Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Sárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 9 × 4,5 mm méretű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 mg agomelatint tartalmaz (agomelatin-citromsav kokristály formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag szilikátos mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid) mannit povidon 30 vízmentes kolloid szilícium-dioxid kroszpovidon nátrium-sztearil-fumarát magnézium-sztearát sztearinsav Filmbevonat hipromellóz makrogol titán-dioxid (E171) talkum sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Agomelatin Mylan major depresszív epizódok kezelésére javallott felnőttek számára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adag naponta egyszer 25 mg szájon át, az esti lefekvéskor bevéve. Kéthetes kezelés után - ha a tünetek nem javulnak - a napi adag 50 mg-ra (2 db 25 mg-os tabletta) növelhető, amit egyszerre, az esti lefekvéskor kell bevenni. A dózisemelésről hozott döntés során figyelembe kell venni a transzamináz-szint emelkedés fokozott kockázatát. Az adagot 50 mg-ra emelni mindig csak a beteg egyénre szabott előny/kockázat profiljára, továbbá a májfunkció monitorozásának szigorú figyelembe vételével szabad. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A kezelés nem indítható el, ha a transzamináz-szint meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 és 4.4 pont). A kezelés során a transzamináz-szintet rendszeresen ellenőrizni kell, kb. 3 hét múlva, 6 hét múlva (az akut fázis végén), 12 hét múlva és 24 hét múlva (a fenntartó fázis végén), valamint ezt követően, amikor az klinikailag indokolt (lásd még 4.4 pont). A kezelést abba kell hagyni, ha a transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 és 4.4 pont). Adagemeléskor a májfunkciós vizsgálatokat újra el kell végezni, ugyanolyan időközönként, mint a kezelés kezdetekor. A kezelés időtartama A depressziós betegeket a tünetmentesség biztosítása érdekében elegendő ideig, legalább 6 hónapon keresztül kell kezelni. Átállás SSRI/SNRI antidepresszáns terápiáról agomelatinra A betegek az SSRI/SNRI antidepresszáns leállítását követően elvonási tüneteket tapasztalhatnak. A korábbi SSRI/SNRI készítmény alkalmazási előírásában el kell olvasni a kezelés megvonásának menetét, hogy ez elkerülhető legyen. Az agomelatint az SSRI/SNRI dózisának fokozatos csökkentésével párhuzamosan azonnal el lehet kezdeni (lásd 5.1 pont). A kezelés leállítása A kezelés leállításakor nem szükséges fokozatosan csökkenteni a gyógyszeradagot. Különleges betegcsoportok Idősek Az agomelatin (25-50 mg/nap) hatásosságát és biztonságosságát idős, depressziós betegeknél (<75 év) igazolták. 75 éves vagy idősebb betegeknél a hatásosság nem bizonyított. Emiatt az agomelatin nem alkalmazható ebben a korcsoportban (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az adagolást nem szükséges az életkor függvényében módosítani (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A megfigyelések szerint az agomelatin farmakokinetikai paraméterei súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél nem módosulnak jelentős mértékben. A klinikai adatok azonban korlátozottak az agomelatin alkalmazásával kapcsolatban olyan, súlyos vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, depressziós betegeknél, akiknél major depressziós epizódok is előfordulnak. Ezért elővigyázatosan kell eljárni, amikor az Agomelatin Mylan-t ilyen betegeknek rendelik. Májkárosodás Az Agomelatin Mylan ellenjavallt májkárosodásban szenvedő betegek számára (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az agomelatin biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél idősebb gyermekek major depressziós epizódjainak kezelésében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.4 pont). Az agomelatinnak 2 éven aluli gyermekeknél a major depressziós epizódok kezelése esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Agomelatin Mylan filmtabletta étkezés közben, vagy attól függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Májkárosodás (azaz cirrhosis vagy aktív májbetegség), vagy a transzamináz-szinteknek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó értéke (lásd 4.2 és 4.4 pont). Erős hatású CYP1A2-gátlók (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A májfunkció monitorozása A forgalomba hozatalt követően az agomelatinnal kezelt betegeknél beszámoltak májkárosodással járó esetekről, többek között májelégtelenségről (hepatikus rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél néhány kivételes esetet jelentettek, melyek halállal vagy májtranszplantációval végződtek), a normálérték felső határát 10-szeresen meghaladó májenzimszint-emelkedésről, májgyulladásról és sárgaságról (lásd 4.8 pont). Ezek többsége a kezelés első hónapjaiban jelentkezett. A májkárosodás többnyire hepatocellularis jellegű, emelkedett szérum transzamináz-szinttel, ami az agomelatin-kezelés felfüggesztése után általában visszatért a normál értékre. A kezelés megkezdése előtt elővigyázatosság, a kezelés időtartama alatt pedig szoros nyomonkövetés szükséges minden beteg esetében, különösen akkor, amikor a májkárosodás kockázati tényezői, vagy a májkárosodás kockázatával járó gyógyszerek egyidejű szedése fennáll. * A kezelés megkezdése előtt Agomelatin-kezelés csak a kockázat/előny gondos mérlegelését követően rendelhető olyan betegeknek, akiknél fennállnak a májkárosodás kockázati tényezői, mint például az alábbiak: obesitas/túlsúly/nem alkoholos eredetű zsírmáj, diabetes, alkoholbetegség és/vagy jelentős mennyiségű alkoholfogyasztás, továbbá olyan betegeknek, akik egyidejűleg a májkárosodás kockázatával járó gyógyszereket kapnak. Minden betegnél kiindulási májfunkciós vizsgálatot kell végezni, és a kezelés nem kezdhető meg azoknál a betegeknél, akiknél az ALAT és/vagy ASAT kiindulási értéke meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha az agomelatint olyan betegeknek adják, akiknél a transzaminázok szintje már a kezelés előtt emelkedett (a normálérték felső határánál magasabb, és legfeljebb annak háromszorosa). * Májfunkciós vizsgálatok gyakorisága - a kezelés megkezdése előtt - majd ezt követően: - kb. 3 hét múlva, - kb. 6 hét múlva (az akut fázis végén), - kb. 12 és 24 hét múlva (a fenntartó fázis végén), - valamint ezt követően, amikor klinikailag indokolt. - Adagemeléskor a májfunkciós vizsgálatokat újra el kell végezni, ugyanolyan időközönként, mint a kezelés kezdetekor. Minden olyan betegnél, akinek a szérum transzamináz-szintje megemelkedik, a májfunkciós vizsgálatot 48 órán belül meg kell ismételni. • A kezelés alatt Az Agomelatin Mylan-kezelést azonnal le kell állítani, ha: - a betegnél lehetséges májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek mutatkoznak (mint például sötét vizelet, világos széklet, a bőr/szemfehérje sárgasága, jobb oldali felhasi fájdalom, újonnan kialakuló, elhúzódó és ismeretlen hátterű fáradtság). - a szérum transzaminázszint emelkedése meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát. Az agomelatin-kezelés felfüggesztését követően a májfunkciós vizsgálatokat egészen addig kell ismételni, amíg a szérum transzamináz-szintek vissza nem térnek a normál értékre. Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél Az Agomelatin Mylan depresszió kezelésére nem javasolt 18 évesnél fiatalabb betegeknél, mert az agomelatin hatásosságát és biztonságosságát ebben a korcsoportban nem állapították meg. A klinikai vizsgálatok során más antidepresszánsokkal kezelt gyermeknél vagy serdülőknél a placebocsoportban megfigyeltnél gyakrabban észleltek öngyilkos magatartást (öngyilkossági kísérletet és öngyilkossági gondolatokat), ellenséges viselkedést (mindenekelőtt agressziót, ellenkező magatartást, dühkitörést) (lásd 4.2 pont). Idősek Az agomelatin hatásossága 75 éves vagy idősebb betegeknél nem bizonyított, ezért az agomelatin nem alkalmazható az ebbe a korcsoportba tartozó betegeknél (lásd még 4.2 és 5.1 pont). Alkalmazása demenciában szenvedő idős betegeknél Az Agomelatin Mylan nem alkalmazható major depresszióban szenvedő, idős demens betegek kezelésére, mert az agomelatin biztonságosságát és hatásosságát ezeknél a betegeknél nem igazolták. Bipoláris betegség/mánia/hipománia A kórelőzményben szereplő bipoláris betegség, mánia vagy hipománia esetén körültekintően kell alkalmazni az Agomelatin Mylan-t, és a gyógyszert le kell állítani, ha a betegnél mániás tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont). Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének kockázata. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évesnél fiatalabb betegeknél az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedők esetében. A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat, a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Kombináció CYP1A2 inhibitorokkal (lásd 4.3 és 4.5 pont) Az agomelatin csak fokozott körültekintéssel adható együtt a CYP1A2 közepesen erős gátlóival (pl. propranolol, enoxacin), mivel növekedhet az agomelatin-expozíció. Az Agomelatin Mylan nátriumot tartalmaz Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az agomelatin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Tekintettel arra, hogy a szédülés és aluszékonyság gyakori mellékhatás, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gépjárművezetéshez, ill. a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket illetően legyenek körültekintők. 4.9 Túladagolás Tünetek Az agomelatin túladagolásával kapcsolatosan kevés a tapasztalat. Az agomelatin-túladagolásából származó tapasztalatok alapján epigastrialis fájdalmat, álmosságot, fáradtságot, agitációt, szorongást, feszültséget, szédülést, cianózist és rossz közérzetet jelentettek. Egy személy, aki 2450 mg agomelatint vett be, spontán gyógyult, szív- és érrendszeri és biológiai rendellenességek nélkül. Kezelés Az agomelatin specifikus antidótuma nem ismert. Túladagolás esetén a klinikai tüneteket kezelni és a beteg állapotát szokásos módon monitorozni kell. Egy specializált környezetben végzett utókezelés ajánlott. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az agomelatint érintő, lehetséges kölcsönhatások Az agomelatint elsősorban a citokróm P450 1A2 (CYP1A2) (90%) és CYP2C9/19 (10%) izoenzimek metabolizálják. Az említett izoenzimekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hatására csökkenhet vagy növekedhet az agomelatin biohasznosulása. A fluvoxamin, ami a CYP1A2 erős és a CYP2C9 közepes mértékű inhibitora, nagymértékben hátráltatja az agomelatin metabolizmusát, melynek eredményeként az agomelatin-expozíció 60-szorosára (12-412-szeresre) növekszik. Az agomelatint ezért ellenjavallt erős hatású CYPA1A2-gátlóval (pl. fluvoxaminnal, ciprofloxacinnal) együtt alkalmazni. Az agomelatin és ösztrogének (mérsékelt CYP1A2 inhibitorok) kombinációja többszörösére növeli az agomelatin expozíciót. Bár 800 beteg ösztrogénnel kombinált kezelése során nem észleltek ezzel összefüggő biztonságossági jeleket, a CYP1A2 mérsékelt inhibitoraival (pl. propranolol, enoxacin) való együttadáskor további tapasztatok összegyűléséig indokolt az óvatosság, (lásd 4.4 pont). A rifampicin, mint az agomelatin metabolizmusában résztvevő mindhárom citokróm enzim induktora, csökkentheti az agomelatin biohasznosulását. A dohányzás a CYP1A2 induktora, és kimutatottan csökkenti az agomelatin biohasznosulását, különösen erős dohányosoknál (legalább napi 15 szál cigaretta) (lásd 5.2 pont). Az agomelatin más gyógyszereket befolyásoló, esetleges hatása Az agomelatin in vivo nem serkenti a CYP450 izoenzimek működését. Az agomelatin sem a CYP1A2 működését in vivo, sem más CYP450 enzim működését in vitro nem gátolja. Ezért az agomelatin nem módosítja a CYP450 izoenzimrendszer által metabolizált más gyógyszerek expozícióját. Plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek Az agomelatin és a plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek kölcsönösen nem befolyásolják egymás szabad koncentrációját. Egyéb gyógyszerek Az I. fázisú klinikai vizsgálatok nem igazoltak farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a célcsoportban agomelatinnal egyidejűleg rendelhetnek: benzodiazepinek, lítium, paroxetin, flukonazol és teofillin. Alkohol Az agomelatin és alkohol kombinálása nem ajánlott. Elektrokonvulzív-kezelés (ECT) Nincs tapasztalat az agomelatin és ECT egyidejű alkalmazásával kapcsolatosan. Állatkísérletek nem mutattak görcskeltő tulajdonságokat (lásd 5.3 pont). Ezt szem előtt tartva valószínűtlen, hogy az agomelatinnal kezelt betegeknél elvégzett ECT klinikai következményekkel járna. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az észlelt mellékhatások általában enyhék vagy középsúlyosak voltak, és a kezelés első két hetében jelentkeztek. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, az émelygés és szédülés voltak A mellékhatások rendszerint átmenetiek voltak, és általában nem vezettek a terápia megszakításához. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a placebo- és az aktív kontrollos vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások kerültek feltüntetésre. Az alábbi mellékhatások a következő megállapodásnak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakoriságok nincsenek placebóra korrigálva. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás megnevezése Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás Szokatlan álmok* Nem gyakori Öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés (lásd 4.4 pont) Agitáció és azzal összefüggő tünetek* (mint pl. irritáció és nyugtalanság) Agresszió* Rémálmok* Zavart állapot* Mánia/hipománia* Ezek a tünetek az alapbetegség következményei is lehetnek (lásd 4.4 pont) Ritka Hallucinációk* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Aluszékonyság Álmatlanság Nem gyakori Paraesthesia Nyugtalan láb szindróma* Migrén Ritka Akathisia* Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Hasmenés Székrekedés Hasi fájdalom Hányás* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett ALAT- és/vagy ASAT-szintek (klinikai vizsgálatokban, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó ALAT- és/vagy ASAT-érték növekedést figyeltek meg a 25 mg agomelatinnal kezelt betegek 1,2%-ánál, 50 mg esetén 2,6%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 0,5%-ával. Nem gyakori Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz* (a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó) Ritka Hepatitis Emelkedett alkalikus foszfatáz* (a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó) Májelégtelenség* (1) Sárgaság* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Ekcéma Fokozott verejtékezés Pruritus* Urticaria* Ritka Erythemás bőrkiütés Arcödéma, angioödéma* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Hátfájás Nem gyakori Myalgia* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka Vizeletretenció* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Kimerültség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömeg-növekedés* Nem gyakori Testtömegcsökkenés* *A spontán bejelentésekből felismert mellékhatások gyakoriságát a klinikai vizsgálatokból becsülték meg. (1) Néhány kivételes esetet jelentettek hepatikus rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, melyek halállal vagy májtranszplantációval végződtek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, egyéb antidepresszánsok ATC kód: N06AX22 Hatásmechanizmus Az agomelatin melatonerg (MT1- és MT2-receptor) agonista, illetve 5-HT2C-receptor antagonista hatású. Kötődési vizsgálatok alapján, az agomelatin nem befolyásolja a monoamin-felvételt, ill. nincs affinitása az alfa- vagy béta-adrenerg, hisztaminerg, kolinerg, dopaminerg, ill. benzodiazepin receptorokhoz. Az agomelatin reszinkronizálja a cirkadián ritmust a megszakított cirkadián ritmusú állat-modellekben. Az agomelatin a frontális agykéregben szelektíven fokozza a noradrenalin és dopamin felszabadulását, és nincs hatással az extracelluláris szerotoninszintre. Farmakodinámiás hatások Az agomelatin antidepresszáns-szerű hatást mutatott a depresszió állatmodelljeiben - pl. "tanult tehetetlenség" (learned helplessness), "reménytelenség" (despair), és enyhe, idült stressz-tesztekkel) - , továbbá a diurnális ritmus deszinkronizációján alapuló, ill. stressz- és szorongásfüggő modellekben. Embernél az agomelatin pozitív fáziseltoló hatású. Alvásfázis előrehozást, testhőmérséklet-csökkenést és melatoninfelszabadulást indukál. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az agomelatin major depresszió esetén mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy 7900, agomelatinnal kezelt beteg bevonásával végzett klinikai programban vizsgálták. Tíz placebokontrollos vizsgálatot végeztek az agomelatin rövid távú hatásosságának vizsgálatára major depresszióban, felnőtteknél fix dózissal és/vagy dózis-feltitrálás alkalmazásával. A kezelés végén (6-8 hét után) a 25-50 mg agomelatin jelentős hatásosságot mutatott a tíz, rövid távú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat közül hatban. Az elsődleges végpont a Hamilton Depresszió Értékelő Skála/HAMD-17 pontszámban bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított változás volt. Két vizsgálatban az agomelatin nem tért el a placebótól, ahol az aktív kontroll, a paroxetin vagy fluoxetin, elemzés-szenzitivitást mutatott. A vizsgálatokban az agomelatint nem hasonlították össze közvetlenül paroxetinnel és fluoxetinnel, mivel ezeket a hatóanyagokat csak a vizsgálatok elemzés-szenzitivitásának biztosítása érdekében alkalmazták. Két másik vizsgálatban nem lehetett következtetéseket levonni, mert az aktív kontrollok, a paroxetin vagy a fluoxetin, nem különböztek a placebótól. Mindazonáltal ezekben a vizsgálatokban nem volt megengedett az agomelatin ill. a paroxetin vagy fluoxetin kezdő dózisának emelése még akkor sem, ha a klinikai válasz nem volt megfelelő. A hatásosság a súlyosabb depresszióban szenvedő betegeknél (kiindulási HAM-D ?25) is megfigyelhető volt, minden pozitív placebokontrollos vizsgálatban. A válaszarány statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az agomelatin, mint placebo esetén. Hét, depressziós felnőttek heterogén csoportjainak részvételével végzett hatásossági vizsgálatból hat esetében nagyobb hatásosság (superiority, 2 vizsgálatban) vagy azonos hatásosság (non-inferiority, 4 vizsgálatban) igazolódott SSRI/SNRI (szertralin, eszcitaloprám, fluoxetin, venlafaxin vagy duloxetin) szerekkel összehasonlítva. Az antidepresszáns hatást mind elsődleges, mind másodlagos végpontként a HAMD-17 pontszámmal értékelték. Egy relapszus-prevenciós vizsgálatban az antidepresszáns hatás fennmaradását igazolták. A naponta egyszer 25-50 mg agomelatinnal, 8-10 hétig kezelt, akut kezelésre reagáló betegeket további 6 hónapig, naponta egyszer 25-50 mg agomelatin-kezelésre vagy placebokezelésre randomizálták. A naponta egyszer 25-50 mg agomelatin tabletta statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult, mint a placebo (p=0,0001) az elsődleges hatékonysági végpont, a depresszió kiújulásának megelőzése tekintetében, amit a kiújulásig eltelt idővel mértek. A kiújulás incidenciája a 6 hónapos, kettős vak követési időszakban 22% volt az agomelatin és 47% a placebo esetén. Az agomelatin egészséges önkénteseknél nem befolyásolja a napközbeni éberséget és a memóriát. Depressziós betegeknél a 25 mg agomelatin-kezelés fokozta a lassú hullámú alvást, de nem volt hatással a REM (gyors szemmozgás) alvás mennyiségére vagy a REM latenciájára. A 25 mg agomelatin csökkentette az elalvásig eltelt időt és javította a minimális szívfrekvenciát. A kezelés első hetétől kezdődően csökkent az elalvásig eltelt idő és jelentősen javult az alvás minősége anélkül, hogy napközben kábaság lépett volna fel, a betegek értékelése szerint. Egy specifikus, szexuális diszfunkció összehasonlító vizsgálatban, amit remisszióban lévő depressziós betegek részvételével végeztek, a venlafaxinnal összehasonlítva az agomelatin adásakor egy (statisztikailag nem szignifikáns) számszerű trend mutatkozott a ritkábban fellépő szexuális diszfunkció irányában, ami a Szexuális Hatások Skála (SEXFX/Sex Effects Scale) nemi izgalom és orgazmus pontszámaiban tükröződött. Az Arizóna Szexuális Tapasztalatok (ASEX/Arizona Sexual Experience Scale) skálával végzett vizsgálatok eredményeinek összevont elemzése alapján, az agomelatin nem járt szexuális működészavarral. Egészséges önkénteseknél az agomelatin a paroxetinnel szemben megtartotta a szexuális működést. Klinikai vizsgálatokban az agomelatin nem volt hatással a szívfrekvenciára és a vérnyomásra. Egy, a kezelés félbeszakítása után fellépő jelek és tünetek előfordulását a DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) kérdőív segítségével, remisszióban lévő depressziós betegeken értékelő vizsgálat megállapítása szerint, az agomelatin-kezelés hirtelen abbahagyása után nem jelentkeznek elvonási tünetek. Az agomelatin egészséges önkéntesekkel elvégzett vizsgálatokban egy speciális vizuális analóg skálával vagy az Addikció Kutatási Központ (Addiction Research Center Inventory/ARCI) 49 ellenőrző listájával mérve nem okozott függőséget. Egy, 8 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 25-50 mg/nap agomelatin alkalmazása idős, depressziós betegeknél (? 65 év, n=222, melyből 151 beteget kezeltek agomelatinnal) az elsődleges végpont, a HAM-D összpontszám 2,67 pontos, statisztikailag szignifikáns különbségét mutatta. A terápiás válaszadási arányok elemzése az agomelatinra nézve volt kedvezőbb. Nem volt megfigyelhető javulás a nagyon idős betegeknél (?75 év, n= 69, melyből 48 beteget kezeltek agomelatinnal). Az agomelatin tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt a fiatalabb felnőtteknél észlelthez. Egy specifikus kontrollos, 3 hetes klinikai vizsgálatot végeztek major depresszióban szenvedő betegek bevonásával, akiknek állapota paroxetin (egy SSRI), illetve venlafaxin (egy SNRI) mellett nem javult megfelelően. Amikor ezekről az antidepresszánsokról agomelatinra váltottak, elvonási tünetek léptek fel az SSRI- vagy SNRI-kezelés leállítását követően, akár hirtelen, akár fokozatosan történt a korábbi gyógyszer leállítása. Ezek az elvonási tünetek összetéveszthetők az agomelatin korai előnyös hatásainak az elmaradásával. Azon betegek százalékos aránya, akiknél legalább egy elvonási tünet jelentkezett az SSRI/SNRI leállítását követő héten, alacsonyabb volt a hosszú idő alatt, fokozatosan csökkentett dózissal kezelt csoportban (a korábbi SSRI/SNRI fokozatos csökkentése 2 hét alatt), mint a rövid idő alatt, fokozatosan csökkentett dózissal kezelt (a korábbi SSRI/SNRI fokozatos csökkentése 1 hét alatt) vagy a hirtelen váltó (hirtelen leállítás) csoportban: az értékek sorrendben 56,1%; 62,6% és 79,8%. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az agomelatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a major depressziós epizódok indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és biohasznosulás A szájon át adott agomelatin rövid idő alatt és nagymértékben (?80%) felszívódik a tápcsatornából. Abszolút biohasznosulása alacsony (a szájon át alkalmazott terápiás adag kevesebb, mint 5%-a) és jelentős inter-individuális ingadozást mutat. Biohasznosulása nőknél nagyobb, mint férfiaknál. A biohasznosulást orális fogamzásgátlók szedése növeli, a dohányzás pedig csökkenti. Plazmakoncentrációja a gyógyszerbevételt követő 1-2 órán belül tetőzik. A terápiás dózistartományban a szisztémás agomelatin-expozíció a dózissal arányosan nő. Nagyobb dózisok adása után a "first-pass" effektus telítődése észlelhető. Az étkezés (szokványos vagy nagy zsírtartalmú táplálék elfogyasztása) nem befolyásolja a biohasznosulást vagy a felszívódás mértékét. A variabilitás magas zsírtartalmú ételek fogyasztása esetén nő. Eloszlás A dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat kb. 35 liter. A plazmafehérje-kötődés mértéke a szérumszinttől függetlenül 95% és ez az életkor előrehaladtával, ill. a veseműködés károsodása esetén sem változik; de a szabad frakció károsodott májműködésű betegeknél a kétszeresére nő. Biotranszformáció A szájon át adott agomelatin gyorsan metabolizálódik, elsősorban a májban a CYP1A2-n keresztül; a CYP2C9 és CYP2C19 izoenzimek is érintettek, de szerepük kisebb. A fő metabolitok, a hidroxilezett és demetilált agomelatin, nem aktívak, gyorsan konjugálódnak és a vizelettel eliminálódnak. Elimináció Az elimináció gyors, a felezési idő a plazmában átlagosan 1-2 óra, a clearance jelentős (kb. 1100 ml/perc) és döntően metabolikus. A kiválasztás főként (80%-ban) a vizelettel történik metabolitok formájában, míg a vizeletből változatlan formában visszanyerhető vegyület mennyisége elhanyagolható. A farmakokinetikai jellemzők ismételt adagolás után sem változnak. Vesekárosodás Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél (n=8, egyszeri 25 mg) nem észlelték a farmakokinetikai paraméterek jelentős módosulását, de a súlyosan vagy közepesen súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél fokozott körültekintéssel kell eljárni, mert ebben a betegcsoportban korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Egy specifikus vizsgálatban, amelybe enyhe fokú (Child-Pugh "A" típusú), ill. közepesen súlyos (Child-Pugh "B" típusú), krónikus májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegeket vontak be, a 25 mg agomelatin-kezelés a szisztémás expozíció mértékét jelentősen (sorrendben 70-szeresen és 140-szeresen) megnövelte a hasonló tulajdonságokkal (életkor, testtömeg és dohányzási szokások) rendelkező, ép májműködésű önkénteseknél észlelthez viszonyítva (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Idősek Egy, idős betegek (? 65 év) részvételével végzett farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a 25 mg-os adag alkalmazása mellett az átlagos AUC 4-szer, az átlagos Cmax pedig 13-szor magasabb volt a ?75 éves betegeknél, mint azoknál, akik 75 évesnél fiatalabbak voltak. Az 50 mg-mal kezelt betegek száma túl alacsony volt bármilyen következtetés levonásához. Idős betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Etnikai csoportok Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a rassz befolyásolná-e az agomelatin farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egereknél, patkányoknál és majmoknál nagy dózisok egyszeri, ill. ismételt adagolása után szedatív hatást figyeltek meg. Rágcsálóknál 125 mg/ttkg/nap dózistól nagymértékben indukálta a CYP2B, ill. közepes mértékben a CYP1A és CYP3A izoenzimek működését, ugyanakkor majmoknál 375 mg/ttkg/nap dózis esetén a CYP2B és a CYP3A izoenzimek indukciója csak csekély mértékű volt. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban sem rágcsálókban, sem majmokban nem észleltek hepatotoxicitást. Vemhes patkányban az agomelatin bejut a placentába és a magzatba. A patkányon és nyúlon elvégzett reprodukciós vizsgálatok során nem mutatták ki, hogy az agomelatin befolyásolná a fertilitást, az embrio-foetalis, ill. a pre- és postnatalis fejlődést. Számos különböző, standard, in vitro és in vivo genotoxicitási teszt eredménye alapján az agomelatin nem rendelkezik mutagén vagy klasztogén potenciállal. A karcinogenitási vizsgálatok során a terápiás adag legalább 110-szeresének megfelelő dózisban adott agomelatin hatására patkányban és egérben megnőtt a májtumorok gyakorisága. A májtumor kialakulása minden bizonnyal a speciálisan a rágcsálókra jellemző enzimindukcióval függ össze. A patkányokban megfigyelt benignus emlő-fibroadenomák gyakorisága az expozíció fokozódásával nőtt (a terápiás dózisnál fellépő expozíció 60-szorosa), de a kontrollnál mért tartományon belül maradt. A farmakológiai biztonságossági vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy az agomelatin nem befolyásolja a hERG (human Ether a-go-go Related Gene) csatornák ionáramlását, ill. kutyában a Purkinje-sejtek akciós potenciálját. Egérben és patkányban az agomelatin 128 mg/ttkg ip. dózisig nem bizonyult görcskeltő hatásúnak. Az agomelatin nem volt hatással a fiatal állatok viselkedésére, látási- és reproduktív funkcióira. A farmakológiai tulajdonságokkal összefüggésben álló, kismértékű, nem dózisfüggő testtömegcsökkenést, valamint a hím állatok reproduktív szervrendszerére kifejtett kisebb, a reproduktív teljesítményt nem károsító hatásokat figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Csomagolásméret: 7, 14, 28, 42, 56, 84, 98, 100 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a készítmény nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23429/01 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. augusztus 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. szeptember 07. 12 OGYÉI/55935/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az agomelatin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból az agomelatin terhesség alatti alkalmazása lehetőleg kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy az agomelatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az agomelatin illetve metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. Az agomelatin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak az agomelatin-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység A patkányon és nyúlon elvégzett reprodukciós vizsgálatok nem igazolták, hogy az agomelatin befolyásolná a fertilitást (lásd 5.3 pont). | 
