Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: thrombocyta-aggregáció-gátlók, kivéve a heparint. ATC kód: B01AC22

Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások
A prazugrel egy thrombocyta-aktiváció- és -aggregáció-gátló, amely hatását aktív metabolitján keresztül, a thrombocyták P2Y12 csoportú ADP-receptoraihoz irreverzibilisen kötődve fejti ki. Minthogy a thrombocyták részt vesznek az atherosclerosis thromboticus szövődményeinek elindításában és/vagy kifejlődésében, a thrombocyta funkció gátlása csökkentheti az olyan cardiovascularis események előfordulásának gyakoriságát, mint a halál, a szívinfarktus vagy a stroke.

A prazugrel 60 mg-os telítő adagját követően az ADP által indukált thrombocyta-aggregáció-gátlás 5 mikromoláris mennyiségű ADP mellett 15 perc után, 20 mikromoláris ADP esetén pedig 30 percet követően következik be. Az ADP által indukált thrombocyta-aggregáció prazugrellel történő gátlásának maximuma 5 mikromoláris ADP-vel 83%, 20 mikromoláris ADP-vel pedig 79%; mindkét esetben mind egészséges egyének, mind stabil atherosclerosist mutató betegek 89%-ánál lehetett legalább 50%-os thrombocyta-aggregáció-gátlást elérni 1 óra alatt. A prazugrel által közvetített thrombocyta-aggregáció gátlás egyének-között (9%) és egyénen-belüli (12%) alacsony variabilitást mutatott mind 5 mikromoláris, mind 20 mikromoláris mennyiségű ADP-t alkalmazva. A thrombocyta-aggregáció átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotban történő gátlása 74%-os és 69%-os volt az 5 mikromoláris, illetve a 20 mikromoláris ADP adag esetén és ennek elérése a 60 mg-os telítő adagot követő 10 mg fenntartó adaggal végzett 3-5 napos kezelés után következett be. Az egyének több mint 89%-ánál lehetett elérni 20%-os vagy ezt meghaladó thrombocyta-aggregáció-gátlást a fenntartó kezelés során.

A prazugrel egyszeri 60 mg-os telítő adagjának alkalmazása után 7-9 nappal a thrombocyta-aggregáció fokozatosan visszaállt az alapértékekre, ugyanez a dinamikus egyensúlyi állapotból 5 nappal a fenntartó kezelés megszakítása után következett be.

Átállítással kapcsolatos adatok:
75 mg klopidogrel napi egyszeri, 10 napon át történő alkalmazását követően 40 egészséges egyént napi egyszeri 10 mg prazugrel-kezelésre állítottak át, 60 mg-os telítő adagot követően vagy anélkül. A thrombocyta-aggregáció hasonló vagy erősebb gátlását figyelték meg prazugrellel. A közvetlenül a 60 mg-os telítő adag prazugrelre történő váltás eredményezte a leggyorsabb, legmagasabb fokú thrombocyta gátlás kialakulását. A 900 mg telítő adagban alkalmazott klopidogrel (ASA-val együtt) adását követően 56, akut koronária szindrómás beteget kezeltek 14 napon keresztül, vagy napi egyszeri 10 mg prazugrellel vagy napi egyszeri 150 mg klopidogrellel, majd váltottak vagy napi egyszeri 150 mg klopidogrelre vagy 10 mg prazugrelre újabb 14 napon keresztül. A thrombocyta-aggregáció nagyobb fokú gátlását figyelték meg a 10 mg prazugrelre állított betegeknél, a 150 mg klopidogrellel kezeltekhez képest. Egy 276, ACS-ben szenvedő, PCI-vel kezelt beteg bevonásával végzett vizsgálatban a kórházi felvételkor, a koszorúér angiográfia előtt adott 600 mg klopidogrel kezdő telítő dózissal vagy placebóval végzett kezelésről, a perkután koszorúér intervenció időpontjában adott 60 mg prazugrel telítő dózisra átváltás hasonlóan megnövekedett thrombocyta-aggregáció gátlást eredményezett a vizsgálat 72 órás időtartama során.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Akut koronária szindróma (ACS)
A III. fázisú, TRITON vizsgálat a prazugrelt hasonlította össze a klopidogrellel, melynek során mindkettőt ASA-val együtt és egyéb standard gyógyszeres terápia mellett alkalmazták. A TRITON 13 608 betegre kiterjedő, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportú vizsgálat volt. A betegek akut koronária szindrómában, közepes és magas rizikójú instabil anginában, ST-eleváció nélküli myocardialis infarctusban vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctusban szenvedtek, kezelésük PCI-vel történt.

A koronária morfológia birtokában randomizálták azokat az IA/NSTEMI betegeket, akiknek tünetei az előző 72 órán belül, illetve azokat a STEMI betegeket, akiknek tünetei az előző 12 óra és 14 nap között jelentkeztek. A 12 órán belüli tünetekkel jelentkező STEMI betegeket, akiknél primer PCI-t terveztek, a koronária anatómia ismerete nélkül tudták randomizálni. Az összes beteg esetében a telítő adagot beadhatták a randomizáció és a katéteres labor elhagyása utáni 1 óra közötti időtartamon belül bármikor.

A prazugrel-kezelésre (60 mg telítő adag, melyet napi egyszeri 10 mg fenntartó adag követett) vagy klopidogrel kezelésre randomizált betegek (300 mg telítő adag, melyet napi egyszeri 75 mg fenntartó adag követett) középértéken 14,5 hónapig álltak kezelés alatt (maximum 15 hónap, minimum 6 hónap utánkövetési idővel). A betegek ASA-t is kaptak (napi egyszeri 75-325 mg-ot). A vizsgálatba való beválasztást megelőző 5 napon belül bármely tienopiridin alkalmazása kizáró ok volt. Egyéb kezelések, pl. heparin és GPIIB/IIIA inhibitor alkalmazása a kezelő orvos belátása szerint történtek. A betegek megközelítőleg 40%-a (a terápiás csoportok mindegyikéből) kapott GPIIb/IIIa inhibitor-kezelést a PCI kiegészítéseként (nincs adat arra vonatkozóan, hogy melyik típusú GPIIb/IIIa inhibitort alkalmazták). A betegek mintegy 98%-a (a terápiás csoportok mindegyikéből) részesült antitrombin kezelésben (heparin, alacsony molekulasúlyú heparin, bivalrudin vagy egyéb szer) a PCI direkt támogatásaként.

A vizsgálat elsődleges végpontjának mérőszáma a cardiovascularis eredetű halál, a nem letális myocardialis infarctus, vagy a nem letális stroke első előfordulási időpontja volt. Minden ACS populáció (kevert IA/NSTEMI és STEMI csoport) összesített végpontjának elemzése összhangban volt a prazugrel IA/NSTEMI csoportban kimutatott statisztikai előnyével a klopidogrellel összehasonlítva (p<0,05).

A teljes ACS betegcsoport:
A prazugrel hatásosabbnak mutatkozott, mint a klopidogrel mind az elsődleges kombinált végpontok, mind az előre meghatározott másodlagos végpontok tekintetében, beleértve a sztent trombózisokat is (lásd 3. táblázat). A prazugrel előnye az első három napon belül láthatóvá vált és fennmaradt a vizsgálat befejezéséig. A nagyobb hatásosság együtt járt a súlyos vérzések számának emelkedésével (lásd 4.4 és 4.8 pont). A betegcsoport 92%-a kaukázusi, 26%-a nő és 39%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A prazugrel előnyei függetlenek voltak egyéb akut- és hosszútávú cardiovascularis kezelésektől, beleértve a heparint/alacsony molekulasúlyú heparint, bivalrudint, intravénás GPIIb/IIIa inhibitorokat, lipidcsökkentő gyógyszereket, béta blokkolókat és ACE-gátlókat. A prazugrel hatásossága független volt az ASA adagjától (naponta egyszer 75-325 mg,). Orális antikoagulánsok, nem a vizsgálatba tartozó egyéb thrombocyta gátlók és krónikus nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazása a TRITON-vizsgálat során nem volt megengedett. A teljes ACS populációban a prazugrelhez a cardiovascularis eredetű halál, a nem halálos myocardialis infarctus és a nem halálos stroke ritkább előfordulása társult, összevetve a klopidogrellel, tekintet nélkül olyan alapvető sajátosságokra, mint a kor, a nem, a testtömeg, a földrajzi elhelyezkedés, a GPIIb/IIIa inhibitorok alkalmazása és a sztent típusa. Az előny oka elsődlegesen a nem halálos myocardialis infarctusok számának jelentős csökkenése volt (lásd 3. táblázat). A diabeteses betegeknél szignifikánsan csökkent mind a primer, mind a szekunder összesített végpontok száma.

A prazugrel megfigyelt előnye kisebb volt 75 éves vagy annál idősebb betegeknél, mint a 75 év alatti betegeknél. 75 éves vagy annál idősebb betegeknél a vérzés kockázata nagyobbnak bizonyult, beleértve a végzetes kimenetelűeket is (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Azon 75 éves vagy annál idősebb betegek közé, akiknél a prazugrel megfigyelt előnye nyilvánvalóbb volt, azok tartoztak, akiknek diabetesük, ST-elevációval járó myocardialis infarctusuk (STEMI), magasabb sztent trombózis kockázatuk, illetve ismétlődő eseményeik voltak.

Azon betegeknél, akiknél az anamnézisben a prazugrel-terápia előtt 3 hónapnál régebben TIA vagy ischaemiás stroke szerepelt, nem történt csökkenés a primer összesített végpontok tekintetében.

3. táblázat: A betegek kimeneteli eseményei a TRITON primer vizsgálatban

Kimeneteli események
prazugrel
+ ASA
klopidogrel + ASA
Kockázati arány (hazard ratio, HR)
(95% CI)
p-érték
Összes akut koronária szindróma
(n = 6813)
%
(n = 6795)
%

0,812
(0,732-0,902)

< 0,001
Primer összesített kimeneteli események
Cardiovascularis (CV) halál, nem halálos MI, nem halálos stroke

9,4

11,5

Primer egyedi kimeneteli események

Cardiovascularis (CV) halál,
2,0
2,2
0,886
(0,701-1,118)
0,307
Nem halálos MI
7,0
9,1
0,757
(0,672-0,853)
< 0,001
Nem halálos stroke
0,9
0,9
1,016
(0,712-1,451)
0,930
IA/NSTEMI
Elsődleges összesített kimeneteli események
(n = 5044)
%
(n = 5030)
%

CV halálozás, nem halálos MI, vagy nem halálos stroke

9,3

11,2

0,820
(0,726-0,927)

0,002
CV halálozás
1,8
1,8
0,979 (0,732-1,309)
0,885
Nem halás MI
7,1
9,2
0,761 (0,663-0,873)
< 0,001
Nem halálos stroke
0,8
0,8
0,979 (0,633-1,513)
0,922
STEMI
Elsődleges összesített kimeneteli események
(n = 1769)
%
(n = 1765)
%

CV halálozás, nem halálos MI, vagy nem halálos stroke

9,8

12,2

0,793 (0,649-0,968)

0,019
CV halálozás
2,4
3,3
0,738 (0,497-1,094)
0,129
Nem halálos MI
6,7
8,8
0,746 (0,588-0,948)
0,016
Nem halálos stroke
1,2
1,1
1,097 (0,590-2,040)
0,770

A teljes ACS csoportban a szekunder végpontok mindegyikének vizsgálata a prazugrel szignifikáns előnyét (p<0,001) mutatta a klopidogrellel szemben. Ezek közé tartozott a bizonyított vagy valószínűsített sztent trombózis a vizsgálat végén (0,9% vs 1,8%; HR 0,498; CI 0,364-0,683); a CV halál, a nem halálos MI vagy UTVR (sürgető cél érszakasz revaszkularizáció) 30 napon belül (5,9% vs. 7,4%; HR 0,784; CI 0,688-0,894); a bármely okból bekövetkező halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke a vizsgálat folyamán (10,2% vs. 12,1%; HR 0,831; CI 0,751-0,919); a CV halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke vagy cardialis ischaemiás történés miatti kórházi kezelés a vizsgálat folyamán (11,7 % vs. 13,8%; HR 0,838; CI 0,762-0,921). A bármilyen eredetű halálozás elemzése nem mutatott jelentős különbséget a prazugrel és a klopidrogrel között a teljes ACS csoportban (2,76% vs. 2,90%), az instabil AP/NSTEMI csoportban (2,58% vs. 2,41%) és a STEMI csoportban (3,28% vs. 4,31%).

A prazugrel-kezelés a sztent trombózisok számának 50%-os csökkenését eredményezte a 15 hónapos utánkövetési időszak során. A sztent trombózisok számának csökkenését a prazugrel-kezelés során mind a korai, mind a 30 napon túli előfordulást illetően megfigyelték, a tisztán fém- és a gyógyszerkibocsátó sztentek esetén egyaránt.

Azon betegek analízisében, akik túléltek egy ischaemiás eseményt, a prazugrelhez egy újabb primer végponti esemény számának csökkenése társult (7,8% a prazugrel vs. 11,9% a klopidogrel esetén).

Bár a vérzések száma nőtt a prazugrel-kezelés mellett, a bármely okból bekövetkezett halál, a nem halálos myocardialis infarctus, a nem halálos stroke és a nem CABG műtéthez kapcsolható TIMI súlyos vérzés kombinált végponti események elemzése a prazugrelre nézve kedvező volt a klopidogrellel összehasonlítva (relatív hazárd 0,87; 95% CI, 0,79-0,95; p=0,004). A TRITON vizsgálatban minden 1000, prazugrellel kezelt betegből 22-vel kevesebb szenvedett el myocardialis infarctust, illetve a nem CABG műtéthez kapcsolható TIMI súlyos vérzés 5 esettel többször fordult elő, mint a klopidogrellel kezelteknél.

Egy farmakodinámiás/farmakogenomikai vizsgálat eredményei, amelyet 720, ázsiai, akut koronária szindrómás, PCI-n átesett beteg bevonásával végeztek el, azt igazolták, hogy a prazugrellel nagyobb mértékű thrombocyta-gátlást értek el, mint a klopidogrellel, és a prazugrel 60 mg-os telítő adag/10 mg-os fenntartó adag megfelelő az olyan ázsiai egyéneknél, akiknek testtömege legalább 60 kg, és akik 75 évesnél fiatalabbak (lásd 4.2 pont).

Egy 30 hónapos vizsgálatban (TRILOGY-ACS), amelyben 9326, IA/NSTEMI ACS-ben szenvedő, revaszkularizáció nélkül kezelt beteg vett részt (nem jóváhagyott indikáció), a prazugrel a klopidogrellel összehasonlításban nem csökkentette szignifikánsan a cardiovascularis halálozás, a myocardialis infarctus, illetve a stroke összetett végpontjának gyakoriságát. A TIMI súlyos vérzés aránya (beleértve az életveszélyes, a halálos kimenetelű és az intracranialis vérzést) hasonló volt a prazugrellel és a klopidogrellel kezelt betegeknél. 75 éves és ennél idősebb, illetve 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeket (N=3022) randomizáltak 5 mg prazugrellel kezelt csoportba. A 75 évesnél fiatalabb és 60 kg-nál nagyobb testtömegű, 10 mg prazugrellel kezelt betegekhez hasonlóan, nem észleltek különbséget az 5 mg prazugrel és a 75 mg klopidogrel között a cardiovascularis kimenetelekben. A súlyos vérzések aránya hasonló volt az 5 mg prazugrellel és a 75 mg klopidogrellel kezelt betegeknél. Az 5 mg prazugrel erősebb vérlemezkegátló hatást biztosított, mint a 75 mg klopidogrel. A prazugrelt óvatosan kell alkalmazni 75 éves és idősebb, illetve a 60 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pontok).

Egy 4033, emelkedett troponin-szintű, NSTEMI-s betegek bevonásával végzett 30 napos vizsgálatban (ACCOAST), ahol a randomizációt követő 2-48 órán belül a koronária angiográfiát követően PCI-t végeztek, azoknál a betegeknél, akik átlagosan 4 órával a koronária angiográfia előtt 30 mg telítő adagot kaptak, melyet 30 mg telítő adag követett a PCI idején (n=2037), további előnyök nélkül megnőtt a nem-CABG-hez kapcsolódó, beavatkozás körüli vérzések kockázata, szemben azokkal a betegekkel, akik 60 mg telítő adagot kaptak a PCI idején (n=1996). A prazugrel a randomizációtól számítva 7 napon keresztül nem csökkentette szignifikánsan a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus (MI), a stroke és a sürgős revaszkularizáció (UR) összetett klinikai végpontjainak gyakoriságát, vagy a kisegítő terápiaként (bailout) adott glikoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitor alkalmazását, azoknál a betegeknél, akik a koronária angiográfia előtt prazugrel-kezelésben részesültek, szemben azokkal a betegekkel, akik a prazugrel teljes telítő adagját a PCI idején kapták. A fő biztonságossági célkitűzések aránya az összes TIMI súlyos vérzésben (CABG és nem-CABG-hez társuló események) a randomizációtól számított 7 napon keresztül minden kezelt betegnél szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik a prazugrelt a koronária angiográfia előtt kapták, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknek a prazugrel teljes telítő adagját a PCI idején adták. Ezért IA/NSTEMI betegeknél, ha a koronária angiográfiát a kórházba történt felvételt követő 48 órán belül elvégzik, a telítő adag a PCI idején alkalmazandó (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pontok).

Gyermekek és serdülők
A TADO, egy III-as fázisú vizsgálat, 2 évestől 18 évesnél fiatalabb korig terjedően vizsgálta sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a prazugrel (n=171) a vazo-okkluzív krízis csökkentésére történő alkalmazását, a placebóval (n = 170) szemben. A vizsgálatban az elsődleges és másodlagos végpontok egyike sem teljesült. Összességében az ebben a betegpopulációban a monoterápiaként alkalmazott prazugrel esetén új biztonságossági adatot nem azonosítottak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A prazugrel úgynevezett "prodrug", amely in vivo gyorsan metabolizálódik aktív metabolittá és inaktív metabolitokká. Az aktív metabolit expozíció (AUC) mérsékelttől alacsony variabilitást mutat egyének-között (27%) és egyéneken-belül (19%). A prazugrel farmakokinetikája hasonló egészséges egyéneknél, stabil atherosclerotikus betegeknél és a perkután koronária intervencióban részesülő betegeknél.

Felszívódás
A prazugrel felszívódása és lebomlása gyors, az aktív metabolit a plazma csúcskoncentrációt hozzávetőleg 30 perc alatt éri el. Az aktív metabolit expozíciója (AUC) arányosan emelkedik a terápiás dózistartományban. Egy, egészséges egyénekkel végzett vizsgálat során az aktív metabolit AUC-t nem befolyásolta a magas zsír- és magas kalóriatartalmú táplálkozás, azonban a Cmax 49%-kal csökkent és a csúcskoncentráció elérésének ideje (Tmax) 0,5-ről 1,5 órára nőtt. A TRITON-vizsgálatban a prazugrel alkalmazása étkezéstől függetlenül történt. Ezért a prazugrel étkezéstől függetlenül alkalmazható; mindazonáltal a leggyorsabb hatáskezdet a prazugrel telítő adag éhgyomorra történő bevételekor valósul meg (lásd 4.2 pont).

Eloszlás
Az aktív metabolit humán szérum albuminhoz való kötődése (4%-os pufferelt oldatban) 98% volt.

Biotranszformáció
Per os alkalmazást követően a prazugrel nem mutatható ki a plazmában. A bélben gyorsan tiolaktonná hidrolizálódik, mely a citokróm P450 metabolizmus egyetlen lépésében, elsősorban a CYP3A4 és a CYP2B6 által és kisebb mértékben a CYP2C9 és a CYP2C19 által alakul át aktív metabolittá. Az aktív metabolit S-metiláció vagy ciszteinnel történő konjugáció során tovább bomlik két inaktív vegyületre.

Egészséges egyéneknél, stabil atherosclerotikus betegeknél és prazugrel-kezelésben részesülő akut koronária szindrómás betegeknél a CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, vagy CYP2C19 genetikai variációinak nem volt számottevő hatása a prazugrel farmakokinetikájára, vagy a thrombocyta-aggregáció gátlására.

Elimináció
A prazugrel dózis megközelítőleg 68%-a a vizelettel, 27%-a pedig a széklettel választódik ki, inaktív metabolitok formájában. Az aktív metabolit felezési ideje mintegy 7,4 óra (2-15 óra között).

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Idősek:
20 és 80 év közötti egészséges egyének egyik vizsgálatában az életkornak nem volt jelentős hatása a prazugrel farmakokinetikájára vagy thrombocyta-aggregációt gátló hatására. A nagy, III. fázisú klinikai vizsgálatban az aktív metabolit átlagos becsült expozíciója (AUC) 19%-kal volt magasabb a nagyon idős (75 éves vagy idősebb) betegeknél, mint a 75 évesnél fiatalabbaknál. A prazugrelt óvatosan kell alkalmazni a 75 éves vagy annál idősebb korú betegeknél, az ebben a populációban jelentkező vérzéses szövődmények kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Egy stabil atherosclerosisban szenvedő betegeket bevonó vizsgálatban a 75 éves vagy ennél idősebb, 5 mg prazugrelt szedő betegeknél az aktív metabolit AUC középértéke megközelítőleg fele akkora volt, mint a 65 évesnél fiatalabb, 10 mg prazugrelt szedő betegek esetében, továbbá az 5 mg-os adagolás thrombocyta-gátló hatása csökkent, de a 10 mg-os adagolással összehasonlítva nem volt gyengébb.

Májkárosodás:
Nem szükséges dózismódosítás enyhe vagy közepesen súlyos (Child Pugh A és B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A prazugrel farmakokinetikája vagy a thrombocyta funkcióra gyakorolt gátló hatása az egészséges egyénekhez hasonló mind enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban. Nem vizsgálták a prazugrel farmakokinetikáját és farmakodinámiáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodás esetén a prazugrelt nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás:
Nem szükséges dózismódosítás vesekárosodott betegeknél, beleértve a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőket is. A prazugrel farmakokinetikája vagy a thrombocyta funkcióra gyakorolt gátló hatása hasonló a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR 30-<50 ml/perc/1,73 m2) és az egészséges egyének esetében. A prazugrel által mediált thrombocyta-aggregáció gátlás hasonló volt, mind hemodialízist igénylő végstádiumú vesebetegek, mind egészséges egyének összehasonlításakor, jóllehet az aktív metabolit Cmax és AUC-értékei sorrendben 51%-kal, illetve 42%-kal csökkentek végstádiumú vesebetegeknél.

Testtömeg:
A prazugrel aktív metabolitjának átlagos expozíciója (AUC) hozzávetőlegesen 30-40%-kal magasabb egészséges egyéneknél és 60 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, mint a 60 kg-os vagy annál nagyobb testtömegűek esetén. A prazugrelt körültekintően kell alkalmazni a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél, az ebben a populációban jelentkező vérzéses szövődmények kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont). Egy, stabil atherosclerosisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 5 mg prazugrelt szedő betegeknél az aktív metabolit AUC középértéke 38%-kal alacsonyabb volt, mint a 60 kg-nál nagyobb testtömegű, 10 mg prazugrelt szedő betegeknél, és az 5 mg-os adag thrombocyta-gátló hatása hasonló volt a 10 mg-os adagéhoz.

Etnikai sajátosságok:
A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a testtömegre vonatkoztatott korrekció után az aktív metabolit AUC értéke mintegy 19%-kal magasabb volt kínai, japán és koreai egyéneknél, a fehérbőrűekhez képest, ami túlnyomórészt a 60 kg alatti ázsiai betegeknél kialakult magasabb expozícióval volt kapcsolatos. A kínai, japán és koreai egyének között nincs különbség az expozíció tekintetében. Az afrikai és a spanyol származású egyének expozíciója a fehérbőrűekéhez hasonló. Nem szükséges a dózis módosítása az etnikai különbözőség alapján.

Nem:
Egészséges egyéneknél és a betegek körében a prazugrel farmakokinetikája hasonló volt a férfiaknál és a nőknél.

Gyermekek és serdülők:
A prazugrel farmakokinetikáját és farmakodinamikáját gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Patkányokon és nyulakon végzett, embrionális- és foetalis fejlődésre vonatkozó toxicitási vizsgálatok nem bizonyítottak prazugrel miatt kialakuló fejlődési rendellenességeket. Igen magas adag alkalmazásakor (az ajánlott napi humán fenntartó adag 240-szeresénél nagyobb értékek esetén, mg/m2 alapon számolva), amely már az anyai testtömegre és/vagy a táplálékfogyasztásra is hatással volt, az utódok testtömegének mérsékelt csökkenése volt megfigyelhető a kontrollokéhoz képest. Pre- és posztnatális patkánykísérletekben az anyaállatok kezelése nem volt hatással az utódok viselkedési vagy reproduktív fejlődésére az ajánlott napi humán fenntartó adag 240-szeres expozíciója mellett (mg/m2-re számítva).

Nem figyeltek meg a hatóanyaggal kapcsolatba hozható daganatokat egy 2 éves, patkányokkal végzett kísérlet során, amelyben az ajánlott humán terápiás expozíciót több mint 75-ször meghaladó prazugrel expozíciót alkalmaztak (a keringő aktív- és főbb humán metabolitok plazma expozíciója alapján). Daganatos folyamatok (hepatocelluláris adenomák) fokozott előfordulását figyelték meg magas dózisnak (a humán expozíció több mint 75-szörösének) 2 évig kitett egereknél, amelyet a prazugrel által kiváltott enzimindukciónak tudtak be. A májdaganatok és a készítmény által kiváltott enzimindukció rágcsálókra jellemző társulása az irodalomban jól dokumentált. A májdaganatok számának növekedése egérben a prazugrel alkalmazás során nem tekinthető lényeges humán kockázatnak.