszerek, pl. a protonpumpa-gátlók és a H2-antagonisták, csökkenthetik a gefitinib biohasznosulását és plazmakoncentrációját, ezáltal csökkenthetik a hatásosságát. A gefitinibbel közel egyidőben, rendszeresen szedett antacidok hasonló hatást eredményezhetnek (lásd 4.5 és 5.2 pont). A gefitinibet és vinorelbint együttesen alkalmazó, II. fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján a gefitinib fokozhatja a vinorelbin neutropeniás hatását. Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedések A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben a következőket tapasztalja: súlyos vagy tartósan fennálló hasmenés, hányinger, hányás vagy anorexia, mivel ezek indirekt módon dehidrációhoz vezethetnek. Ezeket a tüneteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló olyan jelek és tünetek alakulnak ki, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy szemvörösség, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani. Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és ha a tünetek nem szűnnek meg, vagy a kezelés újrakezdésekor ismét jelentkeznek, fontolóra kell venni a kezelés végleges leállítását. Egy I/II. fázisú vizsgálatban, amelyben a gefitinib-kezelés és a sugárterápia alkalmazását tanulmányozták újonnan diagnosztizált agytörzsi gliomában vagy részleges rezekción átesett supratentorialis malignus gliomában szenvedő gyermekeknél, a 45 bevont betegből 4 esetben számoltak be központi idegrendszert érintő haemorrhagiáról (1 halálos kimenetelű volt). Egy további esetben jelentettek központi idegrendszert érintő haemorrhagiát, egy gefitinib monoterápiás vizsgálatban részt vett, ependymomában szenvedő gyermeknél. A cerebralis haemorrhagia megnövekedett kockázatát NSCLC-ben szenvedő, gefitinib-kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében nem állapították meg. A gefitinibet szedő betegeknél beszámoltak emésztőrendszeri perforációról. A legtöbb esetben ez egyéb, ismert kockázati tényezőkkel, köztük például szteroidokkal vagy NSAID-okkal végzett egyidejű gyógyszeres kezeléssel, az anamnézisben szereplő gastrointestinalis fekélyképződéssel, az életkorral, a dohányzással vagy a perforáció helyén lévő bélmetasztázisokkal is társult. Segédanyagok Laktóz A Gefitinib Teva laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban és glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A Gefitinib Teva tablettánként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gefitinib-terápia ideje alatt astheniáról számoltak be. Ezért azok a betegek, akik ilyen tünetet tapasztalnak, fokozott óvatossággal vezessenek gépjárművet, vagy kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás A gefitinib túladagolásának nincs specifikus kezelése. Fázis I klinikai vizsgálatokban azonban, korlátozott számú beteget akár 1000 mg napi adagokkal is kezeltek. Bizonyos mellékhatások - főleg hasmenés és bőrkiütés - súlyosbodását és előfordulási gyakoriságuk növekedését figyelték meg. A túladagolás által okozott mellékhatások kezelése tüneti, különösen a súlyos hasmenést kell a klinikumnak megfelelően kezelni. Egy vizsgálatban korlátozott számú beteget kezeltek heti 1500-3500 mg-os adaggal. Ebben a vizsgálatban a gefitinib-expozíció nem nőtt a dózis emelésével, a mellékhatások főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és megfeleltek a gefitinib ismert biztonságossági profiljának. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gefitinib metabolizmusa a citokróm P450 CYP3A4 (túlnyomórészt) és a CYP2D6 izoenzimeken keresztül zajlik. Hatóanyagok, amelyek növelhetik a gefitinib plazmakoncentrációját In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a p-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ennek az in vitro vizsgálati eredménynek klinikai szempontból jelentősége lenne. A CYP3A4 működését gátló hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib clearance-ét. A CYP3A4-aktivitás erős gátlóinak (pl. ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin) egyidejű alkalmazása növelheti a gefitinib plazmakoncentrációját. Az emelkedés klinikai szempontból releváns lehet, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggők. A növekedés mértéke nagyobb lehet néhány lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú beteg esetében. Egészséges önkénteseknél az itrakonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) végzett előzetes kezelés a gefitinib átlag AUC-értékének 80%-os növekedését eredményezte. Erős CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében. CYP2D6-inhibitorokkal együttes kezelésre vonatkozóan nincsenek adatok, de ezen enzim erős inhibitorai a gefitinib plazmakoncentrációját mintegy kétszeresére emelhetik a gyors CYP2D6-metabolizáló betegeknél (lásd 5.2 pont). Amennyiben erős CYP2D6-inhibitorral egyidejű kezelést indítanak, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját A CYP3A4-induktorok növelhetik a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a plazmakoncentrációját, csökkentve ezzel a gefitinib hatékonyságát. CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok és közönséges orbáncfű, Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A rifampicinnel (erős CYP3A4-induktor) való előzetes kezelés egészséges önkénteseknél 83%-kal csökkentette a gefitinib átlag AUC-értékét (lásd 4.4 pont). A gyomor pH-szintjének szignifikáns, tartós emelkedését eredményező hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját, csökkentve ezzel a gefitinib hatékonyságát. A nagy dózisban adott, rövid hatású antacidok hasonló hatást eredményezhetnek, ha alkalmazásuk rendszeresen a gefitinib adásával közel egyidőben történik. Egészséges önkénteseknél a gasztrikus pH tartós emelkedését (? 5) eredményező dózisban adott ranitidin és gefitinib együttes alkalmazása a gefitinib átlag AUC-értékének 47%-os csökkenését eredményezte (lásd 4.4 és 5.2 pont). Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a gefitinib módosíthatja In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib CYP2D6-gátló hatása korlátozott. Egy betegekkel végzett klinikai vizsgálatban gefitinibet alkalmaztak együtt metoprolollal (CYP2D6 szubsztrát), ami a metoprolol-expozíció 35%-os emelkedését eredményezte. Ilyen mértékű emelkedés jelentőséggel bírhat a szűk terápiás indexű CYP2D6-szubsztrátok alkalmazásakor. Amennyiben fontolóra veszik a gefitinib és CYP2D6-szubsztrátok kombinációjának alkalmazását, gondolni kell a CYP2D6-szubsztrát dózisának módosítására is, különösen szűk terápiás tartományú készítmények esetén. A gefitinib in vitro gátolja a BCRP ( emlőrák-rezisztencia fehérje = Breast Cancer Resistance Protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb lehetséges interakciók Egyidejűleg warfarint szedő betegeknél, néhány esetben, az INR növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A fázis III, ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatokból származó (2462, gefitinibbel kezelt beteg) összesített adatok alapján, a betegek több mint 20%-ánál jelentkező, leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a hasmenés és a bőrreakciók (köztük bőrkiütés, acne, bőrszárazság és pruritus). A gyógyszermellékhatások rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeznek, és általában reverzíbilisek. A betegek megközelítőleg 8%-ánál jelentkeztek súlyos gyógyszermellékhatások (általános toxicitási kritériumok/common toxicity criteria, [CTC] szerinti 3-as vagy 4-es fokozat). A betegek megközelítőleg 3%-a hagyta abba a terápiát valamilyen gyógyszermellékhatás miatt. Intersticiális tüdőbetegség (ILD) a betegek 1,3%-ánál fordult elő, gyakran súlyos formában (CTC 3-4-es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban bemutatott biztonságossági profil a gefitinib klinikai fejlesztési program és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás adatai alapján készült. Az 1. táblázatban a mellékhatásokat gyakorisági kategóriák szerint tüntettük fel a III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatok (2462, gefitinib-kezelésben részesülő beteg) összesített adataiból nyert összehasonlítható mellékhatás-jelentések incidenciája alapján, ahol ez lehetséges volt. A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Mellékhatások Mellékhatások szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Enyhe vagy közepesen súlyos anorexia (CTC 1-es vagy 2-es fokozat). Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Conjunctivitis, blepharitis és szemszárazság*, többnyire enyhe (CTC szerinti 1-es fokozat). Nem gyakori Corneaerosio, amely reverzíbilis, és időnként rendellenes szempilla-növekedéssel társul. Keratitis (0,12%). Érbetegségek és tünetek Gyakori Haemorrhagia, mint például epistaxis vagy haematuria. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Intersticiális tüdőbetegség (1,3%), gyakran súlyos (CTC 3-4-es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos (CTC 1-es vagy 2-es fokozat). Hányás, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos fokú (CTC 1-es vagy 2-es fokozat). Hányinger, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat). Stomatitis, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat). Gyakori Kiszáradás, hasmenés, hányinger, hányás vagy anorexia következtében. Szájszárazság*, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat). Nem gyakori Pancreatitis. Gastrointestinalis perforáció. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Az alanin-aminotranszferáz szintjének emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos. Gyakori Az aszpartát-aminotranszferáz szint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos. Az össz-bilirubinszint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos. Nem gyakori Hepatitis**. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrreakciók, többnyire enyhe vagy közepesen súlyosak (CTC 1-es vagy 2-es fokozat), pustulával járó bőrkiütés, néha viszkető, száraz bőrrel (beleértve a bőr berepedéseit is), erythemás alapon. Gyakori Körömelváltozások. Alopecia. Allergiás reakciók (1,1%), beleértve az angiooedemát és urticariát is. Nem gyakori Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma. Ritka Bullosus állapotok, beleértve a toxicus epidermalis necrolysist, a Stevens-Johnson-szindrómát és erythema multiformét is. Cutan vasculitis. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori A vér kreatininszintjének tüneteket nem okozó emelkedése. Proteinuria. Cystitis. Ritka Haemorrhagiás cystitis. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Asthenia, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat). Gyakori Pyrexia. A kóros laboratóriumi értékekkel kapcsolatos gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága olyan betegek adataiból származik, akiknél a kiinduláskor a releváns laboratóriumi paraméterek CTC 2-es vagy annál magasabb fokú eltérése volt tapasztalható. * Ez a mellékhatás társulhat egyéb, a gefitinib-kezelés során tapasztalt, szárazsággal járó állapottal (főleg bőrreakciók). ** Beleértve a májelégtelenség elszigetelt eseteit, amelyek néhány esetben halálos kimenetelhez vezettek. Intersticiális tüdőbetegség (ILD) Az INTEREST vizsgálatban az intersticiális tüdőbetegség-típusú események a gefitinib-csoportban a betegek 1,4%-ánál (10 beteg), míg a docetaxel-csoportban a betegek 1,1%-ánál (8 beteg) fordultak elő. Egy ILD-típusú esemény volt halálos kimenetelű, ami egy gefitinibbel kezelt betegnél következett be. Az ISEL vizsgálatban az ILD-típusú események előfordulása a teljes vizsgált populációban megközelítőleg 1% volt mindkét kezelési karon. Az ILD-típusú eseményeket túlnyomórészt ázsiai etnikumú betegek esetében jelentették. Az ázsiai etnikumú betegek körében az ILD-típusú események előfordulása megközelítőleg 3% volt a gefitinib-, és 4% a placebo-kezelésben részesülő csoportban. Egy esetben az ILD-típusú esemény halálos kimenetelű volt, a beteg placebo-kezelés alatt állt. Egy Japánban végzett posztmarketing surveillance vizsgálat (3350 beteg) szerint a gefitinib-kezelésben részesülő betegek körében jelentkező ILD-típusú események jelentett aránya 5,8% volt. A halálos kimenetelű ILD-típusú események hányada 38,6% volt. Egy nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (IPASS), amelyet 1217, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteg bevonásával végeztek Ázsiában, a gefitinib-kezelést hasonlították össze a kombinált karboplatin/paklitaxel kemoterápiával első vonalbeli terápiaként. Az ILD-típusú események gyakorisága 2,6% volt a gefitinib, míg 1,4% a karboplatin/paklitaxel kezelési karon. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok; ATC kód: L01EB01 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A normális és daganatos sejtek növekedési és proliferációs folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszik az epidermális növekedési faktor (EGF) és annak receptora (EGFR [HER1; ErbB1]). Egy daganatos sejtben az EGFR-aktiváló mutáció fontos faktor a tumoros sejtnövekedés elősegítésében, blokkolva az apoptózist, növelve az angiogén faktorok termelődését és segítve a metasztázis-képződés folyamatát. A gefitinib az epidermális növekedési faktorreceptor-tirozin-kináz szelektív, kis molekulájú inhibitora, és bármely terápiás vonalban hatékony kezelést biztosít olyan betegek számára, akiknél az EGFR-tirozin-kináz-aktiváló mutációi kimutathatók a tumorban. Az ismert EGFR-mutáció-negatív tumorban szenvedő betegek esetén klinikailag releváns hatás nem mutatkozott. A gyakori EGFR-aktiváló mutációk (19-es exon deléció; L858R) esetében a gefitinibre mutatott érzékenységet alátámasztó szilárd terápiás válaszadatok állnak rendelkezésre. Például a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,489 (95%-os CI: 0,336, 0,710) a gefitinib esetében, szemben a kettős kemoterápiás kombinációval [WJTOG3405]. Azoknál a betegeknél, akik kevésbé gyakori mutációt hordoznak, kevesebb adat áll rendelkezésre a gefitinibre adott terápiás válasz tekintetében. Az elérhető adatok azt mutatják, hogy a G719X, L861Q és S7681 mutációk szenzitizáló mutációk, a T790M mutáció önmagában, vagy a 20-as exon inzerciók önmagukban rezisztencia mechanizmusok. Rezisztencia A legtöbb, szenzitizáló EGFR-kináz-mutációt hordozó NSCLC tumor végül a gefitinib-kezeléssel szemben rezisztenciát fejleszt ki, a betegség progressziójáig eltelt 1 éves medián időtartammal. Az esetek 60%-ában ez a rezisztencia a T790M nevű másodlagos mutációhoz kapcsolódik, melyekre a T790M mutációra specifikus TKI-k (tirozin-kináz-inhibitorok) tekinthetők következő vonalbeli kezelésnek. Az EGFR szignált gátló szerekkel történő kezelést követően kialakuló egyéb, potenciális rezisztenciamechanizmusok: a jelátvivő út megkerülése a HER2 és MET gének megsokszorozódása, illetve a PIK3CA gén mutációja. Kissejtes tüdőkarcinómára változó fenotípusról az esetek 5-10%-ában számoltak be. Keringő tumor-DNS (ctDNA) Az IFUM vizsgálatban a tumorszövetminta és a plazmából nyert keringő tumor-DNS mutáció státuszát határozták meg, Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen) felhasználásával. Az 1060 szűrt betegből 652 beteg esetében volt értékelhető a keringő tumor-DNS és a tumorminta is. Az objektív válaszadási arány (ORR) 77% (95%-os CI: 66% - 86%) volt azoknál a betegeknél, akiknél a tumor és a keringő tumor-DNS is mutáció-pozitív volt, és 60% (95%-os CI: 44% - 74%) azoknál a betegeknél, akiknél csak a tumor volt mutáció-pozitív. 2. táblázat: A tumorminták és a keringő tumor-DNS-minták kiindulási mutációstátuszának összefoglalása minden olyan beteg vonatkozásában, akinek mindkét mintája értékelhető volt Mérték Definíció IFUM arány % (CI) IFUM N Szenzitivitás Azon tumor M+ esetek aránya, amelyek M+-nak bizonyultak a keringő tumor-DNS-ből is 65,7 (55,8, 74,7) 105 Specificitás Azon tumor M- esetek aránya, amelyek M--nak bizonyultak a keringő tumor-DNS-ből is 99,8 (99,0, 100,0) 547 Ezek az adatok megegyeznek az IPASS vizsgálatban előre tervezett, feltáró, japán alcsoport-analízis adataival (Goto 2012). A vizsgálatban a szérumból, nem pedig a plazmából nyert keringő tumor-DNS-t használtak az EGFR-mutáció meghatározáshoz, amelyet EGFR Mutáció Teszt Kit-tel végeztek (DxS) (N = 86). Ebben a vizsgálatban a szenzitivitás 43,1%, a specificitás pedig 100% volt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Első vonalbeli kezelés Az első vonalbeli, randomizált, III. fázisú IPASS vizsgálatot olyan előrehaladott (IIIB- vagy IV-es stádiumú), adenocarcinoma szövettani típusú, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő ázsiai1 betegek bevonásával végezték, akik korábban enyhe dohányosok voltak (a dohányzást 15 vagy több mint 15 éve abbahagyták, és a csomag-év [Pack years, PY] indexük ? 10 volt) vagy egyáltalán nem dohányoztak (lásd 3. táblázat). 1 Kína, Hongkong, Indonézia, Japán, Malajzia, Fülöp-szigetek, Szingapúr, Tajvan és Thaiföld 3. táblázat: Hatásossági mutatók az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel Populáció N Objektív válaszadási arányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea Elsődleges végpont Progressziómentes túlélésa, b Teljes túlélésa, b Teljes 1217 43,0% vs. 32,2% [5,3%, 16,1%] HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs. 5,8 m p < 0,0001 HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs. 17,4 m p = 0,1087 EGFR-mutáció pozitív 261 71,2% vs. 47,3% [12,0%, 34,9%] HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs. 6,3 m p < 0,0001 HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs.. 21,9 m EGFR-mutáció negatív 176 1,1% vs. 23,5% [-32,5%, -13,3%] HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs. 5,5 m p < 0,0001 HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs. 12,7 m EGFR-mutáció ismeretlen 780 43,3% vs. 29,2% [7,3%, 20,6%] HR 0,68 [0,58, 0,81] 6,6 m vs. 5,8 m p < 0,0001 HR 0,82 [0,70, 0,96] 18,9 m vs. 17,2 m a Gefitinib- vs. karboplatin/paklitaxel-értékek. b Az "m" a medián értékek hónapban kifejezve. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra (HR). N Randomizált betegek száma. HR Hazard ratio - (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára) Az életminőségi eredmények az EGFR-mutáció-státusznak megfelelően különbözőek voltak. Az EGFR-mutáció-pozitív betegek közül szignifikánsan több gefitinibbel kezelt beteg tapasztalt javulást az életminőségben és a tüdőkarcinóma tüneteiben a karboplatin/paklitaxel-csoporttal összehasonlítva (lásd 4. táblázat). 4. táblázat: Életminőségi adatok az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel Populáció N FACT-L QoL javulási aránya % LCS tünetek javulási aránya % Teljes 1151 (48,0% vs. 40,8%) p = 0,0148 (51,5% vs. 48,5%) p = 0,3037 EGFR-mutáció-pozitív 259 (70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001 (75,6% vs. 53,9%) p=0,0003 EGFR-mutáció-negatív 169 (14,6% vs. 36,3%) p = 0,0021 (20,2% vs. 47,5%) p=0,0002 A vizsgálat kimenetel-index (trial outcome index) eredményei a FACT-L és LCS eredményeket alátámasztották a Gefitinib- vs. karboplatin/paklitaxel-értékek N Életminőségi analízisre alkalmas betegek száma QoL Quality of life - Életminőség FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung - Daganatellenes terápia funkcionális mérése-tüdő LCS Lung cancer subscale - Tüdőkarcinóma alskála Az IPASS vizsgálatban a gefitinib jobbnak bizonyult a progressziómentes túlélés, az objektív válaszadási arány, az életminőség és a tünetenyhítés tekintetében, de nem volt jelentős különbség a teljes túlélésben a karboplatin/paklitaxel-kezeléshez képest azoknál a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a daganat EGFR-tirozin-kináz-aktiváló mutációt hordozott. Korábban már kezelésben részesült betegek A randomizált, III. fázisú, INTEREST vizsgálatban olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket vizsgáltak, akik korábban platina-alapú kemoterápiát kaptak. A teljes populációra nézve nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gefitinib és a docetaxel (75 mg/m2) között a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és az objektív válaszadási arány szempontjából (lásd 5. táblázat). 5. táblázat: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálatban, gefitinib vs. docetaxel Populáció N Objektív válaszadási arányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea Progressziómentes túlélésa, b Elsődleges végpont teljes túlélésa, b Teljes 1466 9,1% vs. 7,6% [-1,5%, 4,5%] HR 1,04 [0,93, 1,18] 2,2 m vs. 2,7 m p = 0,4658 HR 1,020 [0,905, 1,150]c 7,6 m vs. 8,0 m p = 0,7332 EGFR-mutáció pozitív 44 42,1% vs. 21,1% [-8,2%, 46,0%] HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 m vs. 4,1 m p = 0,0012 HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 m vs. 16,6 m p=0,6043 EGFR-mutáció negatív 253 6,6% vs. 9,8% [-10,5%, 4,4%] HR 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 m vs. 2,6 m p=0,1353 HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 m vs. 6,0 m p=0,9131 Ázsiaiakc 323 19,7% vs. 8,7% [3,1%, 19,2%] HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs. 2,8 m p = 0,1746 HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 m vs. 12,2 m p = 0,7711 Nem ázsiaiak 1143 6,2% vs. 7,3% [-4,3%, 2,0%] HR 1,12 [0,98, 1,28] 2,0 m vs. 2,7 m p = 0,1041 HR 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m vs. 6,9 m p = 0,9259 a Gefitinib- vs. docetaxel-értékek. b "m" = medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 96%-os konfidencia-intervallumok a teljes túlélési kockázati arányra vonatkozóan a teljes populációban, vagy másképp a HR 95%-os konfidencia-intervallumai. c Konfidencia-intervallum az 1,154-es non-inferioritási határ alatt. N A randomizált betegek száma. HR Hazard ratio - (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára) 1. és 2. ábra: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálat nem-ázsiai alcsoportjaiban (N betegszám = randomizált betegek száma) A randomizált, III. fázisú, ISEL vizsgálatban olyan, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek vettek részt, akik korábban már részesültek egy vagy két kemoterápiás kezelésben, és az utolsó terápiás rezsim sem mutatkozott hatásosnak, vagy azt nem tolerálták. A vizsgálatban a gefitinib + teljes támogató kezelés hatását hasonlították össze a placebo + teljes támogató kezelés hatásával. A gefitinib nem növelte a túlélési időt a populáció egészét tekintve. A túlélési eredmények a dohányzási szokás és az etnikum függvényében különböztek (lásd 6. táblázat). 6. táblázat: Hatásossági mutatók az ISEL vizsgálatban, gefitinib vs. placebo Populáció N Objektív válaszadási arányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea A kezelés hatástalanságáig eltelt időa, b Elsődleges végpont teljes túlélésa, b, c Teljes 1692 8,0% vs. 1,3% [4,7%, 8,8%] HR 0,82 [0,73, 0,92] 3,0 m vs. 2,6 m p = 0,0006 HR 0,89 [0,77, 1,02] 5,6 m vs. 5,1 m p = 0,0871 EGFR-mutáció pozitív 26 37,5% vs. 0% [-15,1%, 61,4%] HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 m vs. 3,8 m p = 0,7382 HR NC NR vs. 4,3 m EGFR-mutáció negatív 189 2,6% vs. 0% [-5,6%, 7,3%] HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 m vs. 2,6 m p = 0,5771 HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 m vs. 5,9 m p = 0,4449 Soha nem dohányzó 375 18,1% vs. 0% [12,3%, 24,0%] HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 m vs. 2,8 m p < 0,0001 HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 m vs. 6,1 m p = 0,0124 Valaha dohányzó 1317 5,3% vs. 1,6% [1,4%, 5,7%] HR 0,89 [0,78, 1,01] 2,7 m vs. 2,6 m p=0,0707 HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 m vs. 4,9 m p=0,2420 Ázsiaic 342 12,4% vs. 2,1% [4,0%, 15,8%] HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 m vs. 2,2 m p = 0,0084 HR 0,66 [0,48, 0,91] 9,5 m vs. 5,5 m p = 0,0100 Nem-ázsiai 1350 6,8% vs. 1,0% [3,5%, 7,9%] HR 0,86 [0,76, 0,98] 2,9 m vs. 2,7 m p = 0,0197 HR 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 m vs. 5,1 m p = 0,2942 a Gefitinib- vs. placebo-értékek. b Az "m" a medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra. c Sávos log-rank próba a teljes populációra; a többinél Cox-féle arányos kockázati modell d Az ázsiai etnikum megnevezés nem foglalja magába az indiai származású betegeket, egy betegcsoport rasszbeli hovatartozására, és nem feltétlenül a születési helyre vonatkozik. N Randomizált betegek száma NC "Not calculated" - Nem számolt teljes túlélés-kockázati arány érték, mivel az események száma túl kevés NR "Not reached" - Nem sikerült elérni HR Hazard ratio - (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára) Az IFUM vizsgálat egy egykarú, multicenteres vizsgálat volt, amelyet EGFR-aktiváló, -szenzitizáló mutáció-pozitív NSCLC-ben szenvedő, fehér bőrű betegek (N = 106) körében végeztek annak igazolására, hogy a gefitinib hatása hasonló a fehérbőrű és az ázsiai populációban. Az ORR a vizsgálók értékelése alapján 70% volt, a medián PFS pedig 9,7 hónap. Ezek az adatok hasonlóak az IPASS vizsgálatban jelentett adatokhoz. EGFR-mutáció-státusz és klinikai jellemzők Gefitinib vizsgálatokban részt vett 786 kaukázusi beteg többvariációs analízise alapján kimutatták, hogy a nem dohányzók, az adenocarcinoma szövettani típus, és a női nem klinikai jellemzői az EGFR-mutáció-pozitív státusz független előrejelzői* (lásd 7. táblázat). Az ázsiai betegek körében szintén magasabb az EGFR-mutáció-pozitív tumorok incidenciája. 7. táblázat: Többvariációs logisztikus regressziós analízis eredményeinek összefoglalása azon faktorok meghatározásához, melyek függetlenül előrejelezték az EGFR-mutációk fennállását 786 kaukázusi betegnél* Az EGFR-mutáció jelenlétét előre jelző faktorok p-érték Az EGFR-mutáció valószínűsége Pozitív előrejelzési érték (a teljes populáció 9,5%-a EGFR-mutáció-pozitív (M+)) Dohányzási státusz < 0,0001 6,5-ször nagyobb azoknál, akik soha nem dohányoztak, mint azoknál, akik dohányoznak vagy korábban dohányoztak Azoknál, akik soha nem dohányoztak 70-ből 28 (40%) M+ A dohányzók vagy korábban dohányzók esetében 716-ból 47 (7%) M+ Szövettan < 0,0001 4,4-szer nagyobb az adenocarcinoma szövettani típusúaknál, mint a nem-adenocarcinoma típusúaknál A szövettan szerint adenocarcinomában szenvedő 396 betegekből 63 (16%) M+ A szövettan szerint nem-adenocarcinomában szenvedő 390 betegekből 12 (3%) M+ Nem 0,0397 1,7-szer nagyobb nők esetében, mint férfiaknál 235 nő közül 40 (17%) M+ 551 férfi közül 35 (6%) M+ * a következő vizsgálatokból: INTEREST, ISEL, INTACT 1 és 2, IDEAL 1 és 2, INVITE 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A gefitinib orális alkalmazását követően a felszívódás mérsékelten lassú, a gefitinib plazma-csúcskoncentrációja jellemzően az alkalmazás után 3-7 óra múlva alakul ki. Az abszolút biohasznosulás átlaga karcinómában szenvedő betegekben 59%. A gefitinib-expozíciót az étkezés nem befolyásolja jelentős mértékben. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban, amelyben a gyomor pH-t 5 feletti értéken tartották, a gefitinib-expozíció 47%-kal csökkent, melynek valószínű oka, a gefitinib csökkent oldhatósága a gyomorban (lásd 4.4 és 4.5 pont). Eloszlás A gefitinib dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) eloszlási térfogatának átlaga 1400 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 90%. A gefitinib a szérumalbuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik. In vitro adatok szerint a gefitinib a Pg-p membrán-transzportfehérje szubsztrátja. Biotranszformáció In vitro adatok alapján a gefitinib oxidatív metabolizmusában főbb szerepet játszó P450 izoenzimek a CYP3A4 és a CYP2D6. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a CYP2D6 működését csak korlátozott mértékben képes gátolni. A gefitinib állatokon végzett kísérletekben nem mutat enzimindukáló vagy más citokróm P450 enzimre kifejtett jelentős gátló hatást (in vitro). Emberben a gefitinib nagymértékben metabolizálódik. A salakanyagokban öt, a plazmában nyolc metabolitot azonosítottak teljes mértékben. Fő metabolitként az O-dezmetil-gefitinibet azonosították, amely a gefitinibnél 14-szer kevésbé hatékony az EGFR-stimulált sejtnövekedés gátlásában, és egerekben sem mutat tumorsejt-növekedést gátló hatást. Ezért nem valószínű, hogy a gefitinib klinikai hatását erősíti. In vitro kimutatták, hogy az O-dezmetil-gefitinib képződése a CYP2D6 közvetítésével történik. A CYP2D6-nak a gefitinib metabolikus clearance-ében játszott szerepét egy klinikai vizsgálatban értékelték, CYP2D6 genotípusú egészséges önkéntesek bevonásával. A lassú metabolizálókban képződött O-dezmetil-gefitinib szintje nem érte el a mérhető mennyiséget. A gefitinib expozíciós szintek a gyors és a lassú metabolizálók csoportjaiban is széles értékhatárok között mozogtak és átfedést mutattak, azonban a gyengén metabolizálók csoportjában a gefitinib-expozíció átlaga 2-szer magasabb volt. Azoknál az egyéneknél, akiknél fennáll a CYP2D6-aktivitás hiánya, az elérhető legmagasabb átlagexpozíció klinikai jelentőséggel bírhat, mivel a mellékhatások dózis- és expozíció függők. Elimináció A gefitinib főleg a széklettel ürül metabolitok formájában, a vesén keresztül ürülő gefitinib és metabolitjai az alkalmazott dózis kevesebb, mint 4%-át teszik ki. A gefitinib teljes plazma-clearance-e megközelítőleg 500 ml/perc és daganatos betegeknél az átlagos terminális felezési idő 41 óra. A 7-10 dózis után kialakult steady-state expozícióban, a gefitinib napi egyszeri alkalmazása 2-8-szoros akkumulációt eredményez. Steady-state állapotban a 24 órás adagolási intervallum alatt a keringő plazmakoncentráció legtöbbször a 2-3-szoros értéktartományban marad. Különleges betegcsoportok Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése során nem mutattak ki összefüggést a várható legalacsonyabb steady-state plazmakoncentráció és a beteg kora, testtömege, neme, etnikai hovatartozása vagy a kreatinin-clearance-e (20 ml/perc felett) között. Májkárosodás Egy I. fázisú, nyílt vizsgálatban, amiben egyszeri 250 mg gefitinib hatását vizsgálták cirrhosis következtében enyhe, közepesen súlyos és súlyos mértékben károsodott májfunkciójú (Child-Pugh osztályozás szerint) betegeknél, az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva mindegyik betegcsoportban megemelkedett az expozíciós érték. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib-expozíció átlag 3,1-szeres növekedését figyelték meg. Egyik betegnél sem állt fenn karcinómás megbetegedés, viszont cirrhosisban mindegyikük szenvedett, néhányuk hepatitisben is. Ez az expozíció-növekedés klinikai jelentőséggel bírhat, mivel a mellékhatások összefüggésben állnak a dózissal és a gefitinib-expozícióval. A gefitinibet 41 szolid tumoros és normál májfunkciójú, illetve májmetasztázis miatt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (a kiindulási ponton mért aszpartát-aminotranszferáz, alkalikus-foszfatáz és bilirubinszint CTC fokozatai szerint osztályozva) szenvedő beteg bevonásával vizsgálták egy klinikai vizsgálatban. Kimutatták, hogy napi 250 mg gefitinib adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig eltelt idő, a teljes plazma-clearance (CmaxSS) és a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció (AUC24SS) a normál májműködésű és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegcsoportokban hasonló volt. A májmetasztázis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő 4 beteg adatai szerint a dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció ezeknél a betegeknél is hasonló a normál májfunkciójú betegekéhez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatban nem tapasztalták, de a klinikai expozíciós szintnek megfelelő expozíció mellett állatokon észlelték, és a klinikai alkalmazásra nézve jelentőséggel bírhatnak: - A cornea epithelium atrophiája, cornea-elhomályosodás - Renalis papillaris necrosis - Hepatocellularis necrosis, és eosinophil sinusoid macrophag-infiltratio Nem klinikai (in vitro) vizsgálatok szerint a gefitinib képes a kardiális akciós potenciál repolarizációs folyamatot gátolni (pl. QT-szakasz). A klinikai tapasztalat nem mutat ok-okozati összefüggést a QT-szakasz megnyúlása és a gefitinib között. A nőstény patkányok fogamzóképességének csökkenését figyelték meg 20 mg/kg/nap adagolás mellett. Publikált vizsgálatokban kimutatták, hogy genetikailag módosult génállományú, EGFR-t nem expresszáló egerekben, a hám fejlődésének elmaradásával összefüggő, különböző szervrendszereket, pl. a bőrt, a gastrointestinalis traktust és a tüdőt érintő fejlődési rendellenességek jelentkeztek. Patkányoknál, a szervek kialakulásának ideje alatt, a legmagasabb dózisban (30 mg/kg/nap) alkalmazott gefitinib nem volt hatással az embryofoetalis fejlődésre. Ugyanakkor nyulaknál, a 20 mg/kg/nap és annál magasabb dózisok a magzati testtömeggyarapodás csökkenését okozták. Egyik állatfajnál sem tapasztalták a vegyület okozta testi deformitást. Patkányoknál a vemhesség és az ellés időszaka alatt alkalmazva, 20 mg/kg/nap dózis mellett, a kölykök életképességének csökkenését figyelték meg. Szoptató patkányoknál az ellés utáni 14. napon 14C-izotóppal jelölt gefitinib orális alkalmazását követően, a tejben 11-19-szer volt magasabb a radioaktivitás-koncentráció, mint a vérben. A gefitinib nem mutatott genotoxikus hatást. Egy patkányokon végzett kétéves karcinogenitási vizsgálat eredményei szerint, kizárólag a legmagasabb dózis alkalmazásakor (10 mg/kg/nap), kismértékű, de statisztikailag szignifikáns növekedés mutatkozott a hím és nőstény egyedekben a hepatocellularis adenomák, valamint a nőstény egyedeken a mesenterialis nyirokmirigy-haemangiosarcomák incidenciájában. Hepatocellularis adenomák kialakulását egy egereken végzett két éves karcinogenitási vizsgálatban is tapasztalták, a vizsgálat ezen elváltozás incidenciájának kismértékű emelkedését mutatta ki közepes dózis alkalmazása mellett hím egerekben, a legmagasabb dózis adása mellett pedig mind a hím, mind a nőstény egerekben. A nőstény egerek érintettsége elérte a statisztikailag szignifikáns mértéket, míg a hímeké nem. A hatástalansági szinteken, sem egereknél, sem patkányoknál, a klinikai expozícióban nem mutatkozott különbség. Ezen eredmények klinikai jelenősége nem ismert. Egy in vitro fototoxicitási vizsgálat eredményei szerint a gefitinibnek lehet fototoxikus hatása. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése OPA/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás. 30 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás vagy 30×1 db filmtablettát tartalmazó adagonként perforált buborékcsomagolás kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egykeresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 27 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V., Swensweg 5., 2031 GA Haarlem, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23455/01 30× OPA/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás OGYI-T-23455/02 30×1 perforált, egyadagos OPA/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. november 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. január 18. 16 OGYÉI/75465/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt ne essenek teherbe. Terhesség A gefitinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Gefitinib Teva-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Nem ismert, hogy a gefitinib kiválasztódik-e az anyatejbe. A gefitinib és a gefitinib metabolitjai laktáló patkányok tejében akkumulálódtak (lásd 5.3 pont). A gefitinib ellenjavallt a szoptatás ideje alatt, ezért a szoptatást fel kell függeszteni a gefitinib-terápia idejére (lásd 4.3 pont). |
|
|
|
|