Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Krém. A Li-Pri fehér, lágy, homogén krém. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóKéri Pharma Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy gramm krém 25 mg lidokaint és 25 mg prilokaint tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 1 g krém 19 mg makrogol-glicerin-hidroxisztearátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása makrogol-glicerin-hidroxisztearát karbomer 974 P nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Li-Pri krém javallt: * A bőr helyi érzéstelenítésére a következő beavatkozások esetén: o tű beszúrása, például intravénás katéterek vagy vérvétel; o felületi sebészeti beavatkozások; felnőtteknél és gyermekeknél. * A nemi szervek nyálkahártyájának helyi érzéstelenítésére, például felületi sebészeti beavatkozások vagy infiltrációs anaesthesia esetén; felnőtteknél, valamint 12 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél. * Lábszárfekélyek helyi érzéstelenítésére a mechanikus tisztítás/sebkimetszés elősegítésére, kizárólag felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Li-Pri krém alkalmazása a nemi szervek nyálkahártyáján, nemi szervek bőrén vagy lábszárfekélyeken kizárólag egészségügyi szakemberek által vagy felügyeletük mellett történhet. Az aszeptikus körülményeket a készítmény alkalmazása során fenn kell tartani. A kezelt bőrfelület fertőtlenítéséről az alkalmazás után gondoskodni kell, figyelembe véve az adott terápiás területre vonatkozó szakmai ajánlásokat. Adagolás Felnőttek és serdülők Az alkalmazási javallatok, illetve beavatkozásokkal, valamint az adagolással és az alkalmazási időtartammal kapcsolatos részletek az 1. és 2. táblázatban találhatók. A készítmény e beavatkozások során történő megfelelő alkalmazásával kapcsolatos további útmutatást lásd az Alkalmazás módja című részben. 1. táblázat Felnőttek és 12 éves, illetve afeletti serdülők Javallat/Beavatkozás Adagolás és alkalmazási időtartam Bőr Kisebb beavatkozások, például tű beszúrása és lokális elváltozások sebészeti kezelése. 2 g (az 5 grammos tubus megközelítőleg fele) vagy kb. 1,5 g/10 cm2 1-5 órán át1). Bőrgyógyászati beavatkozások frissen borotvált, nagy bőrterületen, például lézeres végleges szőrtelenítés esetén (a beteg általi alkalmazással) Maximális javasolt adag: 60 g. A javasolt maximális kezelt terület: 600 cm2 minimum 1, maximum 5 órán át1). Nagyobb területet érintő dermális műtéti beavatkozások kórházi körülmények között, például bőrgraft készítése. Kb. 1,5-2 g/10 cm2 2-5 órán át1). Férfi nemi szervek bőre Helyi érzéstelenítő injekció előtt Női nemi szervek bőre Helyi érzéstelenítő injekció előtt2) 1 g/10 cm2 15 percig 1-2 g/10 cm2 60 percig Nemi szervek nyálkahártyája Lokális elváltozások műtéti kezelése, például genitalis szemölcs (condylomata acuminata) eltávolítása, valamint helyi érzéstelenítő injekció előtt Kb. 5-10 g krém 5-10 percig1) 3) 4). Méhnyakküret előtt 10 g krémet kell alkalmazni az oldalsó hüvelyboltozaton 10 percig. Lábszárfekély(ek) Kizárólag felnőttek esetében Mechanikus sebtisztítás/sebkimetszés Kb. 1-2 g/10 cm2, összesen legfeljebb 10 g a lábszárfekély(ek)re3) 5). Alkalmazási időtartam: 30-60 perc. 1) Hosszabb alkalmazási időtartam után az érzéstelenítő hatás csökken. 2) Női nemi szerv bőrén a 60-90 percig önmagában alkalmazott Li-Pri krém nem biztosít megfelelő érzéstelenítést a genitalis szemölcsök termokauterezéssel vagy diatermiával történő kezeléséhez. 3) A 10 g feletti adaggal kezelt betegek esetében a plazmakoncentrációt nem határozták meg (lásd még 5.2 pont). 4) A nemi szerv nyálkahártyáján történő alkalmazás esetén a Li-Pri krém maximális adagját 20 kg alatti serdülőknél arányosan csökkenteni kell. 5) A lábszárfekélyek kezelésére a Li-Pri krémet 1-2 hónapos időszak alatt maximum 15 alkalommal használták a hatásosság csökkenése és a nemkívánatos események számának növekedése és súlyosságának fokozódása nélkül. Gyermekek 2. táblázat 0-11 éves korú gyermekek Korosztály ELJÁRÁS Adagolás és alkalmazási időtartam Kisebb beavatkozások, például tű beszúrása és lokális elváltozások sebészeti kezelése. Kb. 1 g/10 cm2 egy órán át (a részleteket lásd alább) Újszülöttek és 0-2 hónapos csecsemők1) 2) 3) Legfeljebb 1 g és 10 cm2 egy órán át4) 3-11 hónapos csecsemők 1) 2) Legfeljebb 2 g és 20 cm2 egy órán át5) Kisgyermekek és 1-5 éves gyermekek Legfeljebb 10 g és 100 cm2 1-5 órán át6) 6-11 éves gyermekek Legfeljebb 20 g és 200 cm2 1-5 órán át6) Atopiás dermatitisben szenvedő gyermekek Szemölcs eltávolítása előtt Alkalmazási időtartam: 30 perc 1) Újszülötteknél és 3 hónapos kor alatti csecsemőknél 24 órán belül kizárólag egy egyszeri adag alkalmazható. 3 hónapos vagy annál idősebb gyermekeknél 24 órán belül maximum 2 adag adható 12 órás időközzel (lásd 4.4 és 4.8 pont). 2) Biztonságossági okokból a Li-Pri krém nem alkalmazható olyan, legfeljebb 12 hónapos csecsemőknél, akiket methaemoglobinképződést okozó szerekkel kezelnek (lásd 4.4 és 4.8 pont). 3) Biztonságossági okokból a Li-Pri krém nem alkalmazható olyan csecsemőknél, akik a 37. terhességi hét előtt születtek (lásd 4.4 pont). 4) 1 óránál tovább tartó alkalmazást nem dokumentáltak. 5) Nem figyelték meg a methaemoglobin szintjének klinikailag szignifikáns emelkedését 16 cm2 területen történő legfeljebb 4 órás alkalmazás esetén. 6) Hosszabb alkalmazási időtartam után az érzéstelenítő hatás csökken. A nemi szervek bőrén és nyálkahártyáján történő alkalmazás esetén a Li-Pri krém biztonságossága és hatásossága 12 év alatti gyermekeknél nem bizonyított. A rendelkezésre álló gyermekgyógyászati adatok alapján körülmetélés esetén a megfelelő hatásosság nem bizonyított. Idősek Idős betegek esetében nincs szükség az adag csökkentésére (lásd 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az egyszeri adag csökkentése nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az adag csökkentése nem szükséges. Az alkalmazás módja Külsőleges alkalmazásra. A tubus védőlemezét a kupak segítségével lehet átszúrni. A 30 grammos tubusból kinyomott egy grammnyi Li-Pri krém körülbelül 3,5 cm csíknak felel meg. Ha az adagolás során nagy pontosság szükséges a túladagolás megelőzése érdekében (azaz a maximális dózist közelítő adagok esetében újszülötteknél, vagy ha 24 órán belül két alkalmazás szükséges), fecskendő használható, amelynél 1 ml = 1 g. A Li-Pri krémet vastag rétegben kell felvinni a bőrre, így a nemi szerv bőrére, okkluzív kötés alá. Nagyobb területeken történő alkalmazás (például bőrgraft készítés) esetén rugalmas pólyát kell tenni az okkluzív kötésre a krém egyenletes eloszlásának és a terület védelmének biztosítása érdekében. Atopiás dermatitis esetén az alkalmazási időtartamot csökkenteni kell. A nemi szervek nyálkahártyáját érintő beavatkozások esetén nem szükséges okkluzív kötést alkalmazni. A beavatkozást a krém eltávolítása után azonnal meg kell kezdeni. Lábszárfekéllyel kapcsolatos beavatkozásoknál a Li-Pri krémet vastag rétegben kell felvinni, okkluzív kötés alá. A sebtisztítást a krém eltávolítása után azonnal meg kell kezdeni. Lábszárfekélyeknél történő használat esetén a Li-Pri tubus egyszeri alkalmazásra szolgál: a tubust a benne maradó készítménnyel együtt a beteg kezelése után minden alkalommal ki kell dobni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A lidokainnal és/vagy prilokainnal, illetve az amid típusú helyi érzéstelenítőkkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz enzimdefektusban, illetve örökletes vagy idiopathiás methaemoglobinaemiában szenvedő betegeknél könnyebben alakulnak ki a hatóanyag okozta methaemoglobinaemia jelei. Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz enzimdefektusban szenvedő betegeknél a metilénkék antidotum hatástalan a methaemoglobinszint csökkentése szempontjából; mivel a szervezetük maga is képes a haemoglobin oxidálására, a metilénkék terápia náluk nem alkalmazható. Mivel a felszívódással kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat, a Li-Pri krém nem alkalmazható nyílt sebeken (a lábszárfekélyek kivételével). Mivel a készítmény frissen borotvált bőrterületről gyorsabban felszívódhat, fontos betartani a javasolt adagolást, valamint a bőrterület nagyságára és az alkalmazás időtartamára vonatkozó előírásokat (lásd 4.2 pont). Óvatosan kell eljárni a Li-Pri krém atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél történő alkalmazása során. Rövidebb alkalmazási időtartam (15-30 perc) is elegendő lehet (lásd 5.1 pont). A 30 percnél hosszabb alkalmazási időtartam atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél a lokális vascularis reakciók, különösen az alkalmazás helyén fellépő vörösödés, és esetenként a petechia és purpura előfordulási gyakoriságának növekedését eredményezheti (lásd 4.8 pont). Atopiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél szemölcs eltávolítása előtt a krémet 30 percig javasolt alkalmazni. Szemhez közeli alkalmazás esetén a Li-Pri krémet fokozott körültekintéssel kell felvinni, mert szemirritációt okozhat. Emellett a védekező reflexek kiesése szaruhártya-irritációhoz és esetlegesen horzsolódáshoz vezethet. Szembe kerülése esetén a szemet azonnal ki kell öblíteni vízzel vagy nátrium-klorid oldattal, és az érzékelés visszanyeréséig óvni kell. A Li-Pri krém nem alkalmazható sérült dobhártyára. Laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok alapján a Li-Pri krém a középfülbe cseppentve ototoxikus hatású. Ép dobhártyájú állatoknál azonban a külső hallójáratba kerülő Li-Pri krém nem okozott kóros eltérést. A III. osztályba tartozó antiarritmikumokkal (például amiodaronnal) kezelt betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és fontolóra kell venni EKG vizsgálat elvégzését, mert a szívre gyakorolt hatások összeadódhatnak. A lidokain és a prilokain 0,5-2% feletti koncentrációban baktericid és vírusellenes hatású. Éppen ezért - noha egy klinikai vizsgálat szerint az immunizálásra adott válaszreakciót a BCG-oltás előtt alkalmazott Li-Pri krém a lokális vörös folt kialakulásának értékelése alapján nem befolyásolja -, az élő kórokozókat tartalmazó, intracutan injekcióban adott védőoltások eredményét monitorozni kell. A Li-Pri krém makrogol-glicerin-hidroxisztearátot tartalmaz, mely bőrreakciót válthat ki. Gyermekek Az újszülötteknél alkalmazott sarokszúrással történő vérvétel esetén a Li-Pri krém hatásosságát a vizsgálatok nem tudták igazolni. 3 hónapos kor alatti újszülötteknél/csecsemőknél gyakran a methaemoglobin szintjének átmeneti, klinikailag nem jelentős növekedését figyelték meg a Li-Pri krém javasolt adagolásban történő alkalmazását követő legfeljebb 12 órán belül. A javasolt adag túllépése esetén a betegnél folyamatosan ellenőrizni kell, hogy nem jelentkeznek-e methaemoglobinaemia okozta szisztémás nemkívánatos reakciók (lásd 4.2, 4.8 és 4.9 pont). A Li-Pri krém nem alkalmazható • olyan, legfeljebb 12 hónapos csecsemőknél, akiket egyidejűleg methaemoglobinképződést okozó szerekkel kezelnek. • a 37. terhességi hét előtt született koraszülött csecsemőknél, mert esetükben fennáll a methaemoglobinszint emelkedésének kockázata. A nemi szervek bőrén és nyálkahártyáján történő alkalmazás esetén a Li-Pri krém biztonságossága és hatásossága 12 év alatti gyermekeknél nem bizonyított. A rendelkezésre álló gyermekgyógyászati adatok alapján körülmetélés esetén a megfelelő hatásosság nem bizonyított. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Li-Pri krém a javasolt adagban alkalmazva nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Ritka esetekben klinikailag jelentős methaemoglobinaemia kialakulásáról számoltak be. A nagy adagban alkalmazott prilokain megnövelheti a methaemoglobin szintjét, különösen érzékeny személyek esetében (lásd 4.4 pont), újszülötteknél és 12 hónapos kor alatti csecsemőknél túlságosan gyakori alkalmazás esetén (lásd 4.2 pont) és methaemoglobinképződést okozó gyógyszerkészítményekkel (például szulfonamidokkal, nitrofurantoinnal, fenitoinnal, fenobarbitállal) együtt alkalmazva. Figyelembe kell venni azt a tényt, hogy a pulzoximetriás értékek alapján a methaemoglobin frakció megnövekedése esetén a tényleges oxigénszaturáció túlbecsülhető, ezért methaemoglobinaemia gyanúja esetén célszerűbb lehet az oxigénszaturáció egyidejű oximetriás mérése. A klinikailag jelentős methaemoglobinaemiát lassú intravénás injekcióban alkalmazott metilénkékkel kell kezelni (lásd még 4.4 pont). Amennyiben a szisztémás toxicitás egyéb tünetei is jelentkeznek, a jelek várhatóan hasonló természetűek lesznek, mint az egyéb módon alkalmazott helyi érzéstelenítők beadása esetén. A helyi érzéstelenítő okozta toxicitás fokozott idegrendszeri stimuláció, súlyos esetekben pedig központi idegrendszeri és cardiovascularis depresszió formájában jelentkezik. Súlyos neurológiai tünetek (görcsrohamok, központi idegrendszeri depresszió) esetén tüneti kezelést kell alkalmazni légzéstámogatással és görcsgátló gyógyszerek alkalmazásával; a keringést érintő tünetek esetében pedig az újraélesztésre vonatkozó ajánlások szerint kell eljárni. Mivel ép bőrön át a felszívódás lassan megy végbe, a toxicitás jeleit mutató beteget a sürgősségi ellátást követően több órán át megfigyelés alatt kell tartani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nagy adagban alkalmazott prilokain megnövelheti a methaemoglobin szintjét, különösen methaemoglobinképződést okozó gyógyszerkészítményekkel (például szulfonamidokkal, nitrofurantoinnal, fenitoinnal, fenobarbitállal) együtt alkalmazva. Ez a felsorolás nem tartalmaz minden lehetséges ilyen hatóanyagot. A Li-Pri krém nagy adagokban történő alkalmazása esetén figyelembe kell venni a fokozott szisztémás toxicitás kockázatát olyan betegeknél, akik más helyi érzéstelenítőt vagy azokkal rokon szerkezetű gyógyszert kapnak, mert a toxikus hatások összeadódnak. Annak ellenére, hogy a lidokain/prilokain és a III. osztályba tartozó antiarritmikumok (például amiodaron) együttes alkalmazására vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat, óvatosság ajánlott (lásd még 4.4 pont). A lidokain clearance-ét csökkentő gyógyszerek (például cimetidin vagy béta-blokkolók) potenciálisan toxikus plazmakoncentrációk kialakulását okozhatják a lidokain hosszabb időn át, ismételten nagy adagban történő alkalmazása esetén. Gyermekek Gyermekek esetében nem végeztek célzott interakciós vizsgálatokat. A kölcsönhatások valószínűleg a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonlók. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos gyógyszermellékhatások az alkalmazás helyén fellépő problémákkal (az alkalmazás helyén kialakuló átmeneti, lokális reakciókkal) állnak összefüggésben, és ezekről gyakran számoltak be. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Li-Pri krém-terápiával összefüggő nemkívánatos gyógyszermellékhatások összefoglalása az alábbi táblázatban található. A táblázat a klinikai vizsgálatokon és/vagy a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során bejelentett nemkívánatos eseményeken alapul. A mellékhatások gyakoriságát a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosításban (System Organ Class (SOC)), a preferált kifejezés alapján soroljuk fel. Az egyes szervrendszer szerinti csoportokon belül a mellékhatásokat a következő gyakorisági kategóriák szerint soroljuk fel: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 3. táblázat Mellékhatások Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Methaemoglobinaemia1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység1, 2, 3 Szembetegségek és szemészeti tünetek Szaruhártya-irritáció1 A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Purpura1, petechiák1 (különösen hosszabb alkalmazási időtartam esetén atopiás dermatitisben szenvedő vagy molluscum contagiosummal /uszodaszemölcs/ rendelkező gyermekeknél) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Égő érzés2, 3 Az alkalmazás helyén fellépő viszketés2, 3 Az alkalmazás helyén fellépő erythema1, 2, 3 Az alkalmazás helyén fellépő oedema1, 2, 3 Az alkalmazás helyén fellépő melegség-érzés2, 3 Az alkalmazás helyén fellépő sápadtság1, 2, 3 Égő érzés1 Az alkalmazás helyén fellépő irritáció3 Az alkalmazás helyén fellépő viszketés 1 Az alkalmazás helyén fellépő paraesthesia2, például bizsergés Az alkalmazás helyén fellépő melegségérzés1 1 Bőr 2 Nemi szerv nyálkahártyája 3 Lábszárfekély Gyermekek A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló a gyermekkorú és a felnőtt csoportokban a methaemoglobinaemia kivételével, amely újszülötteknél és 0-12 hónapos csecsemőknél gyakrabban figyelhető meg, főként túladagolással összefüggésben (lásd 4.9 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: helyi érzéstelenítők; amidok; ATC kód: N01B B20 Hatásmechanizmus A Li-Pri krém dermalis érzéstelenítő hatását a lidokainnak és a prilokainnak a bőr epidermalis és dermalis rétegeiben, valamint a dermalis fájdalomérző receptorok és idegvégződések szomszédságában történő felszabadulása révén fejti ki. A lidokain és a prilokain amid típusú helyi érzéstelenítő. Mindkettő stabilizálja az idegsejtek membránjait az ingerület kialakulásához és vezetéséhez szükséges ionáramok gátlásával, így helyi érzéstelenítő hatást fejt ki. Az érzéstelenítés minősége az alkalmazás időtartamától és az alkalmazott adagtól függ. Bőr A Li-Pri krémet az ép bőrre, okkluzív kötés alá kell felvinni. Ép bőr esetén a megbízható anaesthesia eléréséhez szükséges idő a beavatkozás típusától függően 1-2 óra. A helyi érzéstelenítő hatás a legtöbb testrészen 1-2 óránál hosszabb alkalmazási időtartam esetén fokozódik; ez alól egyedül az arc és a férfi nemi szervek bőre jelent kivételt. Mivel az arcbőr vékony és nagy vérellátottságú, a maximális helyi érzéstelenítő hatás a homlokon és az orcákon 30-60 perc után kialakul. Ehhez hasonlóan a férfi nemi szervek esetében a helyi érzéstelenítés 15 perc után kialakul. A Li-Pri krém 1-2 órás alkalmazását követően az érzéstelenítő hatás a kötés eltávolítása után legalább 2 órán át fennmarad az arc kivételével, ahol ez az időtartam rövidebb. A Li-Pri krém a különböző világos és sötét bőrtípusok (I-VI. bőrtípusok) esetén egyformán hatékony, és érzéstelenítő hatása ugyanannyi idő múlva alakul ki. Az ép bőrön alkalmazott Li-Pri krém klinikai vizsgálataiban az időskorú (65-96 éves) és a fiatalabb betegek között a biztonságosság és a hatásosság (beleértve az érzéstelenítő hatás kialakulásának kezdetét is) tekintetében nem figyeltek meg különbséget. A Li-Pri krém kétfázisú vascularis válaszreakciót vált ki: az alkalmazás helyén először érösszehúzódás, majd ezt követően értágulás alakul ki (lásd 4.8 pont). A vascularis válaszreakciótól függetlenül a Li-Pri krém a placebo krémmel összehasonlítva elősegíti a tűszúrással járó beavatkozások elvégzését. Atopiás dermatitisben szenvedő betegek esetében hasonló, de rövidebb vascularis válaszreakciót figyeltek meg: az erythema 30-60 perc után jelentkezett, ami gyorsabb bőrön keresztüli felszívódásra utal (lásd 4.4 pont). A Li-Pri krém a bőr átmeneti megvastagodását okozhatja, amely részben az okkluzív kötés alatti bőr hidratációja miatt alakul ki. A kötés levétele után a bőr megvastagodása 15 perc alatt csökken. Az érzéstelenítő hatás mélysége a bőrben az alkalmazás időtartamával nő. A betegek 90%-a esetében az érzéstelenítő hatás elegendő egy (4 mm átmérőjű) biopsziás tű 60 perces Li-Pri krém-kezelés után 2 mm-re, 120 perces Li-Pri krém-kezelés után pedig 3 mm-re történő bevezetéséhez. A Li-Pri krém morbilli-mumpsz-rubeola vagy intramuscularis diphtheria-tetanus-pertussis-IPV-Haemophilus influenzae b vagy Hepatitis B oltások előtti alkalmazása nem befolyásolja az antitesttitereket, a szerokonverziós rátát, illetve azt, hogy a betegeknél milyen arányban alakul ki védő vagy pozitív antitest titer az immunizálás után, a placebóval kezelt betegekhez képest. Nemi szervek nyálkahártyája A nemi szervek nyálkahártyájáról a felszívódás gyorsabban megy végbe, az érzéstelenítő hatás pedig hamarabb kialakul, mint a bőrön történő alkalmazás esetén. A Li-Pri krém 5-10 perces alkalmazása után a női nemi szervek nyálkahártyáján az érzéstelenítő hatás átlagos időtartama az éles, szúró fájdalmat okozó argon lézerrel járó inger esetén 15-20 perc volt (amely 5-45 perces tartományban mutatott egyéni eltéréseket). Lábszárfekélyek Lábszárfekélyek kitisztítása esetén megbízható érzéstelenítő hatás a betegek többségénél 30 perces alkalmazási időtartam után érhető el. A 60 perces alkalmazási időtartam tovább fokozhatja az érzéstelenítő hatást. A tisztítási eljárást a krém eltávolítása után 10 percen belül meg kell kezdeni. Hosszabb várakozási idővel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A Li-Pri krém a sebkimetszés után legfeljebb 4 órán át enyhíti a posztoperatív fájdalmat. A Li-Pri krém a placebo krémmel végzett sebkimetszéssel összehasonlítva csökkenti a fekély tisztántartásához szükséges tisztítási beavatkozások számát. A fekély gyógyulására vagy a baktériumflórára gyakorolt negatív hatásokat nem figyeltek meg. Gyermekek A különféle korcsoportokból összesen több mint 2300 gyermek részvételével zajló klinikai vizsgálatokban azt igazolták, hogy a készítmény hatásos a tűszúrással (vénaszúrás, kanülbehelyezés, sc. és im. oltások, gerinccsapolás), a vascularis elváltozások lézeres kezelésével, illetve a molluscum contagiousum eltávolításával járó fájdalom esetén. A Li-Pri krém a tűszúrással és az oltás beadásával járó fájdalmat egyaránt enyhítette. Az érzéstelenítő hatás ép bőr esetén a 15-90 perces alkalmazási időtartományban fokozódott, vascularis elváltozások esetén viszont a 90 perces alkalmazás sem bizonyul hatásosabbnak, mint a 60 perces. A közönséges szemölcsök folyékony nitrogénnel történő fagyasztásos kezelése esetén a Li-Pri krém nem bizonyult hatásosabbnak a placebónál. Körülmetélés esetén megfelelő hatásosság nem volt igazolható. Újszülöttekkel és csecsemőkkel végzett tizenegy klinikai vizsgálat alapján a maximális methaemoglobin-koncentráció körülbelül 8 órával a Li-Pri krém epicutan alkalmazása után jelentkezik, de ez a javasolt adagolás mellett klinikailag nem jelentős, és mintegy 12-13 óra elteltével visszatér a normál értékre. A methaemoglobinképződés a bőrön keresztül felszívódva felhalmozódott prilokainnak köszönhető, ezért a Li-Pri krém hosszabb időtartamú alkalmazása esetén fokozódhat. A Li-Pri krém morbilli-mumpsz-rubeola vagy intramuscularis diphtheria-tetanus-pertussis-IPV-Haemophilus influenzae b vagy Hepatitis B oltások előtti alkalmazása nem befolyásolta az antitesttitereket, a szerokonverziós rátát, illetve azt, hogy a betegeknél milyen arányban alakul ki védő vagy pozitív antitest-titer az immunizálás után, a placebóval kezelt betegekhez képest. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás, eloszlás, biotranszformáció és elimináció A Li-Pri krémben lévő lidokain és a prilokain szisztémás felszívódása az alkalmazott dózis nagyságától, az alkalmazási területtől és az alkalmazási időtartamtól függ. Az egyéb befolyásoló tényezők közé tartozik a bőr vastagsága (amely a test különböző területein eltérő), illetve több egyéb körülmény, például a bőrbetegségek és borotválkozás. Lábszárfekélyeken történő alkalmazást követően a fekély tulajdonságai is befolyásolják a felszívódást. A Li-Pri krém kezelés után kialakuló plazmakoncentrációk a prilokain esetében a nagyobb megoszlási térfogat és a gyorsabb clearance következtében 20-60%-kal alacsonyabbak, mint a lidokain esetében. A lidokain és a prilokain eliminációja főként a májban zajló metabolizmus útján történik, a metabolitok pedig a vesén keresztül ürülnek. A Li-Pri krém lokális alkalmazása után a helyi érzéstelenítő metabolizmusának és eliminációjának sebességét a felszívódás sebessége határozza meg. Ezért a clearance csökkenése - például a súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében - csak korlátozottan befolyásolja a szisztémás plazmakoncentrációt a Li-Pri krém egyszeri alkalmazása, valamint egyszeri adagok rövid távú (legfeljebb 10 napon át) naponta egyszer történő ismételt alkalmazása esetén. A helyi érzéstelenítő okozta toxicitás tünetei mindkét hatóanyag plazmakoncentrációjának 5-10 µg/ml közötti növekedése esetén egyre nyilvánvalóbbá válnak. Feltételezendő, hogy a lidokain és a prilokain toxicitása összeadódik. Ép bőr Felnőttek combján történő alkalmazást követően (60 g krém/400 cm2 3 órán át) a lidokain és a prilokain körülbelül 5%-os mértékben szívódott fel. A maximális plazmakoncentráció (átlagosan 0,12, illetve 0,07 µg/ml) az alkalmazás után körülbelül 2-6 órával alakul ki. Az arcon történő alkalmazást (10 g/100 cm2 2 órán át) követően a szisztémás abszorpció mértéke körülbelül 10% volt. A maximális plazmakoncentráció (átlagosan 0,16, illetve 0,06 µg/ml) körülbelül 1,5-3 óra után alakult ki. Felnőtteknél bőrgraft készítése esetén végzett vizsgálatokban a legfeljebb 7 óra 40 percig combon vagy felkaron, legfeljebb 1500 cm2-es területen történő alkalmazás a lidokain esetében 1,1 µg/ml, a prilokain esetében pedig 0,2 µg/ml értéket meg nem haladó maximális plazmakoncentrációt eredményezett. Nemi szervek nyálkahártyája 10 g Li-Pri krém a hüvely nyálkahártyáján történő 10 perces alkalmazása után a lidokain és a prilokain maximális plazmakoncentrációja (sorrendben átlagosan 0,18 µg/ml és 0,15 µg/ml) 20-45 perc után alakult ki. Lábszárfekély Egyszeri 5-10 g Li-Pri krém-adag lábszárfekélyen, legfeljebb 64 cm2 területen történő 30 perces alkalmazása után a lidokain maximális plazmakoncentrációja (tartomány: 0,05-0,25 µg/ml, 0,84 µg/ml egyedi érték), valamint a prilokain maximális plazmakoncentrációja (0,02-0,08 µg/ml) 1-2,5 órán belül alakult ki. Lábszárfekélyeken, legfeljebb 50-100 cm2 területen történő 24 órás alkalmazás után a lidokain maximális plazmakoncentrációja (0,19-0,71 µg/ml), valamint a prilokain maximális plazmakoncentrációja (0,06-0,28 µg/ml) 2-4 órán belül alakult ki. 2-10 g Li-Pri krém lábszárfekélyeken, legfeljebb 62 cm2-es területen történő 30-60 perces, maximum 15 alkalommal végzett, egy hónapon át, heti 3-7-szeri ismételt alkalmazását követően nem figyelték meg a lidokain és metabolitjai, a monoglicin-xilidid és a 2,6-xilidin, valamint a prilokain és metabolitja, az orto-toluidin felhalmozódását a plazmában. A lidokain, a monoglicin-xilidid és a 2,6-xilidin maximális plazmakoncentrációja sorrendben 0,41, 0,03 és 0,01 µg/ml volt. A prilokain és az orto-toluidin maximális plazmakoncentrációja sorrendben 0,08 és 0,01 µg/ml volt. 10 g Li-Pri krém lábszárfekélyeken, legfeljebb 62-160 cm2-es területen történő, 60 perces, 10 egymást követő napon át naponta egyszer végzett ismételt alkalmazása után a lidokain és a prilokain együttes átlagos maximális plazmakoncentrációja 0,6 µg/ml volt. A maximális plazmakoncentráció nem függ a beteg életkorától, azonban szignifikáns (p<0,01) összefüggést mutat a fekély területének nagyságával. A fekély területének 1 cm2-es növekedése esetén a lidokain és prilokain együttes cmax értéke 7,2 ng/ml-rel emelkedik. A lidokain és a prilokain együttes maximális plazmakoncentrációja a toxikus reakciókkal összefüggő koncentrációknak kevesebb mint egyharmada, és 10 nap alatt nem mutatkozik akkumuláció. Különleges betegcsoportok Idősek A Li-Pri krém ép bőrön történő alkalmazása után a lidokain és a prilokain plazmakoncentrációja mind az időskorú, mint a nem időskorú betegeknél nagyon alacsony, és jelentősen a toxikus szintek alatt maradt. Gyermekek A különböző életkorú gyermekeknél a Li-Pri krém alkalmazása után a lidokain és prilokain maximális plazmakoncentrációja ugyancsak a potenciálisan toxikus szintek alatt maradt. Lásd 4. táblázat. 4. táblázat A lidokain és a prilokain plazmakoncentrációja 0 hónapos-8 éves közötti gyermekeknél Életkor Az alkalmazott krém mennyisége A krém bőrön történő alkalmazásának időtartama Plazmakoncentráció [ng/ml] Lidokain Prilokain 0-3 hónap 1 g/10 cm2 1 óra 135 107 3-12 hónap 2 g/16 cm2 4 óra 155 131 2-3 év 10 g/100 cm2 2 óra 315 215 6-8 év 10-16 g/100-160 cm2 (1 g/10 cm2) 2 óra 299 110 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a nagy adag lidokain vagy prilokain önmagában vagy kombinációban történő alkalmazása után megfigyelt toxicitás központi idegrendszeri és a cardiovascularis hatásokban nyilvánult meg. A lidokain és prilokain kombinációja esetén kizárólag additív hatásokat figyeltek meg, szinergizmus vagy váratlan toxicitás jeleit nem észlelték. Mindkét hatóanyag alacsony orális akut toxicitást mutatott, ami jó biztonságossági küszöböt jelent a Li-Pri krém véletlenül történő lenyelése esetére. A reprodukciós toxicitással kapcsolatban végzett vizsgálatokban a 25 mg/ttkg sc. adagban nyulakban alkalmazott lidokain esetében, illetve a 100 mg/ttkg im. adagban patkányokban alkalmazott prilokain esetében az embrióra vagy a magzatra gyakorolt toxikus hatásokat észleltek. Patkányokban az anyára nézve toxikus tartomány alatti adagok mellett a lidokain nem gyakorolt hatást az utódok születés utáni fejlődésére. A lidokain, illetve a prilokain esetében sem figyeltek meg a hím és nőstény patkányok termékenységét károsító hatást. A lidokain egyszerű diffúzió útján jut át a placentán. Az embrionális/magzati dózis és az anyai szérum koncentráció arány 0,4:1,3. Egyik helyi érzéstelenítő sem mutatott genetikai toxicitást az in vitro vagy in vivo genotoxicitási vizsgálatokban. E hatóanyagok indikációja és a terápiás alkalmazásának időtartama miatt rákkeltő hatással kapcsolatos vizsgálatokat sem a lidokain, sem a prilokain esetében sem önállóan, sem kombinációban történő alkalmazás esetén nem végeztek. A lidokain egyik metabolitja, a 2,6-dimetil-anilin, valamint a prilokain egyik metabolitja, az o-toluidin esetében genotoxikus aktivitás igazolódott. E metabolitok a krónikus expozíciót értékelő preklinikai toxicitási vizsgálatokban rákkeltő hatásúnak bizonyultak. A lidokain és prilokain szakaszos alkalmazása alapján számított maximális emberi expozíciót és a preklinikai vizsgálatokban értékelt expozíciót összehasonlító kockázatértékelés azt mutatja, hogy a klinikai alkalmazás biztonságossági küszöbe széles. 1:1 (m/m) arányú lidokain és prilokain keveréket tartalmazó emulzióval, krémmel vagy géllel végzett lokális tolerancia vizsgálatok alapján e készítmények ép és sérült bőrön, valamint nyálkahártyán történő alkalmazás esetén is jól tolerálhatók. Jelentős irritatív reakciót figyeltek meg egy állatkísérletben 50 mg/g lidokaint és prilokaint 1:1 (m/m) arányban tartalmazó emulzió egyszeri ocularis alkalmazása után. Ez a Li-Pri krémmel azonos koncentrációjú és ahhoz hasonló gyógyszerformájú készítmény. Ezen ocularis reakció kialakulását az emulziós készítmény magas pH-értéke (körülbelül 9) is befolyásolhatta, ugyanakkor valószínűleg részben a helyi érzéstelenítők irritáló hatása eredményezte. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 g-os és 30 g-os, belül epoxi-fenol-gyantával bevont alumínium tubusban, latex zárófóliával és polipropilén csavaros kupakkal lezárva kerül forgalomba. A kötszer akrilát polimer ragasztóréteggel bevont poliuretán film. Kiszerelések: 1 × 5 g-os tubus 1 × 5 g-os tubus 2 db kötszerrel 1 × 5 g-os tubus 3 db kötszerrel 5 × 5 g-os tubus 5 × 5 g-os tubus 12 db kötszerrel 1 × 30 g-os tubus Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt teendő óvintézkedések Azoknak a személyeknek, akik a krémet másoknál gyakran alkalmazzák vagy annak eltávolítását végzik, ügyelniük kell arra, hogy a túlérzékenység kialakulásának elkerülése érdekében ne érintkezzenek a krémmel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A tubust tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. Az első felbontás után: 6 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Kéri Pharma Hungary Kft. 4032 Debrecen, Bartha Boldizsár u.7. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23417/01 1 × 5 g-os tubus OGYI-T-23417/02 1 × 5 g-os tubus 2 db kötszerrel OGYI-T-23417/03 1 × 5 g-os tubus 3 db kötszerrel OGYI-T-23417/04 5 × 5 g-os tubus OGYI-T-23417/05 5 × 5 g-os tubus 12 db kötszerrel OGYI-T-23417/06 1 × 30 g-os tubus 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. augusztus 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. június 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 8. 2 OGYÉI/81069/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Noha lokális alkalmazás esetén a szisztémás felszívódás csak kis mértékű, a Li-Pri krém terhes nőknél körültekintéssel alkalmazható, mert a terhes nőknél történő alkalmazásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az állatkísérletek azonban nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra. A lokális alkalmazást jelentősen meghaladó nagy lidokain vagy prilokain adag subcutan/intramuscularis alkalmazása esetén reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A lidokain és a prilokain átjut a placentán és felszívódhat a magzati szövetekbe. Ésszerűen feltételezhető, hogy a lidokaint és a prilokaint nagyszámú terhes és fogamzóképes korú nőnél alkalmazták már. A mai napig nem számoltak be a reprodukciós folyamatot érintő konkrét zavarról, például malformációk gyakoribb előfordulásáról, illetve a magzatra gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatásokról. Szoptatás A lidokain, és minden valószínűség szerint a prilokain is kiválasztódik az anyatejbe, de csak annyira kis mennyiségben, hogy a terápiás dózisszint általában nem jelent kockázatot a gyermekre nézve. A Li-Pri krém klinikailag indokolt esetben szoptatás idején is alkalmazható. Termékenység Állatkísérletek alapján a készítmény nem károsítja a hím és nőstény patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont). | 
