Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy csaknem fehér, liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 milliliter koncentrátum 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz, amennyiben a feloldást a 6.6 pontnak megfelelően végzik el. Egy 26 ml-es injekciós üveg 25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz. Egy 60 ml-es injekciós üveg 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit Javallat4.1 Terápiás javallatok Krónikus lymphocytás leukaemia (Binet szerinti B vagy C stádium) első vonalbeli kezelésére olyan betegeknél, akiknél a fludarabinnal kombinált kemoterápia nem alkalmazható. Indolens non-Hodgkin lymphomák monoterápiájaként olyan betegeknél, akiknél progresszió lépett fel a rituximabbal, illetve rituximabot tartalmazó kombinációval végzett kezelés alatt, vagy az azt követő 6 hónapon belül. Myeloma multiplex (Durie-Salmon szerinti II-es stádium progresszióval vagy III-as stádium) első vonalbeli kezelésére prednizonnal kombinációban olyan, 65 évesnél idősebb betegek esetében, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra, és akiknél a diagnózis felállításakor klinikai neuropathia állt fent, ami eleve kizárta a talidomidot vagy bortezomibot tartalmazó kezeléseket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Krónikus lymphocytás leukaemia monoterápiája 100 mg/testfelület m2 bendamusztin-hidrokorid az 1. és 2. napon, 4 hetenként ismételve, legfeljebb 6 alkalommal. Rituximab-refrakter, indolens non-Hodgkin lymphoma monoterápiája 120 mg/testfelület m2 bendamusztin-hidrokorid az 1. és 2. napon, 3 hetenként ismételve, legalább 6 alkalommal. Myeloma multiplex 120-150 mg/testfelület m2 bendamusztin-hidrokorid az 1. és 2. napon, és 60 mg/testfelület m2 prednizon iv. vagy per os az 1-4. napokon, 4 hetenként ismételve, legalább 3 alkalommal. Májkárosodás A farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) 30%-os dóziscsökkentés javasolt. Nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl) szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A farmakokinetikai adatok alapján nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance > 10 ml/perc. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok. Gyermekek és serdülők A bendamusztin-hidroklorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél még nem állapították meg. A jelenleg hozzáférhető adatok nem elégségesek ahhoz, hogy adagolási ajánlást lehessen adni. Idősek Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy idős betegeknél a dózis módosítása lenne szükséges (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Intravénás infúzióban, 30-60 perc alatt beadva (lásd 6.6 pont) Az infúziót a kemoterápiás szerek alkalmazásában képzett és tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete alatt beadni. A nem megfelelő csontvelő funkció a kemoterápia által előidézett fokozott hematológiai toxicitás következménye. A kezelést nem szabad elkezdeni, ha a leukocytaszám és/vagy a thrombocytaszám sorrendben 3000/mikroliter alá, illetve 75 000/mikroliter alá csökken (lásd 4.3 pont). A kezelést le kell állítani vagy el kell halasztani, ha a leukocytaszám és/vagy a thrombocytaszám sorrendben 3000/mikroliter alá, illetve 75 000/mikroliter alá csökken. A kezelés folytatható, amint a leukocytszám 4000/mikroliter, a thrombocytaszám pedig 100 000/mikroliter érték fölé emelkedik. A leukocyta- és/vagy thrombocytaszám a mélypontot (nadír) 14-20 nap után éri el, 3-5 hetes regenerációs időszakkal. A terápiamentes szünetekben a vérkép szoros monitorozása ajánlott (lásd 4.4 pont). Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentésről a megelőző ciklusban tapasztalt, legrosszabb fokozatú általános toxicitási kritériumok (CTC/Common toxicity criteria) alapján kell dönteni. 50%-os dóziscsökkentés javasolt, ha a CTC szerinti toxicitás 3-as fokozatú. CTC szerinti 4-es fokozatú toxicitás mellett a kezelés megszakítása ajánlott. Amennyiben a betegnél dózismódosításra van szükség, az egyénenként kiszámított, csökkentett dózisokat az adott kezelési ciklus 1. és 2. napján kell beadni. A gyógyszer beadás előtti feloldására, illetve hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Szoptatás. - Súlyos májkárosodás (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl). - Icterus. - Súlyos csontvelő szuppresszió és súlyos vérkép-eltérések (leukocytaszám csökkenése 3000/mikroliter alá és/vagy a thrombocytaszám csökkenése 75 000/mikroliter alá). - Nagy műtéti beavatkozás kevesebb, mint 30 nappal a kezelés elindítása előtt. - Fertőzések, főként, ha azok leukopeniával társulnak. - Sárgaláz vakcináció. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio A bendamusztin-hidrokloriddal kezelt betegeknél myelosuppressio léphet fel. Kezeléssel összefüggő myelosuppressio esetén a leukocyta-, és thrombocytaszámot, a hemoglobin-értékeket, valamint a neutrofilszámot legalább hetente ellenőrizni kell. A következő terápiás ciklus elkezdése előtt az alábbi paraméterek megléte ajánlott: leukocyta- és/vagy thrombocytaszám sorrendben > 4000/mikroliter, illetve > 100 000/mikroliter. Fertőzések A bendamusztin-hidrokloriddal összefüggésben előfordultak súlyos és fatális kimenetelű fertőzések, beleértve a bakteriális (sepsis, pneumonia) és az olyan opportunista fertőzéseket, mint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella zoster vírus (VZV) és a citomegalovírus (CMV) által okozott infekciók. Bendamusztin alkalmazása kapcsán - főként rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinált kezelésekkel összefüggésben - multifocalis progresszív leukoencephalopathia (MPL) eseteit jelentették, köztük fatális kimenetelű eseteket is. A bendamusztin-hidrokloridal végzett kezelés elhúzódó lymphocytopeniát (< 600/mikroliter) és alacsony CD4 pozitív T-sejt-számot (T-helper sejtek) (< 200/mikroliter) okozhat a kezelés befejezése után még legalább 7-9 hónapig. A lymphocytopenia és a CD4 pozitív T-sejt-szám csökkenése kifejezettebb, ha a bendamusztin-hidrokloridot rituximabbal kombinálva alkalmazzák. Hajlamosabbak az opportunista fertőzésekre azok a betegek, akik a bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelést követően lymphopeniában szenvednek és alacsony a CD4 pozitív T-sejt-számuk. Alacsony CD4 pozitív T-sejt-szám (< 200/mikroliter) esetén mérlegelni kell a Pneumocystis jirovecii pneumonia- (PJP) profilaxis alkalmazását. Minden betegnél monitorozni kell a légzőrendszeri jeleket és tüneteket a kezelés teljes időtartama alatt. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal számoljanak be a fertőzés új jeleiről, beleértve a lázat és a légzőrendszeri tüneteket is. Megfontolandó a bendamusztin-hidroklorid-kezelés leállítása, ha (opportunista) fertőzés jelei mutatkoznak. A differenciáldiagnosztika során gondoljon az MPL lehetőségére is olyan betegek esetében, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek észlelhetők. Ha felmerül az MPL gyanúja, a megfelelő diagnosztikai protokoll szerint kell eljárni, és a kezelést fel kell függeszteni az MPL kizárásáig. Hepatitis B reaktiváció Bendamusztin-hidroklorid-kezelést követően a hepatitis B reaktivációja következett be a krónikusan vírushordozó betegeknél. Néhány esetben ez akut májelégtelenséget vagy fatális kimenetelt okozott. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés elindítása előtt a betegnél HBV-fertőzés irányában vizsgálatot kell végezni. A kezelés elindítása előtt a májbetegségek és a hepatitis B terápiájában jártas szakorvossal kell konzultálni azon betegek esetében, akiknél a hepatitis B-teszt pozitívnak bizonyult (beleértve az aktív fertőzésben szenvedőket is), valamint abban az esetben, ha a betegnél a kezelés alatt elvégzett tesztvizsgálat lesz HBV-pozitiv. A bendamusztin-hidroklorid-kezelést igénylő HBV-hordozóknál a terápia során és annak befejezése után néhány hónapig szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés jeleit és tüneteit (lásd 4.8 pont). Bőrreakciók Számos bőrreakciót jelentettek. Ezen események közé tartoznak a bőrkiütések, súlyos bőrreakciók és hólyagos exanthema. A bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával összefüggésben beszámoltak Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) eseteiről, amelyek némelyike fatális kimenetelű volt. A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket az ilyen reakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezeket a tüneteket tapasztalják. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin-hidrokloridot egyéb antineoplasias gyógyszerekkel kombinációban alkalmazták, ezért az ok-okozati összefüggés nem bizonyított. Ha bőrreakciók jelentkeznek, ezek progrediálhatnak és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelések során. Amennyiben a bőrreakciók progresszívnek mutatkoznak, a bendamusztin-hidroklorid-kezelést el kell halasztani vagy le kell állítani. A bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel gyaníthatóan összefüggésben lévő súlyos bőrreakciók esetén a terápiát abba kell hagyni. Nem melanóma típusú bőrrák Klinikai vizsgálatokban a nem melanóma típusú bőrrákok (bazálsejtes és laphámsejtes carcinoma) megnövekedett kockázatát észlelték bendamusztint tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A bőr rendszeres vizsgálata javasolt minden betegnél, különösképpen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői megállapíthatók. Szívbetegségek A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés alatt a vér kálium-koncentrációját a szívbetegségben szenvedő betegeknél szoros monitorozás alatt kell tartani, és káliumpótlást kell alkalmazni, ha a K+ < 3,5 mEq/l, továbbá EKG vizsgálatot is kell végezni. Myocardialis infarctus és szívelégtelenség végzetes kimenetelű eseteiről számoltak be a bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel összefüggésben. Azokat a betegeket, akik a kezelés idején szívbetegségben szenvednek vagy kórtörténetükben szívbetegség szerepel, szoros monitorozás alatt kell tartani. Hányinger, hányás A hányinger és hányás tüneti kezelésére antiemetikum adható. Tumor-lízis szindróma (TLS) A klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél, a bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel összefüggő tumor-lízis szindróma (TLS) eseteiről számoltak be. A TLS rendszerint a bendamusztin-hidroklorid első dózisát követő 48 órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez, illetve halálhoz vezethet. A terápia megkezdése előtt megfontolandók az olyan megelőző intézkedések, mint például a megfelelő hidratáltság fenntartása és a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium- és a húgysavszint szoros monitorozása, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő gyógyszerek (allopurinol és raszburikáz) alkalmazása. Néhány esetben Stevens-Johnson szindrómáról és toxikus epidermalis necrolysisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazásakor. Anafilaxia Klinikai vizsgálatokban gyakran fordult elő bendamusztin-hidroklorid által kiváltott infúziós reakció. A tünetek általában enyhék, többek között láz, hidegrázás, pruritus, valamint bőrkiütés. Ritka esetekben súlyos anafialxiás és anafilaktoid reakciók léptek fel. Az első terápiás ciklust követően a betegeket ki kell kérdezni az esetleges infúziós reakcióra utaló tünetekről. A további ciklusok során mindenképpen megfontolandók a súlyos reakciókat megelőző intézkedések, többek között antihisztaminok, antipiretikumok és kortikoszteroidok alkalmazása azoknál a betegeknél, akiknél az előző kezelési ciklusban infúziós reakciókat tapasztaltak. Azoknál a betegeknél, akiknél 3-as fokozatú vagy súlyosabb allergiás típusú reakció jelentkezett, a kezelést általában nem folytatták Fogamzásgátlás A bendamusztin-hidroklorid teratogén és mutagén. A nőknek nem szabad teherbe esniük a kezelés alatt. A férfibetegeknek nem szabad gyermeket nemzeniük a kezelés alatt és azt követően még 6 hónapig. Az irreverzíbilis infertilitás lehetősége miatt a bendamusztin-hidroklorid-kezelés előtt kérjenek tájékoztatást a spermakonzerválás lehetőségeiről. Extravasatio Az extravasalis infúziót azonnal le kell állítani. A tűt rövid visszaszívás után el kell távolítani. Ezt követően az érintett területet hűteni kell, a kart fel kell emelni. További kezelés, pl. kortikoszteroidok alkalmazása nem egyértelműen előnyös. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A bendamusztin nagymértékben befolyásolja gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés alatt beszámoltak ataxiáról, perifériás neuropathiáról és somnolentiáról (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék a potenciálisan veszélyes feladatokat, pl. a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha ezeket a tüneteket tapasztalják. 4.9 Túladagolás A bendamusztin-hidroklorid 3 hetente egyszer alkalmazott, 30 perces infúziójának beadását követően a maximális tolerált dózis (MTD) 280 mg/m2 volt. CTC szerinti 2-es fokozatú, az EKG-n ischaemiás elváltozást mutató cardialis események előfordultak, amelyeket dózislimitáló tényezőnek tartottak. Egy másik vizsgálatban, amelyben a bendamusztin-hidroklorid 30 perces infúzióját az 1. és 2. napon alkalmazták 3 hetenként ismételve, a maximális tolerált dózis (MTD) 180 mg/m2-nek bizonyult. A dózislimitáló tényező a 4-es fokozatú thrombocytopenia volt. Ebben a kezelési sémában a cardialis toxicitás nem volt dózislimitáló faktor. Ellenintézkedések Nincs specifikus antidotum. A hematológiai mellékhatások mérséklése érdekében tett hatékony ellenintézkedésként csontvelő-átültetés végezhető és transzfúzió (thrombocyta-, erythrocyta koncentrátum) adható, illetve haemopoetikus növekedési faktorok alkalmazhatók. A bendamusztin-hidroklorid és metabolitjai kismértékben dializálhatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Bendamusztin-hidroklorid és mieloszuppresszív hatóanyagok együttes alkalmazásakor a bendamusztin-hidroklorid és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer csontvelőre gyakorolt hatása felerősödhet. Bármilyen, a beteg performance-státuszát csökkentő, vagy a csontvelő működését károsító kezelés fokozhatja a bendamusztin-hidroklorid toxicitását. Bendamusztin-hidroklorid és ciklosporin vagy takrolimusz kombinált alkalmazása lymphoproliferatio kockázatával járó, nagyfokú immunszuppressziót idézhet elő. Élő vírussal végzett vakcinációt követően a citosztatikumok csökkenthetik az antitest termelődést és fokozhatják a fertőzések kockázatát, amelyek fatális kimenetelhez is vezethetnek. Fokozott a kockázat az alapbetegségük miatt már immunszupprimált állapotú betegeknél. A bendamusztin metabolizmusában részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim is (lásd 5.2 pont). Ezért fennáll az interakció lehetősége az olyan CYP1A2-inhibitorokkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir vagy cimetidin. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A bendamusztin-hidroklorid-kezelés leggyakoribb mellékhatásai a hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gastrointestinalis tünetek (émelygés, hányás). Az alábbi táblázat a bendamusztin-hidrokloriddal kapott adatokat tartalmazza. MedDRA szervrendszer osztály Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Ritka ?1/10 000 - <1/1000 Nagyon ritka <1/10 000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés KMN, beleértve az olyan opportunista fertőzéseket, mint pl. a herpes zooster, cytomegalo-virus, hepatitis B Pneumocystis jirovecii pneumonia Sepsis Primer atípusos pneumonia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Tumor-lízis szindróma Myelo-dysplasiás szindróma, akut myeloid leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia KMN thrombocyto-penia, lymphopenia Haemorrhagia, anaemia, neutropenia Pancytopenia Csontvelő elégtelenség Haemolysis Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység KMN Anafilaxiás reakció, anafilaktoid reakció Anafilaxiás sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Insomnia, szédülés Somnolentia, aphonia Dysgeusia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, antikolinerg szindróma, neurológiai rendellenességek, ataxia, encephalitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cardialis diszfunkció, pl. palpitatio, angina pectoris, arrhythmia Pericardialis effusio, myocardialis infarctus, szívelégtelenség Tachycardia Pitvar- fibrilláció Érbetegségek és tünetek Hypotonia, hypertonia Akut keringési elégtelenség Phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pulmonalis dysfunctio Tüdőfibrózis Pneumonitis, pulmonalis alveolaris vérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Émelygés, hányás Hasmenés, székrekedés, stomatitis Haemorr-hagiás oesophagitis, gastrointes-tinalis vérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, bőrbetegségek KNM, urticaria Erythema, dermatitis, pruritus, maculo-papularis bőrkiütés, hyperhidrosis Stevens - Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), eozinofíliával, valamint szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Amenorrhea Infertilitás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nyálkahártya-gyulladás, kimerültség, láz Fájdalom, hidegrázás, dehidráció, anorexia Több szervet érintő szerv-elégtelenség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Hemoglobin-szint csökkenés, kreatininszint emelkedés, karbamidszint emelkedés Emelkedett ASAT és ALAT értékek, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett bilirubinszint, hypokalaemia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vese-elégtelenség, renalis diabetes insipidus KMN = külön megnevezés nélkül *=rituximabbal kombinált kezelés esetén Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Izolált esetekben beszámoltak véletlen extravascularis alkalmazást követő necrosisról, illetve tumor-lízis szindrómáról, valamint anaphylaxiáról. Alkiláló szerekkel (köztük bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemia kockázata. A másodlagos malignus betegség évekkel a kemoterápia befejezése után is kialakulhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, alkilálószerek, ATC kód: L01AA09 A bendamusztin-hidroklorid egyedi hatásmechanizmussal rendelkező, tumorellenes alkilálószer. A bendamusztin-hidroklorid antineopláziás és citotoxikus hatása alapvetően az egyes és kettős DNS szálak közötti, alkiláció révén létrehozott keresztkötéseken alapul. Ennek következtében károsodnak a DNS mátrixfunkciók, a DNS szintézis, valamint a hibajavítás. A bendamusztin-hidroklorid daganatellenes hatását számos különböző humán tumorsejtvonallal (emlőrák, nem kissejtes és kissejtes tüdőkarcinóma, ováriumkarcinóma és különböző leukaemiák) végzett in vitro, valamint egér, patkány és humán eredetű kísérleti tumormodellekkel (melanoma, emlőrák, sarcoma, lymphoma, leukaemia és kissejtes tüdőkarcinóma) lefolytatott in vivo vizsgálatban igazolták. A bendamusztin-hidroklorid a humán tumorsejtvonalakban az egyéb alkilálószerektől eltérő aktivitás-profilt mutatott. A hatóanyag a humán tumorsejtvonalakban nem vagy nagyon kismértékű keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztencia mechanizmusok révén, ami - legalábbis részben - a viszonylag perzisztens DNS interakciónak köszönhető. Továbbá klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkilálószerek vagy rituximab között. A vizsgált betegek száma azonban kicsi. Krónikus lymphocytás leukaemia A krónikus lymphocytás leukaemia indikációban történő alkalmazást egy nyílt végű vizsgálat támasztja alá, amelyben a bendamusztint hasonlították össze klorambucillal. A prospektív, multicenteres, randomizált vizsgálatba 319, előzőleg nem kezelt, Binet szerinti B vagy C stádiumú, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő, terápiát igénylő beteget vontak be. Az 1. és 2. napon alkalmazott 100 mg/m2 iv. bendamusztin-hidroklorid dózisokkal végzett első vonalbeli terápiát (BEN) hasonlították össze az 1. és 15. napon adott 0,8 mg/ttkg klorambucil (CLB) kezeléssel, 6 cikluson keresztül, mindkét karon. A tumor-lízis szindróma megelőzése érdekében a betegek allopurinolt kaptak. A BEN-kezelésben részesült betegek progressziómentes túlélésének középértéke szignifikánsan hosszabb volt, mint a CLB-vel kezelt betegeké (21,5 versus 8,3 hónap, p < 0,0001 a legutóbbi utánkövetés szerint). Az össz-túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (középértéket nem értek el). A remisszió időtartamának középértéke 19 hónap volt a BEN- és 6 hónap a CLB-kezelésben (p < 0,0001). A mindkét kezelési karon elvégzett biztonságossági értékelés nem tárt fel sem váratlan természetű, sem váratlan gyakoriságú nemkívánatos hatásokat. A BEN dózisát a betegek 34%-ánál csökkentették. A BEN-kezelést allergiás reakciók miatt a betegek 3,9%-ánál kellett leállítani. Indolens non-Hodgkin lymphomák Az indolens non-Hodgkin lymphomákat tekintve az indikáció két, nem kontrollált, fázis II vizsgálaton alapul. A pivotális, prospektív, multicenteres, nyílt végű vizsgálatban 100, rituximab mono-, vagy kombinált terápiára nem reagáló, indolens, B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő beteget kezeltek BEN monoterápiával. A betegek előzőleg átlagosan 3 kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések átlagos száma 2 volt. A betegek a terápia 6 hónapján belül vagy nem reagáltak a rituximab-kezelésre, vagy a kezelés után progresszió jelentkezett náluk. A BEN dózisa iv. 120 mg/m2 volt az 1. és 2. napon, amit legalább 6 cikluson keresztül terveztek alkalmazni. A kezelés időtartama a klinikai választól függött (6 ciklust terveztek). Az összesített válaszarány 75% volt, amibe beletartozott a 17% komplett remisszió (CR és meg nem erősített komplett remisszió [CRu]), valamint az 58% részleges választ adó beteg, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelt. A remisszió időtartamának középértéke 40 hét volt. A BEN-t ebben a dózisban és kezelési sémában általában jól tolerálták. Ezt az indikációt egy másik, prospektív, multicentrikus, nyílt végű, 77 beteg bevonásával végzett vizsgálat is alátámasztja. A betegpopuláció itt nagyobb heterogenitást mutatott, a betegek között voltak: rituximab mono-, vagy kombinált terápiára nem reagáló indolens, illetve vagy transzformációt mutató, B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedők. A betegek a terápia 6 hónapján belül vagy nem reagáltak a rituximab-kezelésre, vagy a kezelés után progresszió jelentkezett náluk, illetve a kezelés kedvezőtlen hatású volt. A betegek előzőleg átlagosan 3 kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések átlagos száma 2 volt. Az összesített válaszarány 76%, míg a terápiás válasz időtartamának középértéke 5 hónap volt (29 [95% CI 22,1, 43,1] hét). Myeloma multiplex Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatba 131, előrehaladott (Durie-Salmon szerinti II-es stádium progresszióval vagy III-as stádiumú) myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be. A bendamusztin-hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) tartalmazó első vonalbeli kezelést hasonlították össze a melfalán és prednizon (MP) kombinált terápiával. A tolerálhatóság mindkét kezelési karon az egyes gyógyszerekre jellemző, ismert biztonságossági profilnak megfelelő volt, szignifikánsan több dóziscsökkentéssel a BP karon. Az alkalmazott dózis vagy 150 mg/m2 iv. bendamusztin-hidroklorid volt az 1. és 2. napon vagy 15 mg/m2 iv. melfalán az 1. napon, mindkettő prednizonnal kombinációban. A terápia időtartama a kezelésre adott választól függött és átlagosan 6,8 ciklus volt a BP, illetve 8,7 ciklus az MP csoportban. A BP-kezelésben részesülő betegeknél hosszabb volt a progressziómentes túlélés középértéke, mint az MP-vel kezelt betegek esetében (15 [95% CI 12-21] versus 12 [95% CI 10-14]) hónap] (p = 0,0566). A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő középértéke 14 hónap volt a BP- és 9 hónap az MP-kezelésben. A remisszió időtartama 18 hónapnak bizonyult a BP-, míg 12 hónapnak az MP-kezelés esetében. Az össz-túlélés terén nem volt kimutatható szignifikáns különbség (BP 35 hónap versus MP 33 hónap). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP karon. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Az eliminációs felezési idő, t1/2ß 28,2 perc volt, a 30 perc alatt beadott 120 mg/testfelület m2 iv. infúzió 12 betegnél mért értéke alapján. 30 perc alatt beadott iv. infúziót követően a centrális eloszlási térfogat 19,3 l volt. Az iv. bolus injekcióban történő alkalmazást követő dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási volumen 15,8-20,5 l-nek bizonyult. A hatóanyag több mint 95%-a plazmafehérjékhez (elsődlegesen albuminhoz) kötött. Biotranszformáció A bendamusztin clearance-ének elsődleges útvonala a monohidroxi- és a dihidroxi-bendamusztinná történő hidrolízis. A májmetabolizmus során az N-dezmetil-bendamusztin és a gamma-hidroxi-bendamusztin képződésében részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim. A bendamusztin metabolizmus másik fő útvonala a glutationnal létrejövő konjugáció. In-vitro a bendamusztin nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket. Elimináció Az átlagos teljes-clearance 639,4 ml/perc volt a 30 perc alatt beadott 120 mg/testfelület m2 iv. infúzió 12 betegnél mért értéke alapján. A beadott dózis mintegy 20%-a volt visszanyerhető a vizeletből 24 órán belül. A vizelettel kiválasztott mennyiségek sorrendje arányukat tekintve a következő: monohidroxi-bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi-bendamusztin > oxidált metabolit > N-dezmetil-bendamusztin. Az epével elsődlegesen a poláris metabolitok eliminálódnak. Májkárosodás A máj 30-70%-os tumor-érintettsége esetén, és enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl) szenvedő betegeknél nem változott a farmakokinetikai aktivitás. A Cmax, tmax, AUC, t1/2ß , eloszlási térfogat, valamint a clearance vonatkozásában nem volt szignifikáns különbség az ép máj- és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest. A bendamusztin AUC és teljestest clearance a szérum bilirubin értékkel fordítottan arányos. Vesekárosodás A 10 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél - beleértve ebbe a dialízist igénylő betegeket is - a Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, eloszlási térfogat és clearance tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns eltérést az ép máj- és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest. Idősek A farmakokinetikai vizsgálatokba 84 éves korig vontak be alanyokat. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló szintek mellett jelentkeztek, és a klinikai alkalmazás során esetleg jelentőségük lehet, a következők voltak: Kutyáknál a hisztológiai vizsgálatok makroszkóposan látható nyálkahártya hyperaemiát és emésztőrendszeri haemorrhagiát mutattak ki. A mikroszkopikus vizsgálatok a lymphaticus szövetek nagyfokú elváltozásait mutatták ki, ami immunszuppresszióra és a vesék, valamint a herék tubularis elváltozásaira, illetve a prosztata epithelium atrophiás, necroticus elváltozásaira utalnak. Az állatkísérletek a bendamusztin embryotoxikus és teratogén hatását igazolták. A bendamusztin kromoszóma-aberrációkat idéz elő, továbbá mind in vivo, mind in vitro körülmények között mutagén hatású. Egerekkel végzett, hosszú távú vizsgálatokban a bendamusztin karcinogénnek bizonyult. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I-es típusú, borostyánszínű, 26 ml-es vagy 60 ml-es injekciós üveg, I-es típusú brómbutil gumidugóval és polipropilén védőlappal ellátott alumíniumkupakkal lezárva. <Az injekciós üvegek védőhüvelyben helyezkednek el.> A 26 ml-es injekciós üvegek 25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaznak, és 1, 5, 10, illetve 20 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba. A 60 ml-es injekciós üvegek 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaznak, és 1, illetve 5 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Bendamustin Teva kezelése során kerülendő a készítmény belégzése, bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezése (védőkesztyűt és védőruházatot kell viselni!). A szennyezett testrészeket vízzel és szappannal alaposan le kell mosni, a szemet pedig fiziológiás sóoldattal kell kiöblíteni. Amennyiben lehetséges, speciális, biztonsági (lamináris légáramlású), folyadékkal szemben impermeábilis, abszorbens eldobható fóliával fedett munkaasztalon kell dolgozni. A személyzet terhes tagjai nem kezelhetnek citosztatikumokat. A por oldatos infúzióhoz való koncentrátum készítményt injekcióhoz való vízzel kell feloldani, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani, majd intravénás infúzióként kell beadni. Aszeptikus technikát kell alkalmazni. 1. Feloldás A 25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó, 26 ml-es injekciós üveg tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízben kell rázással feloldani. A 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó, 60 ml-es injekciós üveg tartalmát 40 ml injekcióhoz való vízben kell rázással feloldani. A feloldott koncentrátum 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, tiszta, színtelen oldat formájában. 2. Hígítás Amint az oldat letisztul (rendszerint 5-10 perc elteltével), a Bendamustin Teva teljes ajánlott adagját azonnal 0,9%-os NaCl oldattal kell felhígítani a végső, körülbelül 500 ml-es térfogatra. A Bendamustin Teva-t kizárólag 0,9%-os NaCl oldattal kell felhígítani, egyéb injektálható oldatot tilos használni. A Bendamustin Teva infúzióban nem keverhető más anyagokkal. 3. Beadás Az oldatot 30-60 perces intravénás infúzióban kell beadni. Az injekciós üvegek kizárólag egyszer használatosak. A gyógyszert nem lehet felhasználni, ha az injekciós üvegen rongálás vagy bármilyen károsodás látható jelei mutatkoznak. A feloldást, illetve hígítást követően a készítményt szabad szemmel meg kell vizsgáni, hogy látható-e benne részecske vagy elszíneződés. Az oldatot kizárólag akkor lehet felhasználni, ha az tiszta, részecskéktől mentes. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Bontatlan csomagolásban: ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer feloldás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan csomagolásban: 3 év Feloldott koncentrátum A port az injekciós üveg felbontását követően azonnal fel kell oldani. A feloldott koncentrátumot azonnal 0,9%-os nátrium-klorid oldattal kell hígítani (lásd 6.6 pont) Oldatos infúzió A feloldást és a hígítást követően az oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 3,5 óráig őrzi meg 25 C-on, 60%-os relatív páratartalom és normál fényviszonyok mellett, illetve 2 napig 2oC - 8oC közötti hőmérsékleten, polietilén tasakban, fénytől védve tárolva. Mikrobiológiai szempontok alapján a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel a felhasználásig eltelt időért és a tárolási körülményekért, amelyek nem haladhatják meg a 24 órát 2oC - 8oC-on, kivéve, ha a feloldást/hígítást kontrollált, validáltan aszeptikus körülmények között végezték. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V., Swensweg 5. 2031 GA Haarlem, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23467/01 5×25 mg injekciós üveg OGYI-T-23467/02 5×100 mg injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. december 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 16. 13 OGYÉI/68601/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A bendamusztin-hidroklorid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nem-klinikai vizsgálatokban a bendamusztin-hidroklorid embryo-/foeto-letalisnak, teratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (lásd 5.3 pont). Terhesség alatt a bendamusztin-hidroklorid kizárólag akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról. Ha a bendamusztin-hidroklorid-kezelés feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a kezelés során következik be terhesség, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermekkel kapcsolatos kockázatokról, és az anyát szorosan monitorozni kell. Meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét is. Termékenység A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a bendamusztin -kezelés előtt és alatt. A bendamusztin-hidrokloriddal kezelt férfibetegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a gyermeknemzést a kezelés alatt és a terápia befejezését követően még legalább 6 hónapig. Az irreverzíbilis infertilitás lehetősége miatt a bendamusztin-hidroklorid-kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermakonzerválás lehetőségeiről. Szoptatás Nem ismert, hogy a bendamusztin-hidroklorid bejut-e az anyatejbe, ezért a bendamusztin-hidroklorid alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szoptatást a bendamusztin-hidroklorid-kezelés alatt le kell állítani. | 
