Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Fehér vagy csaknem fehér színű, opálos, homogén oldat (pH 6,3-7,5 értékkel). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAlnylam Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg patiziránnal egyenértékű patizirán-nátriumot tartalmaz milliliterenként. 10 mg lipid nanorészecskékként formulázott patizirán-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag A koncentrátum 3,99 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriakonta-6,9,28,31-tetraén-19-il-4-(dimetilamino) butanoát) PEG2000-C-DMG (?-(3’-{[1,2-di(mirisztiloxi)proponoxikarbonilamino}propil)-?-metoxi- polioxietilén) DSPC (1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin) koleszterin dinátrium-hidrogén-foszfát heptahidrát vízmentes kálium-dihidrogén foszfát nátrium-klorid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Onpattro a herediter, 1. vagy 2. stádiumú polineuropátiával járó, transztiretin által közvetített amyloidosis (hATTR amyloidosis) kezelésére javallott felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést az amyloidosis kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell megkezdeni. Adagolás Az Onpattro javasolt adagja 300 mikrogramm/ttkg, amelyet intravénás (iv.) infúzióban adnak be 3 hetente egyszer. Az adagolás kiszámítása az aktuális testtömeg alapján történik. A ? 100 kg súlyú betegeknél a legnagyobb ajánlott adag 30 mg. Onpattro-val kezelt betegeknél, napi körülbelül 2500 NE A-vitamin pótlás javasolt (lásd 4.4 pont). Szükséges premedikáció Minden betegnek az Onpattro alkalmazása előtt premedikációban kell részesülnie az infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) kockázatának csökkentése céljából. (lásd 4.4 rész). Az alábbi gyógyszerek közül az összeset be kell adni minden betegnek az Onpattro infúzió adásának napján, legalább 60 perccel az infúzió beadásának megkezdése előtt: 3 • Intravénás kortikoszteroid (10 mg dexametazon, vagy ezzel egyenértékű gyógyszer) • Orális paracetamol (500 mg) • Intravénás H1-blokoló (50 mg difenhidramin, vagy ezzel egyenértékű gyógyszer) • Intravénás H2-blokkoló (50 mg ranitidin, vagy ezzel egyenértékű gyógyszer) Ha a premedikáció nem áll rendelkezésre, vagy intravénásan nem tolerált, az egyenértékű gyógyszerek orálisan is alkalmazhatóak. Ha klinikailag indokolt, a kortikoszteroid legfeljebb 2,5 mg-os lépésekben csökkenthető a minimális 5 mg-os dexametazon adagra (iv.) vagy annak ekvivalensére. A betegeknek legalább 3 egymást követő iv. Onpattro-infúziót kellett kapniuk IRR jelentkezése nélkül, mielőtt elvégzik a kortikoszteroid premedikáció csökkentésének egyes lépéseit. Ha szükséges, az IRR kockázatának csökkentése érdekében további vagy nagyobb dózisok, vagy több premedikáció is alkalmazható (lásd 4.4 és 4.8 pont). Kihagyott dózis Ha egy adag kimaradt, az Onpattro-t be kell adni, amint lehetséges. • Ha az Onpattro-t a kimaradt adagtól számított 3 napon belül adják be, az adagolást a beteg eredeti ütemtervének megfelelően kell folytatni. • Ha az Onpattro-t a kimaradt adagtól számított 3 napon túl adják be, az adagolást ettől az időponttól számítva kell beadni 3 hetente. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (bilirubin ? 1 × ULN (ULN – upper limit of normal, normálérték felső határa) és SGOT > 1 × ULN, vagy bilirubin > 1,0–1,5 × ULN és bármely SGOT). Az Onpattro-t mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták, és az alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél, kivéve ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 5.2 pont). Májtranszplantáció Az Onpattro-t májtranszplantált betegek esetében még nem vizsgálták, de nem szükséges az adagolás módosítása. Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] ? 30 – < 90 ml/perc/1,73 m2). Az Onpattro-t súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták és az alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél, kivéve ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Onpattro biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Onpattro intravénás infúzióként adható. • Az Onpattro-t az intravénás alkalmazás előtt hígítani kell (az utasításokat lásd a 6.6 pontban). • Kizárólag erre a célra használt infúziós szereléket kell használni 1,2 mikronos poliéter-szulfon (PES) belső infúziós szűrőt tartalmazó infúziós készlettel. Az infúziós készleteknek és szerelékeknek di(2-etilhexil)ftalát (DEHP)-mentesnek kell lenniük. 4 • A hígított Onpattro oldatot intravénás infúzióban kell beadni körülbelül 80 percen keresztül. Az első 15 percben kb. 1 ml/perc kezdeti sebességgel, majd az infúzió hátralevő részét kb. 3 ml/percre megemelt sebességgel kell beadni. Infúzióval kapcsolatos reakció (IRR) esetén az infúzió beadásának az időtartama meghosszabbítható (lásd 4.4 pont). • Az Onpattro-t szabadon folyó vénás kanülön keresztül kell beadni. A beadás közben ellenőrizni kell az infúzió beadásának helyét az esetleges infiltráció észlelésére. A feltételezett extravasatiót az egyéb nem hólyagképző szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. • A beteget meg kell figyelni az infúzió beadása során, és ha klinikailag indokolt, az infúzió beadását követően is (lásd 4.4 pont). • A teljes gyógyszermennyiség beadása érdekében az infúzió beadása után az intravénás kanült át kell mosni 9 mg/ml (0,9%) nátrium-kloridoldattal. Az Onpattro-infúzió otthoni beadása megfontolható azoknál a betegeknél, akik legalább 3 Onpattro-infúziót jól tolerálták a kórházban. Az arra vonatkozó döntést, hogy az infúzió beadása a beteg otthonában történjék a kezelőorvos értékelését és javaslatát követően kell meghozni. Az otthoni infúziót egészségügyi szakembernek kell beadnia. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A hatóanyaggal szembeni vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakció) kórtörténetével rendelkező betegeknél. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) Az Onpattro-val kezelt betegeknél az infúzióval kapcsolatos reakciók előfordulását figyelték meg. Az infúzióval kapcsolatos reakciókat tapasztaló betegeknél az első infúzióval kapcsolatos reakció az első 2 infúzió beadása során jelentkezett (lásd a 4.8 pontot). A klinikai vizsgálatok során az infúzióval kapcsolatos reakciók leggyakoribb tünetei (amelyeket a betegek ? 2%-ánál jelentettek) a kipirulás, hátfájás, hányinger, hasi fájdalom, dyspnoe és a fejfájás voltak. Az IRR-ek közé tartozhat a hypotensio és a syncope is. Az infúzióval kapcsolatos reakciók kockázatának csökkentésére, az Onpattro adásának napján, legalább 60 perccel az infúzió beadásának megkezdése előtt, minden betegnek premedikációt kell kapnia (lásd 4.2 pont). Infúzióval kapcsolatos reakció előfordulása esetén mérlegelni kell a beadási sebesség lassítását vagy az infúzió adagolás megszakítását és orvosilag indokolt teendők megkezdését kell megfontolni (pl. kortikoszteroidokkal vagy más tüneti kezeléssel), ha klinikailag indokolt. Ha az infúziót megszakítják, a tünetek megszűnését követően fontolóra lehet venni az infúzió újraindítását kisebb sebességgel. Súlyos vagy életveszélyes infúzióval kapcsolatos reakció esetén abba kell hagyni az Onpattro infúzió alkalmazását. Infúzióval kapcsolatos reakciókat tapasztaló betegek esetében az infúzióval kapcsolatos reakciók csökkentése érdekében előnyös lehet lassabb sebességgel beadni az infúziót vagy további vagy magasabb dózisban beadni egy vagy több premedikációt. A-vitamin hiány A szérum TTR protein csökkentésével az Onpattro-kezelés csökkenti a szérumban mért A-vitamin (retinol) szintet (lásd 5.1 pont). A szérumban mért, normálérték alatti A-vitamin szintet helyre kell állítani és bármilyen, A-vitamin hiány okozta szemet érintő jelet vagy tünetet az Onpattro-kezelés megkezdése előtt ki kell vizsgálni. Az Onpattro-kezelésben részesülő betegeknek körülbelül napi 2500 NE orális A-vitamin pótlást kell alkalmazni az A-vitamin hiány okozta szemtoxicitás lehetséges kockázatának csökkentéséhez. Szemészeti szakrendelésbe való beutalás ajánlott, amennyiben A-vitamin hiánnyal összefüggő szemtünetek jelentkeznek, beleértve a csökkent szürkületi látást vagy szürkületi vakságot, tartós szemszárazságot, szemgyulladást, szaruhártya-gyulladást vagy -fekélyesedést, szaruhártya- elvékonyodást vagy szaruhártya-perforációt. Az Onpattro-kezelés ideje alatt mért szérum A-vitamin szintet nem szabad az A-vitamin pótlás alapjaként használni (lásd 4.5 pont). A terhesség első 60 napja alatt, a túl magas és a túl alacsony A-vitamin szint is kapcsolatban állhat a magzati rendellenességek megnövekedett kockázatával. Ezért az Onpattro-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét, és a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ha egy nőbeteg teherbe kíván esni, a fogantatás előtt az Onpattro-kezelést és az A-vitamin pótlást meg kell szakítani, a szérum A-vitamin szintet monitorozni kell és helyre kell állítani. Nem tervezett terhesség esetén az Onpattro-kezelést meg kell szakítani (lásd 4.6 pont). Az A-vitamin pótlást meg kell szakítani az első trimeszterben, hacsak nem mutatja a terhes nő az A-vitamin hiányának klinikai jeleit.Amennyiben ilyen jelek tapasztalhatók, az A-vitamin pótlás napi dózisa nem haladhatja meg a 2500 NE-t. Amennyiben a második és a harmadik trimeszterben az A-vitamin szint nem tért vissza a normális tartományba, napi 2500 NE A-vitamin pótlásról kell gondoskodni a harmadik trimeszterben jelentkező A-vitamin hiány megnövekedett kockázata miatt. Segédanyagok Ez a gyógyszer 3,99 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, amely megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,2%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás és a farmakokinetikai profilok alapján az Onpattro nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások jeleinek vagy tüneteinek észlelése érdekében ajánlott megfigyelés alatt tartani, és szükség szerint tüneti kezelést alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hivatalos klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az Onpattro-t várhatóan nem befolyásolják a citokróm P450 enzimek inhibitorai vagy induktorai, illetve várhatóan nem okoz gyógyszerkölcsönhatásokat; kivételt képez a CYP2B6 in vitro tapasztalt indukciója és időfüggő gátlása. A CYP2B6 szubsztrátokra (pl. bupropion és efavirenz) in vivo gyakorolt nettó hatás nem ismert. A-vitamin tesztelése A szérum TTR egy retinolkötő fehérje hordozója, amely megkönnyíti az A-vitamin vérben történő szállítását. Az Onpattro-kezelés csökkenti a szérum TTR-szinteket, amely a retinolkötő fehérje és az A-vitamin szérumszintjeinek csökkenését eredményezi. Az A-vitamin szállítása és szöveten keresztül történő felvétele azonban alternatív mechanizmusok segítségével is megvalósulhat a retinolkötő fehérje hiányában. Ez azt eredményezi, hogy az Onpattro-kezelés alatt a szérum A-vitamin laboratóriumi vizsgálatok nem tükrözik a szervezetben jelenlévő A-vitamin teljes mennyiségét és nem használhatók mérőszámként abból a szempontból, hogy A-vitamin pótlást alkalmazzanak-e (lásd 4.4 és 5.1 pont) 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az Onpattro-val kezelt betegeknél legyakrabban jelentett mellékhatások a perifériás ödéma (29,7%) és az infúzióval kapcsolatos reakciók (18,9%) voltak. Az Onpattro abbahagyásához vezető egyetlen mellékhatás az infúzióval kapcsolatos reakció volt (0,7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakorisága és a MedDRA rendszer szerinti, szervrendszerenkénti csoportosításban kerülnek felsorolásra a MedDRA szerinti meghatározások alapján. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra. A mellékhatások gyakoriságát az alábbi kategóriák alapján kerültek kifejezésre: • Nagyon gyakori (? 1/10) • Gyakori (? 1/100 – < 1/10) • Nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100) 1. táblázat: A 300 mikrogramm/kg Onpattro esetében jelentett mellékhatások Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Bronchitis Gyakori Sinusitis Gyakori Rhinitis Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Infúzióval kapcsolatos reakció Nagyon gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nehézlégzés Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dyspepsia Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Erythema Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom Gyakori Izomgörcsök Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás ödéma Nagyon gyakori Extravasatio Nem gyakori Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval kapcsolatos reakciók Az infúzióval kapcsolatos reakciók tünetei közé tartoznak, többek között az alábbiak: arthralgia vagy fájdalom (beleértve a hát-, nyak- vagy a csont- és izomrendszeri fájdalmat), bőrpír (beleértve az arc erythemáját vagy a bőr melegségét), hányinger, hasi fájdalom, dyspnoe vagy köhögés, mellkasi diszkomfort vagy mellkasi fájdalom, fejfájás, bőrkiütés, viszketés, hidegrázás, szédülés, fáradtság, gyors szívverés vagy palpitáció, hypotensio (ami mellett syncope is jelentkezhet), hypertensio, arcödéma. A klinikai vizsgálatok során minden beteg kortikoszteroid, paracetamol és H1- és H2-blokkolóból álló premedikációban részesült az infúzióval kapcsolatos reakciók kockázatának csökkentése érdekében. A kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az Onpattro-val kezelt betegek 18,9%-a tapasztalt ilyen reakciókat a placebóval kezelt betegek 9,1%-ához viszonyítva. Az Onpattro-val kezelt betegeknél minden infúzióval kapcsolatos reakció súlyossága enyhe (95,2%) vagy közepesen súlyos volt (4,8%). Az infúzióval kapcsolatos reakciót tapasztalt, Onpattro-val kezelt betegek 78,6%-a az első 2 infúzió alkalmával tapasztalta az első infúzióval kapcsolatos reakciót. Az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakorisága idővel csökken. Kevés infúzióval kapcsolatos reakció vezetett az infúzió adagolásának megszakításához. Klinikai vizsgálatokban az infúzióval kapcsolatos reakciók a betegek < 1%-ánál vezettek az Onpattro végleges abbahagyásához. Az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikai kezelését lásd 4.4 pont. Perifériás ödéma A placebokontrollos vizsgálatban az Onpattro-val kezelt betegek 29,7%-ánál, a placebóval kezelt betegek 22,1%-ánál számoltak be perifériás ödémáról. Súlyosságát tekintve az összes esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt és nem vezetett a kezelés megszakításához. Az Onpattro-val kezelt betegek esetében az események gyakorisága idővel csökkent. Extravasatio Klinikai vizsgálatokban az infúziók < 0,5%-ánál figyeltek meg extravasatiót. A jelek és tünetek közé tartozott a phlebitis vagy a thrombophlebitis, az infúzió vagy injekció beadásának helyén kialakuló duzzanat, a dermatitis (subcutan gyulladás), cellulitis, erythema vagy az injekció beadásának helyén történő bőrvörösödés vagy az injekció beadásának helyén kialakuló fájdalom. Immunogenitás Az Onpattro ellen képződő gyógyszerellenes antitesteket az Onpattro felületén exponált lipidkomponensre, a PEG2000-C-DMG-re specifikus antitestek mérésével értékelték. Placebokontrollos és nyílt klinikai vizsgálatokban a 194 hATTR amyloidosisban szenvedő beteg közül 7-nél (3,6%-nál) fejlődtek ki gyógyszerellenes antitestek az Onpattro kezelés során. Egy további betegnél már meglévő gyógyszerellenes antitestek voltak jelen. A gyógyszerellenes antitest titerek alacsonyak és átmenetiek voltak, és nem bizonyították ezek hatását az Onpattro klinikai hatásosságára, biztonságossági profiljára vagy farmakokinetikai vagy farmakodinámiás profiljára vonatkozóan. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód:.N07XX12 Hatásmechanizmus Az Onpattro patiziránt tartalmaz, olyan kettősszálú kis interferáló ribonukleinsavat (siRNS-t),amely specifikusan egy genetikailag konzervált szekvenciát céloz meg az összes mutáns és vad típusú TTR mRNS 3’ végének nem transzlálódó régiójában. A patizirán formulázása lipid nanorészecskékként történik, hogy a siRNS-t a hepatocitákhoz szállítsa, amely a TTR-fehérje elsődleges forrása a keringésben. Az RNS interferenciának (RNSi) nevezett természetes folyamattal a patizirán a TTR mRNS katalitikus lebomlását okozza a májban, amely a szérum TTR-fehérje csökkenését eredményezi. Farmakodinámiás hatások Az átlagos szérum TTR körülbelül 80%-kal csökkent az egyszeri, testsúlykilogrammonként 300 mikrogramm Onpattro dózist követő 10–14 napon belül. Háromhetente történő ismételt adagolás esetén a szérum TTR átlagos csökkenése a kezelés 9. és 18. hónapja után 83%, ill. 84% volt. A szérum TTR csökkenés fennmaradt folyamatos adagolás mellett. A szérum TTR egy retinolkötő fehérje hordozója, amely megkönnyíti az A-vitamin vérben történő szállítását. A szérum retinolkötő fehérje 45%-os, és a szérum A-vitamin 62%-os átlagos csökkenését figyelték meg a 18 hónap alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont). Klinikai hatásosság Az Onpattro hatásosságát 225, TTR mutációval és szimptomatikus polyneuropáthiával járó betegen végzett, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal tanulmányozták. A betegeket 2:1 arányban randomizálták 300 mikrogramm/ttkg Onpattro vagy placebo adagolásra intravénás infúzió formájában háromhetente egy alkalommal 18 hónapon keresztül. Minden beteg kortikoszteroid, paracetamol és H1- és H2-blokkolóból álló premedikációban részesült. A vizsgálat során 148 beteg kapott Onpattro-t és 77 beteg kapott placebót. Kiinduláskor a betegek átlagéletkora 62 év volt (kortartomány: 24–83 év), a betegek 74%-a férfi, 26%-a nő volt. Harminckilenc (39) különböző TTR mutáció volt jelen, leggyakrabban (? 5%) a V30M (43%), az A97S (9%), a T60A (7%), az E89Q (6%) és az S50R (5%) fordult elő. A betegek körülbelül 10%-ára volt jellemző a V30M mutáció és a tünetek korai megjelenése (<50 éves életkor). Kiinduláskor a betegek 46%-ánál volt jelen az 1. stádiumú megbetegedés (nem romlott járóképesség, főleg enyhe fokú szenzoros, motoros és autonóm neuropathia az alsó végtagokban), 53%-nál volt jelen 2. stádiumú betegség (segítségre szorultak a járás során, leginkább a mérsékelt fok irányába előrehaladó károsodás az alsó végtagokban, a felső végtagokban és a törzs esetén). A betegek körülbelül fele (53%) részesült korábban tafamidisz-megluminnal vagy diflunizállal végzett kezelésben. A betegek negyvenkilenc százaléka (49%) tartozott a New York Heart Association (NYHA) szerinti I. stádiumba és a betegek 50%-a tartozott a NYHA szerinti II. stádiumba. A betegek körülbelül fele (56%) megfelelt az előre meghatározott szívérintettség kritériumának (amely a kiinduláskori bal kamrafali ? 13 mm vastagságként határozható meg, ahol az anamnézisben nem szerepel hypertonia vagy aorta billentyű betegség). A betegek demográfiai jellemzői és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak a kezelési csoportok között, kivéve azt, hogy az Onpattro-csoport betegeinek nagyobb arányban volt nem-V30M mutációja (62% szemben a 48%-kal). Az Onpattro-val kezelt betegek kilencvenhárom (93%) százaléka és a placebóval kezelt betegek hatvankét százaléka (62%) fejezte be a kijelölt 18 hónapos kezelést. Az elsődleges hatásossági végpont a módosított Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) pontszámban bekövetkező változás a kiindulástól kezdve a 18. hónapig. A végpont a motoros, szenzoros és autonóm polineuropátia összetett mérését jelenti, beleértve a motoros erő és a reflexek értékelését, a kvantitatív szenzoros vizsgálatot, az idegvezetési vizsgálatokat és a poszturális vérnyomást, 0 és 304 pont közötti pontszámmal, ahol a növekvő pontszám a károsodás súlyosbodását jelzi. Onpattro-val, a placebóhoz viszonyítva, az mNIS+7 pontszámban statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a 18. hónapban (2. táblázat). A placebóhoz viszonyítva az összes mNIS+7 komponens esetében is előnyt figyeltek meg. A 9. hónapnál, a vizsgálat kiindulás utáni első kiértékelésénél is változásokat figyeltek meg: az Onpattro-kezelés 16,0 pontos terápiás különbséghez vezetett, mivel az Onpattro-nál átlagosan –2,0 pontos változást tapasztaltak a kiinduláshoz képest, szemben a placebóval kezelt csoportnál megfigyelt 14,0 pontos emelkedéssel. Egy mNIS+7 küszöbérték-analízis során (mNIS+7 kiindulástól számított változása < 0 pont) az Onpattro-val kezelt betegek 56,1%-a tapasztalt javulást a neuropátia szempontjából szemben a placebóval kezelt betegek 3,9%-ával (p <0,001). Az Onpattro-val kezelt betegek statisztikailag szignifikáns előnyt tapasztaltak a placebóval kezelt betegekkel szemben az összes másodlagos végpont tekintetében (minden p <0,001) (2. táblázat). A fő másodlagos végpont a Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy (QoL-DN) összpontszámban bekövetkező változás a kiindulástól kezdve a 18. hónapig. A (betegek beszámolóján alapuló) Norfolk QoL-DN kérdőív kiterjed a vékonyrostra és az autonóm idegi funkcióra, a tünetekre, a mindennapi élet tevékenységeire, ahol a teljes pontszám -4-től 136-ig terjed, és ahol a növekvő pontszám az életminőség romlását jelzi. A 18. hónapban a placebóhoz viszonyítva az összes Norfolk QoL-DN terület esetében az Onpattro előnyét figyelték meg, és az Onpattro-val kezeltek 51,4%-a tapasztalt javulást az életminőség szempontjából (Norfolk QoL-DN kiindulástól számított változása < 0 pont) szemben a placebóval kezelt betegek 10,4%-ával. 2. táblázat: A placebokontrollos vizsgálatból származó klinikai hatásossági eredmények Végpont a Kiindulás, átlag (SD) Kiindulástól számított változás a 18. hónapban, LS átlag (SEM) (Onpattro – Placebo) Kezelési különbség, LS átlag (95%-os CI) p-érték Onpattro N=148 Placebo N=77 Onpattro Placebo Elsődleges mNIS+7b 80,9 (41,5) 74,6 (37,0) -6,0 (1,7) 28,0 (2,6) -34,0 (-39,9 – (-28,1)) p < 0,001 Másodlagos Norfolk QoL-DNb 59,6 (28,2) 55,5 (24,3) -6,7 (1,8) 14,4 (2,7) -21,1 (-27,2 – (-15,0)) p < 0,001 NIS-Wb 32,7 (25,2) 29,0 (23,0) 0,05 (1,3) 17,9 (2,0) -17,9 (-22,3 – (-13,4)) p < 0,001 R-ODSc 29,7 (11,5) 29,8 (10,8) 0, (0,6) -8,9 (0,9) 9,0 (7,0 – 10,9) p < 0,001 10 méteres séta teszt (m/mp) c 0,80 (0,40) 0,79 (0,32) 0,08 (0,02) -0,24 (0,04) 0,31 (0,23 – 0,39) p < 0,001 mBMI d 970 (210) 990 (214) -3,7 (9,6) -119 (14,5) 116 (82 – 149) p < 0,001 COMPASS 31b 30,6 (17,6) 30,3 (16,4) -5,3 (1,3) 2,2 (1,9) -7,5 (-11,9 – (-3,2)) p < 0,001 SD, standard deviáció; LS átlag, legkisebb négyzetek módszerével kapott átlag; SEM, az átlag standard hibája; CI, konfidencia-intervallum, NIS-W, NIS-gyengeség (mozgási erő); R-ODS, Rasch- Built Overall Disability (beteg által jelentett képesség az élethez szükséges napi tevékenységek elvégzéséhez szükséges képességről); 10 m járáspróba (járás sebessége); mBMI, módosított testtömeg index (tápláltság); COMPASS 31, Composite Autonomic Symptom Score 31 (a beteg által jelentett tünetek pontszáma) a Valamennyi végpont a vegyes hatású modell ismételt mérések (MMRM) módszerével elemezve. b Az alacsonyabb pontszám kevesebb károsodást/kevesebb tünetet jelez. c A magasabb pontszám kevesebb károsodást/kevesebb tünetet jelez. d mBMI: testtömegindex (BMI; ttkg/m2 ) szorozva szérumalbuminnal (g/l); a magasabb szám jobb tápláltsági állapotot jelez; a tápláltsági állapot már az első 3 hónapban az Onpattro-nak kedvező eredményt jelzett. Az Onpattro-t kapó betegek hasonló előnyt tapasztaltak a placebóhoz viszonyítva az mNIS+7 és a Norfolk QoL-DN pontszámban az összes alcsoportban, ideértve az életkort, a nemet, a faji hovatartozást, a területi hovatartozást, a NIS pontszámot, a V30M mutáció státuszt, a korábbi tafamidisz-meglumin vagy diflunizál használatot, a betegség stádiumát és az előre meghatározott szívérintettséggel rendelkező betegeket. A betegek az összes TTR mutáció és az összes vizsgált betegség súlyossági stádium esetében előnyt tapasztaltak. Az előre meghatározott szívérintettséggel rendelkező betegek esetében a központilag értékelt echokardiogrammok csökkenést mutattak a balkamrai falvastagság tekintetében (LS átlagos különbség: -0,9 mm [95%-os CI: -1,7 – (-0,2)]) és a longitudinális strain (LS átlagos különbség: -1,37% [95%-os CI: -2,48 – (-0,27)]) az Onpattro kezelés esetében a placebóhoz viszonyítva. Az N- terminális pro-B típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) a kiinduláskor (geometriai átlag) 727 ng/l 11 volt az Onpattro-val kezelt és 711 ng/l volt a placebóval kezelt betegeknél. A 18. hónapban a korrigált geometriai átlag kiinduláshoz viszonyított aránya 0,89 volt az Onpattro, és 1,97 volt a placebo esetén (arány, 0,45; p < 0,001), ami 55%-os különbséget jelent az Onpattro javára. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a hATTR amyloidosis-ban szenvedő gyermekeknél minden korosztály esetén eltekint az Onpattro vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, „Gyermekek és serdülők” című fejezetét). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az Onpattro farmakokinetikai tulajdonságait a patizirán és a DLin-MC3-DMA és PEG2000-C-DMG lipidkomponensek plazmakoncentrációinak mérésével jellemezték. Felszívódás A keringésben a patizirán több mint 95%-a kapcsolódik a lipid nanorészecskékhez. A 3 hetente egy alkalommal végzett 300 mikrogramm/ttkg adagolási rend mellett az egyensúlyi állapot (steady-state) 24 hetes kezelés után alakult ki. A becsült patizirán átlag ± SD egyensúlyi csúcskoncentráció (Cmax) 7,15 ± 2,14 mikrogramm/ml, a mélyponti koncentráció (Ctrough) 021 ± 0,044 mikrogramm/ml, és görbe alatti terület (AUC?) 184 ± 159 mikrogramm·óra/ml volt. Az AUC? akkumulációja az egyensúlyi állapotban 3,2-szerese volt az első adag után mérhetőnek. A becsült DLin-MC3-DMA átlag ± SD egyensúlyi Cmax 40,2 ± 11,5 mikrogramm/ml, a Ctrough 1,75 ± 0,698 mikrogramm/ml és az AUC? 1403 ± 105 mikrogramm·óra/ml volt. Az AUC? akkumulációja az egyensúlyi állapotban 1,76-szorosa volt az első adag után mérhetőnek. A becsült PEG2000-C-DMG átlag ± SD egyensúlyi Cmax 4,22 ± 1,22 mikrogramm/ml, Ctrough 0,0236 ± 0,0093 mikrogramm/ml és az AUC? és 145 ± 64,7 mikrogramm·óra/ml volt. Az AUC? nem akkumulálódott az egyensúlyi állapotban az első adag után mérhetőhöz képest. Eloszlás Az Onpattro plazmafehérjékhez való kötődése alacsony. Az in vitro a humán szérum albuminhoz és humán ?1-savas glikoproteinhez ? 2,1% kötődést mutatott. A 3 hetente egy alkalommal végzett 300 mikrogramm/ttkg adagolási rend mellett az átlagos ± SD eloszlási térfogat (Vss) egyensúlyi állapotban a patizirán esetében 0,26 ± 0,20 l/ttkg, a DLin-MC3-DMA esetén 0,47 ± 0.24 l/ttkg és PEG2000-C-DMG-nál 0,13 ± 0,05 l/ttkg volt. Biotranszformáció Patiziránt a nukleázok különböző hosszúságú nukleotidokká metabolizálják. A DLin-MC3-DMA főleg 4-dimetil-amino-vajsavvá (DMBA) metabolizálódik hidrolízis útján. A PEG2000-C-DMG csak nagyon kis mértékben vagy egyáltalán nem metabolizálódik. Elimináció A 3 hetente egy alkalommal végzett 300 mikrogramm/ttkg adagolási rend mellett a patizirán átlagos ± SD egyensúlyi plazma clearence (CLss) 3,0 ± 2,5 ml/óra/ttkg volt. A patizirán átlagos ± SD terminális eliminációs felezési ideje (t1/2béta) 3,2 ± 1,8 nap volt. A beadott adag patizirán kevesebb mint 1%-át találták változatlan formában a vizeletben. A becsült DLin-MC3-DMA átlag ± SD egyensúlyi CLss 2,1 ± 0,8 ml/óra/ttkg volt. 96 óra után a Dlin-MC3-DMA körülbelül 5,5%-a található meg a vizeletben annak metabolitjaként (DMBA-ként). A becsült PEG2000-C-DMG átlag ± SD egyensúlyi CLss 2,1 ± 0,6 ml/óra/ttkg volt. Patkányokban és majmokban a PEG2000-C-DMG változatlanul ürült az epével. A PEG2000-C-DMG ürülése emberben nem volt mérve. Linearitás/nem-linearitás A patizirán, DLin-MC3-DMA és PEG2000-C-DMG expozíció a dózis növekedésével arányosan emelkedett a klinikai vizsgálatokban (10–500 mikrogramm/ttkg) értékelt tartományon belül. A 3 hetente egy alkalommal végzett 300 mikrogramm/ttkg adagolási rend mellett a patizirán és a lipidkomponensek lineáris és időtől független farmakokinetikát mutatnak. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A patizirán-dózis emelése nagyobb TTR-csökkenést eredményezett, ahol a maximális csökkentés a platót a 3 hetente adagolt 300 mkg/ttkg adagolással elért patizirán expozíció mellett érte el. Gyógyszerkölcsönhatások Az Onpattro összetevői nem inhibitorai vagy induktorai a citokróm P450 enzimeknek vagy transzportereknek, a CYP2B6-ot kivéve (lásd 4.5 pont). A patizirán nem szubsztrátja a citokróm P450 enzimeknek. Különleges betegcsoportok Életkor és nem Klinikai vizsgálatok nem mutattak szignifikáns különbséget a nemi vagy a faji hovatartozás (nemkaukázusi szemben a kaukázusival) szerint az egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek vagy a TTR-csökkenés szempontjából. Testtömeg A 110 kg vagy afeletti testtömegű betegekről nincs elérhető információ. Idősek A placebokontrollos vizsgálatban, 62 (41,9%) Onpattro-val kezelt beteg volt ? 65 éves és 9 (6,1%) beteg volt ? 75 éves. Nem volt szignifikáns különbség az egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek vagy a TTR-csökkenés szempontjából a < 65 éves és a ? 65 éves betegek között. Májkárosodás A populációs farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzések szerint, a normál májfunkciójú betegekhez viszonyítva az enyhe májkárosodás (bilirubin ? 1×ULN és SGOT > 1×ULN, vagy bilirubin > 1,0–1,5×ULN és bármely SGOT) nem volt hatással a patizirán expozícióra vagy a TTR csökkenésére. Az Onpattro-t mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Vesekárosodás A populációs farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzések szerint a normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva az enyhe vagy mérsékelt vesekárosodás (eGFR ? 30 - < 90 ml/perc/1,73m2) nem volt hatással a patizirán expozícióra vagy a TTR csökkenésére. Az Onpattro-t súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Általános toxikológiai adatok Patkányoknál és majmoknál a toxicitás fő célszervei a máj és a lép voltak. Az Onpattro intravénás alkalmazása a szérum májmarkerek (SGPT), SGOT, ALP és/vagy összbilirubin) és a máj kórszövettani vizsgálati eredményeinek (hepatocelluláris / egysejtes nekrózis, gyulladás, pigmentleválás és / vagy monocita infiltráció) emelkedéséhez vezet a patkányoknál 4 hetente alkalmazott 100 mikrogramm/ttkg dózis felett illetve a majmoknál 3 hetente alkalmazott 1,0 mg/ttkg dózis felett. A lépben patkányoknál limfóma atrófiát/nekrózist és hisztiocitózist figyeltek meg a fehér pulpában, majmoknál pedig a vörös pulpák hypocellularitását figyelték meg. Összességében tehát a patkányoknál és majmoknál végzett toxicitási vizsgálatokban az adagolás végén megfigyelt összes eredmény a teljes felépülés volt, vagy csökkent súlyosság volt megfigyelhető 60-90 napos regenerációs időszak végén, ami reverzibilitást vagy részleges reverzibilitást jelzett. Genotoxicitás/karcinogenitás Az Onpattro nem mutatott genotoxicitást in vitro és in vivo, és nem volt karcinogén a transzgénikus RasH2 egerek esetében. Reproduktív toxicitás Patkányokban, miközben csökkent a szülői szérum TTR (? 90%), tiroxin (? 66%) és A-vitamin (? 75%) szintje egy patkány-specifikus patizirán pótszerrel, sem a hím, sem a nőstény egyedek termékenységére, sem az embrió-fötális fejlődésre, sem a születés előtti vagy utáni fejlődésére gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Nyulaknál az anyasági toxicitással összefüggésbe hozott ? 1 mg/kg (ahol a HED az RHD 3,2-szerese) adagolásnál az Onpattro spontán vetélést okozott, csökkent az embrió-fötális túlélési arány, és csökkent a magzatok testsúlya. Mivel a patizirán farmakológiailag nem aktív nyulakban, ezek a hatások nem a csökkent TTR, tiroxin vagy A-vitamin szintnek köszönhetők. Az Onpattro intravénás beadásának nem volt hatása a hím egyedek reprodukciós képességének értékelésekor szexuálisan érett makákóknál. Szoptató patkányoknál a patizirán nem volt jelen az anyatejben, a DLin-MC3-DMA lipidkomponens és PEG2000-C-DMG azonban kis mennyiségben jelen volt a tejben (az egyidejű anyai plazmakoncentrációk legfeljebb 7%-áig). Az utódokra ez nem gyakorolt mellékhatásokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml koncentrátum klór-butil dugóval és alumínium, lehúzható zárókupakkal ellátott I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben. Csomagonként 1 injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ezt a gyógyszert csak egyszeri alkalmazásra szolgál. Az Onpattro-t hígítani kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal mielőtt intravénás infúzióként alkalmazzák. A hígított infúziós oldatot egészségügyi szakembernek kell elkészítenie aszeptikus technika alkalmazásával az alábbiak szerint: • Vegye ki az Onpattro-t a hűtőszekrényből. Ne rázza fel, és ne használjon keverőt. • Ha az injekciós üveg megfagyott, akkor azt meg kell semmisíteni. • Ellenőrizze vizuális vizsgálattal, hogy az injekciós üvegben lévő oldat nem tartalmaz-e részecskéket, illetve nem színeződött-e el. Ne használja fel az oldatot, ha abban elszíneződés vagy idegen részecskék vannak. Az Onpattro fehér vagy csaknem fehér színű, opálos, homogén oldat. Előfordulhat, hogy fehér vagy csaknem fehér bevonat figyelhető meg az injekciós üveg belső felületén, jellemzően a folyadék-töltőtér közötti felületen. A készítmény minőségét nem befolyásolja a fehér vagy csaknem fehér bevonat jelenléte. • Számolja ki a kívánt Onpattro térfogatot a javasolt testsúly alapú adagolás alapján (lásd 4.2 pont). • Egy vagy több injekciós üveg teljes tartalmát egyetlen steril fecskendőbe kell felszívni. • Steril 0,45 mikronos poliéter-szulfon (PES) fecskendőszűrőn át szűrje az Onpattro-t egy steril tárolóedénybe. • A steril tárolóedényből steril fecskendővel szívja fel a szűrt Onpattro kívánt mennyiségét. • A szűrt Onpattro szükséges mennyiségét hígítsa egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloridoldatot tartalmazó infúziós tasakba, amelynek teljes térfogata 200 ml lesz. Használjon di(2-etilhexil)ftalát (DEHP) mentes infúziós tasakokat. • Óvatosan fordítsa meg az infúziós tasakot az oldat összekeveréséhez. Ne rázza fel! Nem keverhető vagy hígítható más gyógyszerekkel. • Az Onpattro fel nem használt részét meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C-on) tárolandó. Nem fagyasztható! Ha nem áll rendelkezésre hűtési lehetőség, az Onpattro szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tárolható legfeljebb 14 napig. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan állapotban 36 hónap. Hígítás után Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-ig) 16 órán keresztül igazolt. Mikrobiológiai szempontból javasolt a termék azonnali felhasználása. Ha az azonnali felhasználás nem történik meg, az alkalmazásig a tárolás időtartama és körülménye a felhasználó felelőssége, és általában nem lehet hosszabb, mint 16 óra 2 °C – 8 °C-on vagy szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on), amelybe az infúzió beadásának idejét is bele kell számítani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/18/1320/001 9. AZ ELSŐ FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. augusztus 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Az Onpattro-kezelés csökkenti a szérum A-vitamin szintjét. A túl magas és a túl alacsony A-vitamin szint is kapcsolatban állhat a magzati rendellenességek megnövekedett kockázatával. Ezért az Onpattro-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét, fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ha egy nőbeteg teherbe kíván esni, a fogantatás előtt az Onpattro-kezelést és az A-vitamin pótlást meg kell szakítani, a szérum A-vitamin szintet monitorozni kell és helyre kell állítani. Terhesség Az Onpattro terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletekből nem áll rendelkezésre elég információ a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A nem kiegyensúlyozott A-vitamin szint megnövekedett teratogén kockázattal járhat, így az Onpattro-t nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve ha a terhes beteg klinikai állapota megköveteli a kezelést. Elővigyázatossági intézkedésként az A-vitamin szintjének és a thyreoideastimuláló hormon (TSH) szintjének minél hamarabbi mérése szükséges a terhesség korai szakaszában (lásd 5.3 pont). Egy nem tervezett terhesség esetén a magzat szorosan kell monitorozni, különösen az első trimeszter alatt (lásd 4.4 pont). A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk az Onpattro-kezelés alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az Onpattro kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a DLin-MC3-DMA and PEG2000-C-DMG lipidkomponensek csekély mennyiségének kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). El kell dönteni, hogy a beteg a szoptatást vagy az Onpattro-kezelést hagyja abba, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermekre nézve és a kezelés előnyeit az anyára nézve. Termékenység Az Onpattro termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek során nem figyeltek meg a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont). | 
