Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula. 30 mg kapszula A kapszula kupak átlátszatlan, kék színű, a test átlátszatlan, fehér színű, mérete közelítőleg 15,9 mm. A kapszula kupak és a test egyaránt arany színű 'Mylan' és alatta 'DL 30' jelöléssel ellátva. 60 mg kapszula A kapszula kupak átlátszatlan, kék színű, a test átlátszatlan, sárga színű, mérete közelítőleg 21,7 mm. A kapszula kupak és a test egyaránt fehér színű 'Mylan' és alatta 'DL 60' jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMylan Pharmaceuticals Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 30 mg kapszula 30 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 62,1 mg szacharóz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 60 mg kapszula 60 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 124,2 mg szacharóz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma Cukor szemcsék (szacharóz, kukoricakeményítő) Hipromellóz Makrogol Kroszpovidon Talkum Szacharóz Hipromellóz-ftalát Dietil-ftalát 30 mg kapszula Kapszulahéj Brillantkék (E133) Titán-dioxid (E171) Zselatin Arany jelölő festék Arany jelölő festék Sellak Propilénglikol Erős ammónia oldat Sárga vas-oxid (E172) 60 mg kapszula Kapszulahéj Brillantkék (E133) Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Zselatin Fehér jelölő festék Fehér jelölő festék Sellak Propilénglikol Nátrium-hidroxid Povidon Titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok Major depresszív zavar kezelése. Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom kezelése. Generalizált szorongás kezelése. A Duloxetine Mylan felnőttek kezelésére javallott. További információkat lásd az 5.1 pontban. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Major depresszív zavar A kezdő és javasolt fenntartó adag 60 mg naponta egyszer, étkezéstől függetlenül. Klinikai vizsgálatokban biztonsági szempontból értékelték a napi egyszeri 60 mg-ot meghaladó, maximum napi 120 mg-os adagokat. Mindazonáltal nincs arra utaló klinikai bizonyosság, hogy előnyös lenne a dózis emelése azoknak a betegeknek, akik nem reagálnak a kezdeti javasolt gyógyszer adagra. A terápiás válasz általában 2-4 hetes kezelést követően látható. Az antidepresszív válasz állandósulását követően a relapszus elkerülése céljából javasolt több hónapig folytatni a kezelést. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a duloxetinre, és akiknek az anamnézisében major depressziós epizódok ismételt előfordulása szerepel, megfontolható a napi 60-120 mg-os adaggal végzett, további hosszútávú kezelés. Generalizált szorongás Generalizált szorongásban szenvedő beteg részére a javasolt kezdő adag naponta egyszer 30 mg étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Azoknál a betegeknél, akiknél nem kielégítő a terápiás válasz, az adagot 60 mg-ra kell emelni, ami a legtöbb betegnél a szokásos fenntartó adag. Egyidejű major depresszív zavarban szenvedő betegeknél a kezdő és a fenntartó adag naponta egyszer 60 mg (lásd az adagolási javaslatot is fent). Napi 120 mg-ig terjedő adagok hatékonynak bizonyultak és biztonságossági szempontból értékelték a klinikai vizsgálatok során. A 60 mg-os adagra nem kielégítő választ mutató betegeknél ezért megfontolható a dózis 90 mg-ra vagy 120 mg-ra történő emelése. A dózis emelését a klinikai válaszra és a tolerálhatóságra kell alapozni. A terápiás válasz állandósulását követően a relapszus elkerülése céljából a kezelést javasolt néhány hónapig folytatni. Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom A kezdő és javasolt fenntartó adag 60 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Klinikai vizsgálatokban biztonsági szempontból értékelték a napi egyszeri 60 mg-ot meghaladó, maximum napi 120 mg, egyenlően elosztott adagolásokat. A duloxetin plazmakoncentrációja nagymértékű egyéni eltéréseket mutat (lásd 5.2 pont). Ezért egyes, a 60 mg-os adagra nem kielégítően reagáló betegek számára előnyösebb lehet a nagyobb adagok alkalmazása. A kezelésre adott választ 2 hónapos kezelés után kell értékelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti válasz nem kielégítő, ezt követően további javulás már nem valószínű. A terápia hasznosságát rendszeresen (legalább három havonta) újra kell értékelni (lásd 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Idős betegek Idős betegeknél önmagában a kor miatt nem javasolt a dózis módosítása. Mindazonáltal, mint minden gyógyszernél, idősek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni, különösen major depresszív zavar vagy generalizált szorongás kezelésére szolgáló 120 mg/nap Duloxetine Mylan adagolás esetén, mert ezzel az adagolással kapcsolatban korlátozottan állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A Duloxetine Mylan-t tilos alkalmazni májkárosodáshoz vezető májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance 30-80 ml/perc) dózismódosítás nem szükséges. A Duloxetine Mylan-t tilos alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc; lásd 4.3 pont). Gyermekek Biztonságossági és hatásossági aggályokra való tekintettel a duloxetin gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél major depresszív zavar kezelésére nem alkalmazható (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát generalizált szorongásban szenvedő 7-17 éves gyermekkorú betegeknél még nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom kezelésében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A kezelés leállítása Kerülendő a kezelés hirtelen leállítása. A Duloxetine Mylan-kezelés leállításakor a megvonási tünetek kockázatának csökkentése érdekében a dózist legalább 1-2 hét alatt fokozatosan kell lecsökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben tűrhetetlen tünetek jelentkeznek az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását követően, megfontolható az előzőleg alkalmazott dózis folytatása. Ezt követően a kezelőorvos csökkentheti az adagot, azonban fokozatosabb mértékben. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Duloxetine Mylan a nem szelektív, irreverzibilis monoaminoxidáz-inhibitorokkal (MAOI) kombinációban nem alkalmazható (lásd 4.5 pont). Májkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont). A Duloxetine Mylan CYP1A2 gátlókkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin vagy enoxacin együttesen nem alkalmazható, mert a kombináció magasabb duloxetin plazmakoncentrációt eredményez (lásd 4.5 pont). Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc) (lásd 4.4 pont). A Duloxetine Mylan-terápia elkezdése ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban, amely hypertenzív krízis lehetséges kockázatával járhat (lásd 4.4 és 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mánia és görcsrohamok A Duloxetine Mylan csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében mánia vagy bipoláris zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek. Mydriasis Mydriasis előfordulását észlelték duloxetin alkalmazása során, ezért azoknál a betegeknél, akiknek emelkedett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűk-zugú glaucoma veszélye, a Duloxetine Mylan felírása során elővigyázatosságra van szükség. Vérnyomás és pulzus Néhány betegnél a duloxetin-kezeléshez a vérnyomás emelkedése és klinikailag jelentős hypertonia társult. Ez a duloxetin noradrenerg hatásának következménye lehet. Különösen előzetesen fennálló hypertonia esetén jelentettek duloxetin alkalmazásakor hypertenzív krízis eseteket. Ezért ismert hypertonia és/vagy egyéb szívbetegség esetén a vérnyomás megfelelő ellenőrzése javasolt, különösen a kezelés első hónapja alatt. A duloxetint elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az állapotát ronthatja a szívfrekvencia növekedése vagy a vérnyomás emelkedése. Elővigyázatosság szükséges akkor is, ha a duloxetint olyan gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák, melyek csökkentik a duloxetin lebomlását (lásd 4.5 pont). Megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés fokozatos leállítása azoknál a betegeknél, akik duloxetin használata mellett tartósan emelkedett vérnyomást észlelnek (lásd 4.8 pont). A duloxetin-terápia elkezdése ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance < 30 ml/perc) betegeknél a duloxetin plazmakoncentrációja megemelkedik. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén lásd a 4.3 pontot. Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban. Szerotonin szindróma Mint más szerotonerg szerek, úgy a duloxetin-kezelés esetében is előfordulhat egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin szindróma, különösen egyéb szerotonerg szerekkel (beleértve az SSRI-ket, SNRI-ket, triciklikus antidepresszánsokat, opioidokat [pl. buprenorfin] vagy triptánokat), a szerotonin metabolizmusát gátló szerekkel, mint a MAOI-k, vagy antipszichotikumokkal, illetve egyéb dopamin antagonistákkal (melyek befolyásolhatják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket) történő együttadás során (lásd 4.3 és 4.5 pont). A szerotonin szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai (pl. agitáció, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (pl. tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), neuromuszkuláris eltérések (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar) és/vagy gastrointesztinális tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés). Amennyiben klinikailag indokolt a duloxetinnel és egyéb, olyan szerotonerg szerekkel történő egyidejű kezelés, melyek befolyásolhatják a szerotonerg és/vagy a dopaminerg neurotranszmitter rendszereket, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés kezdetén és az adagok emelésekor. Orbáncfű Duloxetine Mylan-t és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazásakor gyakrabban fordulhatnak elő mellékhatások. Öngyilkosság Major depresszív zavar és generalizált szorongás Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Egyéb pszichiátriai állapotokhoz - melyek kezelésére Duloxetine Mylan-t alkalmaznak - is társulhat az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázata. Ezenfelül, ezek az állapotok együtt járhatnak major depresszív zavarral. Ezért ugyanolyan elővigyázatosság szükséges egyéb pszichiátriai zavarban szenvedő betegek, mint a major depresszív zavarban szenvedő betegek kezelésekor. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évesnél fiatalabb betegeknél az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőknél fokozottabb, mint a placebót szedőknél. Duloxetin-terápia során is, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkos magatartással járó eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeket, és különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom Mint más, hasonló gyógyszerhatástani csoportba tartozó gyógyszerek (depresszió ellenes gyógyszerek) esetében, úgy a duloxetin-terápia során is, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után, egy-egy esetben öngyilkossági gondolatokat és öngyilkosságra hajlamos viselkedést jelentettek. Az öngyilkosság kockázati tényezői depresszióban: lásd fent. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a beteget, hogy számoljon be bármilyen nyugtalanító gondolat vagy érzés jelentkezéséről. Alkalmazás gyermekkorban és serdülőkorban, 18 év alatt Duloxetine Mylan adása nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során antidepresszánssal kezelt gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban figyeltek meg szuicid viselkedést (öngyilkossági kísérlet és szuicid gondolatok) és ellenséges magatartást (főként agresszivitás, ellenkezés és indulatosság), mint a placebo-csoportban. Amennyiben a klinikai szükségesség alapján mégis az antidepresszáns-kezelés mellett döntenek, szorosan ellenőrizni kell a beteget a szuicid tünetek megjelenését illetően (lásd 5.1 pont). Ezenfelül gyermekeknél és serdülőknél hiányoznak a hosszú távú biztonságossági adatok a növekedést, az érést, valamint a gondolkodás- és viselkedésbeli fejlődést illetően (lásd 4.8 pont). Vérzés SSRI-k (selective serotonin reuptake inhibitors, szelektív szerotonin reuptake gátlók) és SNRI-k (selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors, szelektív szerotonin/noradrenalin reuptake gátlók) (beleértve a duloxetint) alkalmazásával kapcsolatosan vérzési rendellenességeket, például ecchymosis, purpura és gastrointestinalis vérzés előfordulását jelentették. A duloxetin fokozhatja a szülés utáni vérzés kockázatát (lásd 4.6 pont). Elővigyázatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánst és/vagy más olyan gyógyszert szednek, amelyek tudottan befolyásolják a thrombocyták működését (pl. nem szteroid gyulladásgátlók vagy acetilszalicilsav), valamint azoknál, akiknek ismert vérzéshajlama van. Hyponatraemia A Duloxetine Mylan alkalmazásakor hyponatraemiás eseteket, köztük olyan eseteket jelentettek, amikor a szérum nátriumszint 110 mmol/l alatti volt. A hyponatraemia oka lehet az elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion - SIADH). A hyponatraemiás esetek többségéről idős betegeknél számoltakbe, különösen akkor, ha a folyadékháztartás egyensúlyának közelmúltban történt változása vagy a folyadékháztartás egyensúlyának változására hajlamosító állapot is fennállt. Hyponatraemia fokozott kockázata esetén, úgy mint időseknél, cirrhotikus vagy dehidrált betegeknél vagy diuretikum-kezelés esetén, elővigyázatosság szükséges. A kezelés leállítása A kezelés leállításakor gyakoriak az elvonási tünetek, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a kezelés hirtelen leállításakor észlelt nemkívánatos események a Duloxetine Mylan-nal kezelt betegek kb. 45%-ánál és a placebóval kezeltek 23%-ánál fordultak elő. Az SSRI és SNRI készítményeknél tapasztalt elvonási tünetek kockázata több tényezőtől függhet, ide tartozik a kezelés időtartama, a terápiás dózis és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a 4.8 pontban találhatók. A tünetek általában enyhék vagy közepes fokúak, mindazonáltal néhány esetben súlyosak lehetnek. Többnyire a kezelés elhagyását követő első néhány napon jelentkeznek, azonban nagyon ritkán jeleztek ilyen tüneteket olyan betegeknél is, akik figyelmetlenségből hagytak ki egy adagot. A tünetek általában önmaguktól, többnyire 2 héten belül megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig (2-3 hónapig vagy tovább) is fennállhatnak. Ezért tanácsos a duloxetin adagolást legalább 2 hét alatt fokozatosan, a beteg igénye szerint csökkenteni (lásd 4.2 pont). Idősek A 120 mg-os duloxetin adag alkalmazásával kapcsolatban major depresszív zavarban és generalizált szorongásban szenvedő idős betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezért idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges a maximális adagolás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont). Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság Duloxetin használatához akathisia kialakulása társult, melyet szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez, a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Ezen tünetek kialakulása esetén az adagolás emelése ártalmas lehet. Duloxetint tartalmazó gyógyszerek Néhány indikációban (diabeteses neuropathiás fájdalom kezelése, major depresszív zavar, generalizált szorongás, és stressz-vizeletinkontinencia) a duloxetin különböző kereskedelmi neveken van forgalomban. Kerülni kell egynél több ilyen készítmény alkalmazását. Hepatitis/ Emelkedett májenzim-aktivitás Duloxetin alkalmazásakor jelentettek májkárosodást, beleértve a májenzim-aktivitás nagyfokú emelkedését (több, mint a normál érték felső határának tízszerese), hepatitist és sárgaságot (lásd 4.8 pont). A legtöbb eset a kezelés első hónapja alatt történt. A májkárosodás túlnyomórészt hepatocellularis típusú volt. Egyéb olyan gyógyszerek szedése esetén, melyek májkárosodást okozhatnak, a duloxetin alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szexuális zavar A szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k)/szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI/SNRI leállítása ellenére sem szűntek meg. Segédanyagok A Duloxetine Mylan gyomornedv-ellenálló kemény kapszula szacharózt és nátriumot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per kapszula nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.9 Túladagolás Túladagolásokat jelentettek 5400 mg-os duloxetin adagokkal, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinációban. Előfordult néhány halálos kimenetel, elsősorban kombinált túladagolás eseteiben, azonban előfordult önmagában szedett duloxetinnel is, megközelítőleg 1000 mg adag esetében. A túladagolás jelei és tünetei közé tartozott (monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinálva adott duloxetin esetén) az aluszékonyság, a kóma, a szerotonin szindróma, görcsrohamok, hányás és tachycardia. A duloxetinnek nincs ismert specifikus antidotuma, azonban ha szerotonin szindróma alakul ki, megfontolható a specifikus kezelés (mint a ciproheptadin és/vagy a testhőmérséklet szabályozása). Szabad légutakat kell biztosítani. Javasolt az EKG és az alapvető életfunkciók monitorozása, valamint a megfelelő tüneti és szupportív kezelés. Gyomormosás végezhető, ha erre a bevétel után rövid idővel mód van, vagy azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív szén hasznos lehet. A duloxetin megoszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg nem hatásosak. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Monoaminoxidáz-inhibitorok (MAOI) A szerotonin szindróma veszélye miatt a duloxetin a nem szelektív, irreverzibilis monoaminoxidázinhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOI-kkal történő kezelés abbahagyását követő 14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetin felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie a Duloxetine Mylan kezelés abbahagyását követően, mielőtt a MAOI kezelést elindítanák (lásd 4.3 pont). Duloxetine Mylan egyidejű alkalmazása szelektív, reverzibilis MAOI-kkal, mint a moklobemid, nem javasolt (lásd 4.4 pont). A linezolid nevű antibiotikum egy reverzibilis, nem szelektív MAO-gátló, és Duloxetine Mylan-nal kezelt betegeknek nem adható (lásd 4.4 pont). CYP1A2-inhibitorai Mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxetin metabolizmusában, a Duloxetine Mylan erős CYP1A2inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg magasabb duloxetin-koncentrációkat eredményez. Az erős CYP1A2-inhibitor fluvoxamin (100 mg naponta egyszer) megközelítőleg 77%-kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazmaclearance-ét, és hatszorosára növelte az AUC0-t-t. Ezért a Duloxetine Mylan-t nem szabad együttesen alkalmazni erős CYP1A2-inhibitorokkal, mint amilyen a fluvoxamin (lásd 4.3 pont). Központi idegrendszerre ható gyógyszerek A duloxetin és egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerek kombinációjának kockázatát nem vizsgálták módszeresen, kivéve azokat az eseteket, amelyeket ez a pont tartalmaz. Ezért elővigyázatosság javasolt, ha a Duloxetine Mylan-t egyéb, centrálisan ható gyógyszerekkel és hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (pl. benzodiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású antihisztaminokat). Szerotonerg szerek Ritka esetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t/SNRI-t szedő betegeknél, akik egyidejűleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha a Duloxetine Mylan-t együtt adják szerotonerg szerekkel, pl. SSRI-kkel, SNRI-kkel, triciklikus antidepresszánsokkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, MAO-gátlókkal, mint a moklobemid vagy linezolid, triptánokkal, opioidokkal, mint pl. buprenorfin, tramadollal vagy petidinnel, orbáncfűvel (Hypericum perforatum) és triptofánnal (lásd 4.4 pont). Duloxetin hatása egyéb gyógyszerekre CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek A CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a farmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta meg szignifikáns módon. CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek A duloxetin közepes mértékben gátolja a CYP2D6-t. Napi kétszer 60 mg duloxetin és dezipramin (mely CYP2D6-szubsztrát) egyszeri adagjának együttes alkalmazásakor a dezipramin AUC-értéke háromszorosára nőtt. A duloxetin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71%-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózismódosítás nem javasolt. Elővigyázatosságra van szükség a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszereknek (risperidon, triciklikus antidepresszánsok, mint a nortriptilin, amitriptilin és imipramin) a duloxetinnel történő együttadásakor, különösen akkor, ha szűk a terápiás tartományuk (mint a flekainid, propafenon és metoprolol). Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok In vitro vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem indukálja a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggregáció gátlók Duloxetin és orális véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregáció gátlók kombinációjakor a vérzés esetlegesen emelkedett kockázata miatt (mely farmakodinámiás interakciónak tulajdonítható) elővigyázatosságra van szükség. Ezenfelül beszámoltak az INR-értékek növekedéséről, amikor a duloxetint warfarinnal kezelt betegnél alkalmazták egyidejűleg. Mindazonáltal egészséges önkénteseknél a duloxetin és warfarin egy klinikai farmakológiai vizsgálat részeként történő egyidejű alkalmazása során dinamikus egyensúlyi állapotban nem eredményezett a kiindulási értékhez viszonyított klinikailag jelentős változást az INR-értékben, illetve az R- vagy S-warfarin farmakokinetikájában. Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre Antacidák és H2 antagonisták A duloxetin alumínium- és magnéziumtartalmú antacidákkal, vagy famotidinnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os orális dózisa után a felszívódás sebességét vagy mértékét. CYP1A2-induktorok A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a dohányzók duloxetin plazmakoncentrációi majdnem 50%-kal alacsonyabbak, mint a nemdohányzóké. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a kezelés hirtelen leállításakor észlelt nemkívánatos események a Duloxetine Mylan-nal kezelt betegek kb. 45%-ánál és a placebóval kezeltek 23%-ánál fordultak elő. Az SSRI és SNRI készítményeknél tapasztalt elvonási tünetek kockázata több tényezőtől függhet, ide tartozik a kezelés időtartama, a terápiás dózis és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a 4.8 pontban találhatók. A tünetek általában enyhék vagy közepes fokúak, mindazonáltal néhány esetben súlyosak lehetnek. Többnyire a kezelés elhagyását követő első néhány napon jelentkeznek, azonban nagyon ritkán jeleztek ilyen tüneteket olyan betegeknél is, akik figyelmetlenségből hagytak ki egy adagot. A tünetek általában önmaguktól, többnyire 2 héten belül megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig (2-3 hónapig vagy tovább) is fennállhatnak. Ezért tanácsos a duloxetin adagolást legalább 2 hét alatt fokozatosan, a beteg igénye szerint csökkenteni (lásd 4.2 pont). Idősek A 120 mg-os duloxetin adag alkalmazásával kapcsolatban major depresszív zavarban és generalizált szorongásban szenvedő idős betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezért idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges a maximális adagolás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont). Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság Duloxetin használatához akathisia kialakulása társult, melyet szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez, a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Ezen tünetek kialakulása esetén az adagolás emelése ártalmas lehet. Duloxetint tartalmazó gyógyszerek Néhány indikációban (diabeteses neuropathiás fájdalom kezelése, major depresszív zavar, generalizált szorongás, és stressz-vizeletinkontinencia) a duloxetin különböző kereskedelmi neveken van forgalomban. Kerülni kell egynél több ilyen készítmény alkalmazását. Hepatitis/ Emelkedett májenzim-aktivitás Duloxetin alkalmazásakor jelentettek májkárosodást, beleértve a májenzim-aktivitás nagyfokú emelkedését (több, mint a normál érték felső határának tízszerese), hepatitist és sárgaságot (lásd 4.8 pont). A legtöbb eset a kezelés első hónapja alatt történt. A májkárosodás túlnyomórészt hepatocellularis típusú volt. Egyéb olyan gyógyszerek szedése esetén, melyek májkárosodást okozhatnak, a duloxetin alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szexuális zavar A szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k)/szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI/SNRI leállítása ellenére sem szűntek meg. Segédanyagok A Duloxetine Mylan gyomornedv-ellenálló kemény kapszula szacharózt és nátriumot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per kapszula nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Monoaminoxidáz-inhibitorok (MAOI) A szerotonin szindróma veszélye miatt a duloxetin a nem szelektív, irreverzibilis monoaminoxidázinhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOI-kkal történő kezelés abbahagyását követő 14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetin felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie a Duloxetine Mylan kezelés abbahagyását követően, mielőtt a MAOI kezelést elindítanák (lásd 4.3 pont). Duloxetine Mylan egyidejű alkalmazása szelektív, reverzibilis MAOI-kkal, mint a moklobemid, nem javasolt (lásd 4.4 pont). A linezolid nevű antibiotikum egy reverzibilis, nem szelektív MAO-gátló, és Duloxetine Mylan-nal kezelt betegeknek nem adható (lásd 4.4 pont). CYP1A2-inhibitorai Mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxetin metabolizmusában, a Duloxetine Mylan erős CYP1A2inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg magasabb duloxetin-koncentrációkat eredményez. Az erős CYP1A2-inhibitor fluvoxamin (100 mg naponta egyszer) megközelítőleg 77%-kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazmaclearance-ét, és hatszorosára növelte az AUC0-t-t. Ezért a Duloxetine Mylan-t nem szabad együttesen alkalmazni erős CYP1A2-inhibitorokkal, mint amilyen a fluvoxamin (lásd 4.3 pont). Központi idegrendszerre ható gyógyszerek A duloxetin és egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerek kombinációjának kockázatát nem vizsgálták módszeresen, kivéve azokat az eseteket, amelyeket ez a pont tartalmaz. Ezért elővigyázatosság javasolt, ha a Duloxetine Mylan-t egyéb, centrálisan ható gyógyszerekkel és hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (pl. benzodiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású antihisztaminokat). Szerotonerg szerek Ritka esetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t/SNRI-t szedő betegeknél, akik egyidejűleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha a Duloxetine Mylan-t együtt adják szerotonerg szerekkel, pl. SSRI-kkel, SNRI-kkel, triciklikus antidepresszánsokkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, MAO-gátlókkal, mint a moklobemid vagy linezolid, triptánokkal, opioidokkal, mint pl. buprenorfin, tramadollal vagy petidinnel, orbáncfűvel (Hypericum perforatum) és triptofánnal (lásd 4.4 pont). Duloxetin hatása egyéb gyógyszerekre CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek A CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a farmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta meg szignifikáns módon. CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek A duloxetin közepes mértékben gátolja a CYP2D6-t. Napi kétszer 60 mg duloxetin és dezipramin (mely CYP2D6-szubsztrát) egyszeri adagjának együttes alkalmazásakor a dezipramin AUC-értéke háromszorosára nőtt. A duloxetin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71%-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózismódosítás nem javasolt. Elővigyázatosságra van szükség a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszereknek (risperidon, triciklikus antidepresszánsok, mint a nortriptilin, amitriptilin és imipramin) a duloxetinnel történő együttadásakor, különösen akkor, ha szűk a terápiás tartományuk (mint a flekainid, propafenon és metoprolol). Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok In vitro vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem indukálja a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggregáció gátlók Duloxetin és orális véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregáció gátlók kombinációjakor a vérzés esetlegesen emelkedett kockázata miatt (mely farmakodinámiás interakciónak tulajdonítható) elővigyázatosságra van szükség. Ezenfelül beszámoltak az INR-értékek növekedéséről, amikor a duloxetint warfarinnal kezelt betegnél alkalmazták egyidejűleg. Mindazonáltal egészséges önkénteseknél a duloxetin és warfarin egy klinikai farmakológiai vizsgálat részeként történő egyidejű alkalmazása során dinamikus egyensúlyi állapotban nem eredményezett a kiindulási értékhez viszonyított klinikailag jelentős változást az INR-értékben, illetve az R- vagy S-warfarin farmakokinetikájában. Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre Antacidák és H2 antagonisták A duloxetin alumínium- és magnéziumtartalmú antacidákkal, vagy famotidinnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os orális dózisa után a felszívódás sebességét vagy mértékét. CYP1A2-induktorok A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a dohányzók duloxetin plazmakoncentrációi majdnem 50%-kal alacsonyabbak, mint a nemdohányzóké. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Állatkísérletekben a duloxetinnek nem volt hatása a hím termékenységre, és a nőstényre gyakorolt hatás is csak olyan adagoknál volt nyilvánvaló, amelyek anyai toxicitást okoztak. Terhesség Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki a duloxetin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetében (lásd 5.3 pont). Két nagy mintanagyságú, megfigyeléses vizsgálat nem utalt a jelentős kongenitális malformáció kockázatának általános növekedésére (az egyik, Amerikai Egyesült Államokban végzett vizsgálatban 2500 nőt kezeltek duloxetinnel az első trimeszterben, a másik, Európai Unióban végzett vizsgálatban pedig 1500 nőt kezeltek duloxetinnel az első trimeszterben). A konkrét malformációkkal, például a szívet érintő fejlődési rendellenességekkel kapcsolatos elemzés eredményei nem voltak egyértelműek. Az Európai Unióban végzett vizsgálatban azoknál az anyáknál, akik a terhesség késői szakaszában (a 20. gesztációs hét és a szülés között bármikor) részesültek duloxetin-kezelésben, megnőtt a koraszülés kockázata (kevesebb mint kétszeresére, ami azt jelenti, hogy a terhesség késői szakaszában duloxetinnel kezelt minden 100 nő közül 6 további esetben fordult elő koraszülés). Az esetek többsége a 35. és 36. gesztációs hét során fordult elő. Ez az összefüggés az amerikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető. Az amerikai megfigyelésen alapuló adatok szolgáltattak bizonyítékot arra, hogy a szülést megelőző hónapban történt duloxetin-expozíciót követően a postpartum vérzés kockázata megnőtt (kevesebb mint 2-szeresére). Epidemiológiai adatok arra utaltak, hogy az SSRI-k alkalmazása terhesség ideje alatt, különösen a terhesség késői szakaszában, emelheti az újszülöttkori persistens pulmonalis hypertonia (persistent pulmonary hypertension in the newborn /PPHN/) kockázatát. Bár nem végeztek vizsgálatot a PPHN SNRI-kezeléssel való összefüggését illetően, a hatásmechanizmust számításba véve (a szerotonin visszavétel gátlása), a duloxetin esetén a potenciális kockázat nem zárható ki. Mint más szerotonerg gyógyszerek esetében is, az újszülöttnél előfordulhatnak gyógyszerelvonási tünetek, ha az anya nem sokkal a szülés előtt szedett duloxetint. A duloxetin megvonási tünetei közé tartozhat a hypotonia, tremor, nyugtalanság, táplálási nehézség, légzési distress és görcsrohamok. Az esetek többsége a születéskor vagy azt követően néhány napon belül történt. A Duloxetine Mylan terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az ebből származó lehetséges előny nagyobb, mint a magzatra gyakorolt esetleges kockázat. A nőknek javasolni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a kezelés ideje alatt teherbe esnek, vagy ezt tervezik. Szoptatás Hat olyan, laktáló betegen végzett vizsgálat alapján, akik nem szoptatták gyermeküket, a duloxetin igen kis mértékben kiválasztódott az anyatejbe. A csecsemők becsült napi adagja az anyai dózis megközelítőleg 0,14%-a (lásd 5.2 pont). Mivel a duloxetin biztonságossága csecsemőknél nem ismeretes, a Duloxetine Mylan szedése szoptatás alatt nem javasolt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Duloxetine Mylan szedációt és szédülést okozhat. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben szedációt vagy szédülést tapasztalnak, kerüljék az esetlegesen veszélyes munkákat, mint a gépjárművezetés vagy gépek kezelése. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Duloxetine Mylan-nal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, fejfájás, szájszárazság, aluszékonyság és szédülés volt. Azonban a gyakori mellékhatások többsége enyhe vagy mérsékelt volt, általában a kezelés kezdetén jelentkeztek és többségük a terápia folytatása ellenére visszafejlődött. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a spontán jelentett és a depresszió, generalizált szorongás és diabeteses neuropathiás fájdalom indikációban végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat tartalmazza. 1. táblázat: Mellékhatások Becsült gyakoriság: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Laryngitis Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxiás reakció Túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Hyperglykaemia (különösen diabeteses betegeknél számoltak be róla) Dehidráció Hyponatraemia SIADH6 Pszichiátriai kórképek Insomnia Izgatottság Libido csökkenése Szorongás Szokásostól eltérő orgazmus Szokatlan álmok Szuicid gondolat5,7 Alvászavar Fogcsikorgatás Dezorientáció Apátia Szuicid viselkedés5,7 Mánia Hallucinációk Agresszió és düh4 Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Aluszékonyság Szédülés Letargia Tremor Paraesthesia Myoclonus Akathisia7 degesség Figyelemzavar Ízérzészavar Dyskinesia Nyugtalan láb szindróma Nem pihentető alvás Szerotonin szindróma6 Görcsrohamok1 Pszichomotoros nyugtalanság6 Extrapiramidális tünetek6 Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Mydriasis Látásromlás Glaucoma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus1 Forgó jellegű szédülés Fülfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Tachycardia Supra-ventricularis arrhythmia, főként pitvarfibrilláció Érbetegségek és tünetek Vérnyomás emelkedés3 Kipirulás Ájulás2 Magas vérnyomás3,7 Orthostaticus hypotonia2 Hideg végtagok Hypertoniás krízis3,6 Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ásítozás Szorító érzés a torokban Orrvérzés Interstitialis tüdőbetegség8 Eosinophil pneumónia6 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Szájszárazság Székrekedés Hasmenés Hasi fájdalom Hányás Dyspepsia Flatulencia Gastrointestinalis vérzés7 Gastroenteritis Eructatio Gastritis Dysphagia Stomatitis Haematochezia Halitosis Microscopos colitis9 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis3 Emelkedett májenzim-szintek (ALT, AST, alkalikus foszfatáz) Akut májkárosodás Májelégtelenség6 Sárgaság6 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Fokozott verejtékezés Bőrkiütés Éjszakai verejtékezés Urticaria Contact dermatitis Hideg verejtékezés Fotoszenzitivitási reakciók Fokozott hajlam a véraláfutásra Stevens-Johnson szindróma6 Angio-neuroticus oedema6 Cutan vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Mozgásszervi fájdalom Izomgörcs Izom-merevség Izomrángás Trismus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria Pollakisuria Vizeletretenció Akadozó vizelés Nocturia Polyuria, Gyengébb vizeletsugár Szokatlan szagú vizelet A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Ejakulációs zavar Késleltetett ejakuláció Nőgyógyászati vérzés Menstruációs zavar Szexuális zavar Herefájdalom Menopauza tünetei Galactorrhea Hyperprolactinaemia Postpartum vérzés6 Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Elesések10 Kimerültség Mellkasi fájdalom7 Szokatlan érzés Hidegérzet Szomjúság Hidegrázás Rossz közérzet Meleg érzet Járászavar Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Fogyás Hízás Kreatininfoszfokináz emelkedése Káliumszint emelkedése Koleszterinszint emelkedése 1 A kezelés abbahagyása után jelentettek görcsrohamot és fülzúgást is. 2 Jelentettek orthostaticus hypotoniát és ájulást, különösen a kezelés kezdetén. 3 Lásd 4.4 pont. 4 Jelentettek agressziót és dühöt, különösen a kezelés kezdetén vagy a kezelés abbahagyása után. 5 Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a duloxetin-terápia alatt vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). 6 A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások becsült gyakorisága, nem észlelték a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során. 7 Statisztikailag nem különbözik szignifikáns mértékben a placebótól. 8 Placebokontrollos klinikai vizsgálati adaton alapuló becsült gyakoriság. 9 Az összes klinikai vizsgálati adaton alapuló becsült gyakoriság. 10 Időseknél (?65 év) gyakoribbak voltak az elesések. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A duloxetin-kezelés leállítása gyakran vezet elvonási tünetekhez, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik. Leggyakrabban szédülést, szenzoros zavarokat (beleértve a paraesthesiát vagy az áramütésszerű érzéseket, különösen a fejben), alvászavart (beleértve az álmatlanságot és élénk álmokat), kimerültséget, aluszékonyságot, nyugtalanságot vagy szorongást, hányingert és/vagy hányást, tremort, fejfájást, izomfájdalmat, ingerlékenységet, hasmenést, fokozott verejtékezést és forgó jellegű szédülést jelentettek. Az SSRI és SRNI készítményeknél látott tünetek általában enyhék vagy mérsékeltek, és önmaguktól megszűnnek, mindazonáltal néhány esetben lehetnek súlyosak és/vagy hosszabb ideig fennállhatnak. Amennyiben a duloxetin-kezelés a továbbiakban nem szükséges, javasolt a duloxetin adagolást fokozatosan csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Diabeteses neuropathiás fájdalomban szenvedő betegek duloxetin-kezelésével kapcsolatban végzett három klinikai vizsgálat 12 hetes akut fázisában a duloxetinnel kezelt betegekben kismértékű, de statisztikailag szignifikáns éhomi vércukorszint-növekedést észleltek. A HbA1c-érték stabil volt mind a duloxetinnel kezelt, mind a placebo-csoportban. Ezen vizsgálatok kiterjesztési fázisában, melyek 52 hétig tartottak, a HbA1c-érték mind a duloxetin- mind a hagyományos kezelésű csoportban nőtt, azonban az átlagos emelkedés 0,3%-kal nagyobb volt a duloxetinnel kezeltek csoportjában. Az éhomi vércukorszint és az összkoleszterinszint is emelkedett kissé a duloxetinnel kezelteknél, míg a hagyományos kezelésű csoportban ezek a laboratóriumi értékek kissé csökkentek. A duloxetinnel kezelt betegeknél észlelt, szívfrekvencia alapján korrigált QT-intervallum nem különbözött a placebóval kezelt betegekétől. A duloxetinnel és placebóval kezelt betegek között nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket a QT, PR, QRS vagy QTcB értékekben. Gyermekek Összesen 509, 7-17 éves, major depresszív zavarban és 241, 7-17 éves, generalizált szorongásban szenvedő gyermekkorú beteget kezeltek duloxetinnel klinikai vizsgálatokban. Általában véve a duloxetin mellékhatásprofilja gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt ahhoz, amit felnőtteknél észleltek. Annál az összesen 467 gyermekkorú betegnél, akiket kezdetben a klinikai vizsgálatokban a duloxetint szedők közé randomizáltak, a 10. héten átlagosan 0,1 kg-os testtömegvesztést tapasztaltak, a 353 placebóval kezelt beteg átlagosan 0,9 kg-os testtömegnövekedésével összehasonlítva. Ezt követően, a négy-hat hónapos kiterjesztéses időszakban a betegek testtömege átlagban azon kiindulási testtömeg percentil visszanyerése irányába mozdult el, amely életkorban és nemben illesztett társaik populációs adatai alapján várható. A maximum 9 hónapig tartó klinikai vizsgálatokban a testmagasság-percentil összesen átlagosan 1%-os csökkenését észlelték a duloxetinnel kezelt gyermekkorú betegeknél (2%-os csökkenést a 7-11 éves gyermekeknél és 0,3%-os növekedést a 12-17 éves serdülőknél) (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok. ATC kód: N06AX21 Hatásmechanizmus A duloxetin egy kombinált szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló. Gyengén gátolja a dopamin visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg és adrenerg receptorokhoz. A duloxetin dózisfüggő módon növeli a szerotonin és noradrenalin extracelluláris szintjeit az állatok különböző agyi területeiben. Farmakodinámiás hatások A duloxetin normalizálta a fájdalomküszöböt a neuropathiás és gyulladásos fájdalom számos preklinikai modelljében, és gyengítette a fájdalomhoz társuló viselkedést a krónikusan fennálló fájdalom egy modelljében. A duloxetin fájdalomcsökkentő hatását a központi idegrendszeri leszálló, fájdalom-gátló pályák serkentésének tulajdonítják. Klinikai hatásosság és biztonságosság Major depresszív zavar A duloxetint egy 3158, a major depresszió DSM-IV kritériumainak megfelelő beteget bevonó klinikai programban vizsgálták (1285 betegév expozíció). A duloxetin hatásosságát - a javasolt napi egyszeri 60 mg adagban alkalmazva - az elvégzett három randomizált, dupla-vak, placebokontrollos, rögzített dózisú akut vizsgálat, melyeket major depresszív zavarban szenvedő járóbetegek bevonásával végeztek, mindegyike kimutatta. Összességében a duloxetin hatásosságát - napi 60-120 mg adagolás mellett - a hét randomizált, dupla-vak, placebokontrollos, rögzített dózisú akut vizsgálat közül ötben mutatták ki major depresszív zavarban szenvedő járóbetegeknél. A duloxetin statisztikailag jobbnak bizonyult a placebónál a 17-tételes Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) össz-pontszámával mérve (mely tartalmazza a depressziónak mind az emocionális, mind a szomatikus tüneteit). A terápiára adott kedvező válasz, valamint a remisszió aránya is statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a duloxetin esetében, mint a placebónál. A pivotál klinikai vizsgálatokba bevont betegeknek csak egy kis hányada szenvedett súlyos depresszióban (kiindulási HAM-D > 25). Egy nyílt elrendezésű, relapszus-prevenció vizsgálatban azokat a betegeket, akik reagáltak a 12 hetes napi egyszeri 60 mg duloxetin akut terápiára, további 6 hónapra randomizálták vagy napi egyszeri 60 mg duloxetin, vagy placebo-terápiára. A napi egyszeri 60 mg duloxetin statisztikailag szignifikáns módon jobbnak bizonyult a placebónál (p=0,004) a depresszió relapszus-prevenciójában, mint elsődleges eredményességi mutatóban, amelyet a relapszus jelentkezéséig terjedő időtartammal mértek. A 6 hónapos dupla-vak utánkövetéses időszak alatt a relapszus incidenciája 17% és 29% volt duloxetin és placebo esetében. Az 52 hetes, placebokontrollos kettős vak kezelés ideje alatt a duloxetinnel kezelt, visszatérő major depresszív zavarban szenvedő betegeknél szignifikánsan hosszabb volt a tünetmentes időszak (p<0,001) a placebo-kezelésre randomizált betegekkel összehasonlítva. A megelőző nyílt (28-34 hetes) duloxetin-kezelés során valamennyi beteg reagált a duloxetinre, napi 60-120 mg-os adagolás mellett. Az 52 hetes, placebokontrollos kettős vak kezelési fázis alatt a duloxetinnel kezelt betegek 14,4%-a és a placebóval kezelt betegek 33,1% tapasztalta a depresszív tüneteik visszatérését (p<0.001). Külön vizsgálat értékelte a napi egyszeri adagolású 60 mg duloxetin hatását idős depressziós betegeknél 65 év), amely a duloxetinnel ill. placebóval kezelt betegek között statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a HAMD17 érték csökkenését illetően. A napi egyszeri adagolású 60 mg duloxetin tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt a fiatalabb felnőtteknél észlelthez. Mindazonáltal a maximális adagolással (napi 120 mg) kapcsolatban időseknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezért ezen populáció kezelésekor elővigyázatossággal kell eljárni. Generalizált szorongás A duloxetin statisztikailag szignifikáns módon jobbnak bizonyult a placebónál az öt, generalizált szorongásban szenvedő felnőtt betegeket bevonó vizsgálat mindegyikében, melyek között négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos akut vizsgálat és egy relapszus-prevenciós vizsgálat volt. A duloxetin statisztikailag szignifikáns módon jobbnak bizonyult a placebónál, melyet a Hamilton-féle szorongás értékelő skála (HAM-A) teljes pontszám és a Sheehan Disability Scale [SDS]) globális funkcióromlás pontszám javulása alapján mértek. A terápiás válasz és a remisszió arányai is magasabbak voltak a duloxetin esetében, mint placebónál. A duloxetin hatásossága a HAM-A összpontérték javulása tekintetében a venlafaxinéhoz hasonló volt. Egy relapszus-prevenciós vizsgálatban azokat a betegeket, akik reagáltak a nyílt (open-label) duloxetinnel történő 6 hónapos akut kezelésre, további 6 hónapra duloxetin- vagy placebo-kezelésre randomizálták. A duloxetin napi 60 - 120 mg adagja a relapszusig eltelt idő mérése alapján statisztikailag szignifikáns módon jobbnak bizonyult a placebónál (p<0,001) a relapszus megelőzésében. A 6 hónapos kettős vak követési időszak alatt a relapszusok előfordulása duloxetin esetében 14%, placebo esetében 42% volt. Klinikai vizsgálatban értékelték a napi egyszer alkalmazott duloxetin 30-120 mg (flexibilis adagolás) hatásosságát generalizált szorongásban szenvedő idős betegeknél (>65 év), mely a duloxetinnel kezelt betegeknél a HAM-A teljes pontszám statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Generalizált szorongásban szenvedő idős betegeknél a napi egyszer alkalmazott duloxetin 30-120 mg hatásossága és biztonságossága hasonló volt a fiatalabb felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban tapasztaltakhoz. Mindazonáltal korlátozottak a maximális (napi 120 mg) adaggal kezelt idős betegekre vonatkozó adatok, ezért idős populációban ennek az adagnak az alkalmazásakor óvatosság javasolt. Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom A duloxetin hatásosságát a diabeteses neuropathiás fájdalom kezelésére 2 randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban állapították meg olyan felnőttekben (22-88 év), akikben a diabeteses neuropathiás fájdalom legalább 6 hónapja állt fent. A major depressziós zavar diagnosztikus kritériumainak megfelelő betegeket kizárták ezekből a vizsgálatokból. Az elsődleges eredményességi mutató a 24 órás átlagos fájdalom hetenkénti átlaga volt, amelyet a betegek naponta feljegyeztek egy 11 pontos Likert skála alapján. Mindkét vizsgálatban a duloxetin 60 mg-os naponta egyszeri és 60 mg-os naponta kétszeri adagja szignifikáns mértékben csökkentette a fájdalmat a placebóhoz képest. Néhány betegben a hatás a kezelés első hetében megjelent. A két aktív kezelési csoport átlagos javulása közötti különbség nem volt szignifikáns. A duloxetinnel kezelt betegek mintegy 65%-a számolt be a fájdalom legalább 30%-os csökkenéséről, szemben a placebóval kezeltek 40%-ával. A fájdalom legalább 50%-os csökkenésére vonatkozó értékek az előbbi sorrendben rendre 50% és 26% voltak. A klinikai válasz (50% vagy annál nagyobb javulás a fájdalom tekintetében) arányát aszerint értékelték, hogy a betegek tapasztaltak-e álmosságot a kezelés során. Az álmosságot nem észlelő betegek körében a klinikai válasz a duloxetinnel kezelt betegek 47%-ában jelent meg, a placebóval kezelteknek pedig 27%-ában. A klinikai válasz gyakorisága az álmosságot észlelő betegek körében 60% volt a duloxetinnel kezeltek esetén, és 30% a placebóval kezeltekben. Azon betegeknél, akiknél 60 napos kezelés nem eredményezett 30%-os fájdalomcsökkenést, a további kezelés során nem volt várható ezen hatékonysági szint elérése. Egy nyílt, hosszú távú, nem-kontrollos vizsgálat során azoknál a betegeknél, akik reagáltak napi egyszeri 60 mg duloxetinnel végzett 8 hetes akut kezelésre, a fájdalom csökkenése (melyet a Brief Pain Inventory (BPI) 24-órás átlagos fájdalom adatának változásával mértek) fennmaradt további 6 hónapra. Gyermekek és serdülők A duloxetint nem vizsgálták 7 éves életkor alatti betegeknél. Két randomizált, kettős vak, párhuzamos klinikai vizsgálatot végeztek 800, 7-17 éves, major depresszív zavarban szenvedő gyermekkorú beteg bevonásával (lásd 4.2 pont). E két vizsgálat magában foglalt egy 10 hetes placebo- és aktív (fluoxetin)-kontrollos akut fázist, amelyet egy hat hónapos aktív kontrollos kiterjesztéses kezelési szakasz követett. Sem a (30-120 mg) duloxetin, sem az aktív-kontroll (20-40 mg fluoxetin) vizsgálati kar esetében nem észleltek statisztikailag igazolt különbséget a placebóhoz képest a vizsgálat megkezdésétől a végpontig a Felülvizsgált Gyermekkori Depresszió Értékelő Skálán (Children´s Depression Rating Scale-Revised , CDS-R) elért összpontszámban. A kezelés mellékhatások miatti megszakítása nagyobb arányú volt a duloxetint szedőknél a fluoxetinnel kezeltekéhez képest, főként az émelygés miatt. A 10 hetes akut kezelési időszak során jelentettek öngyilkos magatartást (duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). A vizsgálat teljes, 36 hetes időtartama alatt a 333, a vizsgálat kezdetekor duloxetin-kezelésre randomizált beteg közül 6 beteg, a 225, vizsgálat kezdetekor fluoxetin-kezelésre randomizált beteg közül pedig 3 beteg esetében tapasztaltak öngyilkos magatartást (az expozícióhoz illesztett incidencia 0,039 esemény/betegév duloxetin és 0,026 esemény/betegév fluoxetin esetén). Ezenfelül, egy betegnél, akit placebóról duloxetinre állítottak át, a duloxetin szedése során öngyilkos magatartást észleltek. Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek 272, 7-17 éves, generalizált szorongásban szenvedő beteg bevonásával. A vizsgálat egy 10 hetes placebo-kontrollos akut fázisból és egy 18 hetes kiterjesztett kezelési szakaszból állt. A vizsgálat során flexibilis adagolást alkalmaztak, mely lehetővé tette a dózis napi egyszeri 30 mg-ról nagyobb adagokra (maximum napi egyszeri 120 mg) történő lassú emelését. A GAD súlyosságát PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale) pontszámmal mérve 10 hetes kezelést követően a duloxetin-kezelés a GAD tüneteinek a statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulását eredményezte (a duloxetin és placebo közötti átlagos különbség 2,7 pont [95% CI 1,3-4,0]). A hatás fennmaradását nem értékelték. A 10 hetes akut kezelési szakasz során a kezelés mellékhatások miatt történt felfüggesztésében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a duloxetin- és a placebo-csoport között. Két betegnél, akiket az akut fázis után placebóról duloxetinre állítottak át, a kiterjesztéses szakaszban a duloxetin szedése során öngyilkos magatartást észleltek. Ebben a korcsoportban a gyógyszer előny-kockázat arányára vonatkozó következtetést nem állapítottak meg (lásd 4.2 és 4.8 pontokat is). Eddig egyetlen vizsgálatot végeztek fiatalkori primer fibromyalgia-szindrómában (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) szenvedő gyermekkorú betegek bevonásával, amelyben a duloxetinnel kezelt csoport nem mutatott különbséget a placebóval kezelthez képest az elsődleges hatásossági mutató tekintetében. Ebből kifolyólag a hatásosság nem bizonyított a gyermekek és serdülők ezen betegpopulációjában. A duloxetin randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű vizsgálatát 184, 13-18 éves (15,53 éves átlagéletkorú), fiatalkori primer fibromyalgia-szindrómában szenvedő serdülőkorú bevonásával végezték. A vizsgálat egy 13 hetes kettős vak időszakból állt, amelyben a betegeket vagy napi 30 mg/60 mg duloxetinre vagy placebóra randomizálták. A duloxetin nem bizonyult hatásosnak a fájdalom csökkentése tekintetében, amelyet az elsődleges eredményességi mutatóval, a Brief Pain Inventory (BPI) értékelőskálán a vizsgálati végpontban elért átlagos fájdalom-pontszámmal mértek: a BPI átlagos fájdalom-pontszám kiinduláshoz viszonyított (legkisebb négyzetek módszerrel kiszámított) átlagos változása a 13. héten -0,97 volt a placebo csoportban, míg a duloxetin 30/60 mg csoportban -1,62 (p = 0,052). Az ebből a vizsgálatból származó biztonságossági eredmények összhangban voltak a duloxetin már ismert biztonságossági profiljával. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a duloxetin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől major depresszív zavar, diabeteses neuropathiás fájdalom és generalizált szorongás kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A duloxetinnek csak az egyik enantiomerjét alkalmazzák. A duloxetin nagymértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) révén, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50-60%), részben a nem, a kor, a dohányzás és a CYP2D6 metabolizációs státusz következtében. Felszívódás A duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a Cmax a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32-80% (átlag 50%). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulását és kis mértékben (körülbelül 11%) csökkenti a felszívódás mértékét. Ezeknek a változásoknak nincs klinikai jelentősége. Eloszlás A duloxetin körülbelül 96%-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja. Biotranszformáció A duloxetin nagymértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A P450 2D6 és az 1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a 4-hidroxiduloxetin glükuronid-konjugátuma, és az 5hidroxi,6-metoxiduloxetin szulfát-konjugátuma kialakulását. In vitro vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjai farmakológiailag inaktívak. A duloxetin farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge metabolizálók. Néhány adat arra utal, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a betegekben. Elimináció A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 óra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22-46 l/óra (átlagosan 36 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33-261 l/óra (átlagosan 101 l/óra). Különleges betegcsoportok Nem A férfiak és nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (nőknél a látszólagos plazma clearance kb. 50%-kal alacsonyabb). A clearance tartomány átfedése alapján ezek a nemhez kötött farmakokinetikai eltérések nem indokolják nőbetegek részére alacsonyabb adagok adását. Életkor Az idősebb (? 65 év) és fiatalabb nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogy dózismódosításra legyen szükség. Általános javaslatként idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás A dialízis kezelésben részesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin Cmax értéke és AUC értékei kétszeresei az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban korlátozottan állnak rendelkezésre a duloxetin farmakokinetikai adatai. Májkárosodás A közepesen súlyos májbetegség (Child-Pugh B osztály) befolyásolja a duloxetin farmakokinetikáját. Egészséges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 79%-kal volt kisebb, a látszólagos terminális felezési idő 2,3-szor volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját. Szoptató anyák 6 szoptató nőnél (legalább 12 héttel a szülést követően) vizsgálták a duloxetin eloszlását. A duloxetin megtalálható az anyatejben és steady-state (dinamikus egyensúlyi állapotú) koncentrációi a vérben mért értékeknek megközelítőleg egy negyede. Az anyatejben lévő duloxetin mennyisége kb. 7 µg/nap, napi kétszer 40 mg adagolás mellett. A szoptatás | 
