Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Milurit 150 mg tabletta: Fehér vagy szürkésfehér színű, ovális tabletta, egyik oldalán "E 353" jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel. A tabletta hosszúsága kb. 11 mm, szélessége kb. 5 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Milurit 200 mg tabletta: Fehér vagy szürkésfehér színű, ovális tabletta, egyik oldalán "E 354" jelzéssel, másik oldalán SNAP bemetszéssel. A tabletta hosszúsága kb. 11,5 mm, szélessége kb. 6 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Milurit 150 mg tabletta: 150 mg allopurinolt tartalmaz tablettánként. Milurit 200 mg tabletta: 200 mg allopurinolt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz Karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus) Zselatin Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek: * Diétával nem kontrollálható hyperurikaemia minden fajtája, beleértve a különböző eredetű másodlagos hyperurikaemiát és a hyperurikaemiás állapotok szövődményeit, különösen köszvény, húgysav nephropathia megnyilvánulása esetén, és a húgysavkövek (vesekövek) képződésének megelőzésére és feloldására. * Visszatérő kevert kalcium-oxalát kövek kezelése egyidejű hyperurikaemiában, amikor a folyadékpótlás, diétás és hasonló intézkedések nem vezettek eredményre. Gyermekek és serdülők: * Eltérő eredetű másodlagos hyperurikaemia. * Húgysav nephropathia leukémiakezelés alatt. * Örökletes enzimhiányos betegségek, Lesch?Nyhan-szindróma (részleges vagy teljes hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz enzim hiány) és adenin-foszforibozil-transzferáz enzim hiány. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek: Az allopurinol-kezelést az esetleges mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében kis dózissal (például 100 mg/nap) kell elkezdeni, és a dózis csak akkor emelhető, ha a terápiás válasz, a szérum húgysavszintjének csökkenése nem megfelelő. Vesekárosodás esetén fokozott óvatosság szükséges (lásd Vesekárosodás c. rész). A következő kezelési séma javasolt: Napi 100?200 mg javasolt az enyhe, napi 300?600 mg a közepesen súlyos és napi 700?900 mg a súlyos állapotokban. Ha az adagolás mg/ttkg alapján szükséges, az allopurinol javasolt adagja 2?10 mg/ttkg/nap. Gyermekek és serdülők (15 éves kor alatt): A készítmény javasolt napi adagja 10?20 mg/ttkg, 3 adagban elosztva, a napi adag nem haladhatja meg a 400 mg-ot. Gyermekkorban a készítmény adása a malignus betegségeket (különösen leukaemiákat), illetve bizonyos enzim rendellenségeket (pl. Lesch?Nyhan-szindrómát) kivéve csak kivételes esetekben indokolt. Idősek: Idős betegekre vonatkozó specifikus adatok hiányában a kielégítő húgysavszint csökkenést eredményező legkisebb adagot kell alkalmazni. Különös figyelmet kell fordítani a vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó, valamint a 4.4 pontban leírt javaslatokra (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás: Mivel az allopurinol és metabolitjai a vesén át ürülnek a szervezetből, a veseműködés romlása a hatóanyag és/vagy metabolitjai felhalmozódásához vezethet, az eliminációs felezési idő következményes megnyúlásával. Az alábbi táblázat vesekárosodás esetén az adagolás beállítására ad iránymutatást: Kreatinin-clearance Napi adag > 20 ml/perc normál adag 10?20 ml/perc 100?200 mg naponta < 10 ml/perc 100 mg naponta vagy hosszabb adagolási időközönként Súlyos vesekárosodásban tanácsos lehet napi 100 mg-nál kisebb adagok alkalmazása, vagy a napi egyszeri 100 mg-os dózis egy napnál hosszabb időközzel történő adagolása is. Amennyiben lehetőség nyílik a plazma-oxipurinolszint monitorozására, az adagot úgy kell beállítani, hogy az oxipurinol koncentrációja 100 mikromol/l (15,2 mg/l) alatt maradjon. Dialízissel az allopurinol és metabolitjai eltávolíthatók a szervezetből. Heti 2?3 dialíziskezelés esetén megfontolandó alternatív adagolási séma - minden kezelés után közvetlenül 300?400 mg allopurinol, a kezelések között gyógyszermentes periódussal - alkalmazása. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az allopurinol egyidejű alkalmazása tiazid diuretikumokkal fokozott óvatosságot igényel. Az allopurinolt a lehető legkisebb hatásos adagban kell alkalmazni a vesefunkció szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.5 pont). Májkárosodás: Májkárosodásban a dózist csökkenteni kell. A kezelés kezdetén a májfunkciós értékek időszakos ellenőrzése javasolt. Nagy húgysavforgalommal járó állapotok (pl. malignus daganatok, Lesch?Nyhan-szindróma): A citotoxikus kezelés megkezdése előtt ajánlott a meglévő hyperurikaemiát és vagy hyperuricosuriát allopurinol adásával korrigálni. Fontos a megfelelő hidráltság biztosítása az optimális diurézis fenntartásához, és a vizelet alkalizálása az urát/húgysav szolubilitás növelése érdekében. Az allopurinol dózisa az ajánlott dózistartomány alsó határához essen közel. Ha a húgysav nephropathia vagy egyéb más kóros állapot vesefunkció károsodást okozott, a Vesekárosodás c. részben leírt javaslatokat kell követni. Ezek az intézkedések csökkenthetik a klinikai állapotot komplikáló xantin, illetve oxipurinol lerakódást (lásd 4.5 és 4.8 pont). Monitorozás: Az adagolás beállításához a szérum urát és a vizelet urát/húgysav szintjének megfelelő időszakonkénti monitorozása szükséges. Adagolási javaslat bőrreakciók esetén: Bőrreakciók észlelésekor az allopurinol szedését azonnal fel kell függeszteni. Ha a bőrtünetek enyhék voltak, megszűnésük után, a kockázat alapos mérlegelésével, az allopurinol újra adható csökkentett adagban (pl. 50 mg naponta), melyet fokozatosan lehet emelni a bőrtünetek és egyéb mellékhatások monitorozása mellett. Ha a bőrelváltozás visszatér, az allopurinol szedését véglegesen abba kell hagyni, mivel súlyosabb túlérzékenységi reakció is kialakulhat (lásd 4.8 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Milurit tablettát naponta egyszer, étkezés után kell bevenni. Jól tolerálható, különösen étkezés utáni bevétel esetén. Ha a napi adag meghaladja a 300 mg-ot és gastrointestinalis panaszok jelentkeznek, a napi adagot több részletre elosztva javasolt adagolni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi szindróma, SJS és TEN Az allopurinollal összefüggésben kialakuló túlérzékenységi reakciók sokféle módon nyilvánulhatnak meg, pl. maculopapularis bőrkiütések, a DRESS szindrómaként is ismert túlérzékenységi tünetegyüttes, valamint Stevens?Johnson-szindróma (SJS)/ toxicus epidermalis necrolysis (TEN) formájában. Ezek a reakciók jelentik egyben a klinikai diagnózist, és a klinikai megjelenésük továbbra is a döntéshozatal alapját képezi. Amennyiben a kezelés során bármikor ilyen reakció fordul elő, az allopurinol kezelést azonnal le kell állítani. A gyógyszert nem szabad újra alkalmazni olyan betegnél, akinél túlérzékenységi szindróma, illetve SJS/TEN alakult ki. A kortikoszteroidok adása előnyös lehet a túlérzékenységi bőrreakciók leküzdésében. (Lásd 4.8 pont Immunrendszeri betegségek és tünetek és A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei.) HLA-B*5801 allél A HLA-B*5801 allél jelenléte összefüggésbe hozható az allopurinol-használat következtében kialakuló túlérzékenységi szindróma és SJS/TEN kockázatával. A HLA-B*5801 allél gyakorisága nagymértékben változik az egyes népcsoportok között: a han kínai népcsoportban elérheti a 20%-ot, a thai populációban 8-15%, a koreai populációban megközelítőleg 12%, míg a japán vagy európai származású egyénekben 1-2%. A kezelés megkezdése előtt a HLA-B*5801-re vonatkozó szűrés elvégzése javasolt azoknál a betegcsoportoknál, akiknél ezen allél prevalenciája ismerten magas. Krónikus vesebetegség fennállása ezeknél a betegeknél tovább növelheti a kockázatot. Amennyiben a han kínai, thai vagy koreai származású betegeknél a HLA-B*5801 genotipizálás nem lehetséges, a kezelés megkezdése előtt alaposan mérlegelni kell a várható előnyöket és meg kell fontolni, hogy meghaladják-e a lehetséges kockázatokat. A genotipizálás alkalmazása más betegcsoportokban nem megalapozott. Ha a beteg ismert HLA-B*5801 allél-hordozó (elsősorban a han kínai, thai vagy koreai származású betegeknél), az allopurinol-kezelés csak abban az esetben kezdhető el, ha más megfelelő kezelés nem lehetséges és az előnyök meghaladják a kockázatot. Különleges figyelemre van szükség a túlérzékenységi szindróma vagy SJS/TEN első jeleinek észlelése érdekében, valamint a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a tünetek első megjelenésekor a kezelést azonnal abba kell hagyni. SJS vagy TEN a HLA-B*5801-negatívnak bizonyult betegeknél is előfordulhat, függetlenül a származásuktól. Krónikus vesekárosodás Krónikus vesekárosodásban szenvedő és egyidejűleg diuretikummal (elsősorban tiazidokkal) kezelt betegek esetében nagyobb lehet a kockázata az allopurinollal összefüggésben kialakuló túlérzékenységi reakciók, beleértve az SJS/TEN kialakulásának. Rendkívüli figyelemre van szükség a túlérzékenységi szindróma vagy SJS/TEN jeleinek észlelése érdekében, valamint a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a tünetek első megjelenésekor a kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Máj- vagy vesekárosodás Máj- vagy vesekárosodásban az allopurinol dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Magas vérnyomás vagy szívelégtelenség miatt kezelt (pl. vízhajtót vagy ACE-gátlót szedő) betegeknél egyidejűleg előfordulhat a veseműködés romlása, ezeknek a betegeknek allopurinol csak óvatosan adható. Tünetmentes hyperurikaemia Tünetmentes hyperurikaemia önmagában általában nem képezi a kezelés javallatát. A folyadékbevitel és az étrend megváltoztatása az alapbetegség egyidejű kezelésével együtt javíthatja a klinikai állapotot. Akut köszvényes roham Az allopurinol kezelést nem szabad addig megkezdeni, amíg az akut köszvényes roham teljesen el nem múlik, mivel újabb rohamokat válthat ki. Az allopurinol kezelés bevezetése, ahogyan az uricosuriás szereknél is, akut köszvényes rohamot provokálhat. Ennek elkerülése érdekében a kezelés kezdetén ? legalább 1 hónapig ? megfelelő gyulladáscsökkentő vagy kolchicin profilaktikus adása javasolt. A megfelelő dózisok, figyelmeztetések és óvintézkedések megtalálhatók az orvosi szakirodalomban. Ha allopurinol-kezelés közben alakul ki akut köszvényes roham, az allopurinol adását változatlan adagban folytatni kell, a rohamot megfelelő gyulladáscsökkentő szerrel kell kezelni. Azatioprin vagy 6-merkaptopurin Allopurinol nem adható azatioprin vagy 6-merkaptopurin kezelésben részesülő betegeknek, csak ha az azatioprin vagy 6-merkaptopurin dózisát a szokásos dózis 25%-ára csökkentik (lásd 4.5 pont). Xantin-lerakódás Azokban az esetekben, amikor a húgysavképződés nagymértékben fokozódott (pl. malignus betegségek és kezelésük, Lesch?Nyhan-szindróma) a xantin abszolút koncentrációja ritkán olyan mértékben megnő a vizeletben, ami már elegendő a xantin-lerakódásához a húgyutakban. Az optimálisan híg vizelet biztosítása megfelelő folyadékbevitellel minimálisra csökkenti ezt a veszélyt. Húgysavkő beékelődés Az allopurinollal végzett megfelelő kezelés a nagy, vesemedencében elhelyezkedő húgysavkövek oldódásához vezethet, csekély a valószínűsége a kövek ureterbe való beékelődésének. A veseköszvény és a húgysavkövek kezelésében a termelt vizelet mennyiségnek legalább napi 2 liternek kell lennie és a vizelet pH értékét 6,4-6,8 közötti tartományban kell tartani. Haemochromatosis Az allopurinol köszvényellenes hatása elsősorban a xantin-oxidáz enzim gátlásán alapul. A xantin-oxidáz feltételezhetően szerepet játszik a májban tárolt vasmennyiség csökkentésében és clearance-ében. Egyes, rágcsálókon végzett, vizsgálatokban a májban raktározott vas mennyiségének növekedését észlelték az allopurinollal kezelt állatokon, más vizsgálatokban ez nem volt megfigyelhető. Huszonnyolc egészséges önkéntesen nem észleltek változást a májban raktározott vas mennyiségében. Nem volt olyan vizsgálat, mely haemochromatosisban szenvedő betegeken igazolta volna az allopurinol biztonságosságát. Az allopurinol csak fokozott óvatossággal adható haemochromatosisban szenvedő betegeknek, illetve közvetlen hozzátartozóiknak. Pajzsmirigy-betegségek Egy hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálat során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 mikro NE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik tartós allopurinol-kezelésben részesültek (5,8%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegeken alkalmazzák az allopurinolt, akiknek megváltozott a pajzsmirigyműködése. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az allopurinol szedése során olyan mellékhatásokat (pl. aluszékonyság, forgó jellegű szédülés, ataxia) jelentettek, melyek befolyásolják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk, mielőtt gépjárművet vezetnének, gépeket kezelnének, vagy balesetveszélyes tevékenységben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy az allopurinol nem rontja az ezekhez a tevékenységekhez szükséges képességeiket. 4.9 Túladagolás 22,5 g allopurinol bevételét jelentették nemkívánatos hatások előfordulása nélkül. Egy betegnél viszont 20 g allopurinol bevétele után tüneteket, mint pl. hányinger, hányás, hasmenés és szédülés, jelentettek. Általános támogató kezelés után a beteg meggyógyult. Az allopurinol masszív túladagolása a xantin-oxidáz jelentős mértékű gátlásához vezet, mely nem fejt ki kedvezőtlen hatást, ha csak nem befolyásolja az egyidejűleg szedett gyógyszerek hatását, mint pl. 6-merkaptopurin és/vagy az azatioprin együttadásakor. Kezelés: Speciális antidotuma nem ismert. A megfelelő diurézis fenntartásához elegendő mennyiségű folyadékbevitel megkönnyíti az allopurinol és metabolitjai renalis kiürülését. Ha klinikailag indokolt, hemodialízis kezelést kell végezni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 6-merkaptopurin és azatioprin: Az azatioprin 6-merkaptopurinná metabolizálódik, melyet a xantin-oxidáz enzim inaktivál. 6-merkatopurin vagy azatioprin és allopurinol egyidejű alkalmazásakor a szokásos 6-merkatopurin vagy azatioprin dózisnak csak az 1/4-ét szabad adni, mivel a xantin-oxidáz gátlása meghosszabbítja hatástartamukat. Ezeknek a gyógyszereknek a szérumkoncentrációja toxikus szintet érhet el, amennyiben nem kerül sor dóziscsökkentésre. (Lásd 4.4 pont.) Vidarabin (adenin arabinozid): A bizonyítékok arra utalnak, hogy az allopurinol jelenlétében a vidarabin eliminációs felezési ideje megnő. Együttadásukkor fokozott figyelmet kell fordítani a fokozott toxicitás jeleire. Szalicilátok és uricosuriás szerek: Az allopurinol fő aktív metabolitja az oxipurinol, mely az uráthoz hasonló módon, a veséken át választódik ki a szervezetből. Ezért az uricosuriás hatású hatóanyagok, mint például a probenecid és a nagy dózisban adott szalicilát meggyorsíthatják az oxipurinol kiürülését. Ez csökkentheti az allopurinol terápiás hatékonyságát, bár ennek jelentőségét minden esetben egyedileg kell megállapítani. Klórpropamid: Beszűkült vesefunkció esetén klórpropamid és allopurinol együttadásakor az elhúzódó hypoglykaemia veszélye nő, mivel az allopurinol és a klórpropamid között kompetíció alakul ki a renalis tubularis exkrécióért. Kumarin-származékok: A warfarin és egyéb kumarin-származékok hatásának fokozódásáról számoltak be allopurinollal való egyidejű alkalmazáskor, ezért az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket szorosan kell ellenőrizni. Fenitoin: Az allopurinol gátolhatja a fenitoin oxidációját a májban, de ennek klinikai jelentősége még nem ismert. Teofillin: Vizsgálati eredmények alapján az allopurinol gátolja a teofillin metabolizmusát. Az interakciót az magyarázhatja, hogy a xantin-oxidáz enzim emberben részt vesz a teofillin biotranszformációjában. Allopurinol kezelés bevezetésekor vagy az adag emelésekor a teofillin-szintet monitorozni kell. Ampicillin/amoxicillin: Az ampicillint vagy amoxicillint és allopurinolt egyidejűleg szedők körében a bőrreakciók gyakoriságának növekedéséről számoltak be azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik nem szedték mindkét gyógyszert. A közölt interakció okát még nem sikerült megállapítani. Ennek ellenére az allopurinolt szedő betegeknek, ha van rá lehetőség, ajánlott az ampicillin, ill. amoxicillin helyett más antibiotikum rendelése. Citosztatikumok (pl.ciklofoszfamid, doxorubicin, bleomicin, prokarbazin, mekloro-etamin): Allopurinol és citosztatikumok (pl. ciklofoszfamid, doxorubicin, bleomicin, prokarbazin, alkil-halogenidek), együttes alkalmazásakor gyakrabban fordulnak elő vérképet érintő rendellenességek, mint amikor ezeket a gyógyszereket önmagukban alkalmazzák. Ezért a vérkép rendszeres ellenőrzése szükséges. Allopurinol szedésekor a ciklofoszfamid és más citotoxikus szerek fokozott csontvelő-szuprimáló hatásáról számoltak be malignus daganatban szenvedő (nem leukémiás) betegekben. Azonban ciklofoszfamidot, doxorubicint, bleomicint, prokarbazint és/vagy mekloro-etamint (klórmetin-hidrokloridot) szedő betegen végzett kontrollált vizsgálatokban nem észlelték, hogy az allopurinol növelné ezeknek a citotoxikus szereknek a toxicitását. Alumínium-hidroxid: Alumínium-hidroxid és allopurinol egyidejű bevételekor az allopurinol hatása csökkenhet. Ezért a két gyógyszer bevétele között legalább 3 órának kell eltelnie. Ciklosporin: Vizsgálatok alapján a ciklosporin-koncentráció emelkedhet allopurinnal való együttadáskor. A két szer együttadásakor gondolni kell arra, hogy a ciklosporin toxicitása növekedhet. Didanozin: Didanozin kezelésben részesülő egészséges önkénteseken és HIV-fertőzötteken a didanozin cmax- és AUC-értéke megközelítőleg megkétszereződött anélkül, hogy a felezési idő megváltozott volna, egyidejű allopurinol (napi 300 mg) kezelés során. A két gyógyszer együttadása általában nem javasolt. Ha egyidejű alkalmazásuk elkerülhetetlen, a didanozin dózisának csökkentése és a beteg szoros ellenőrzése javasolt. ACE-gátlók: Allopurinollal együtt adva fokozódik a leukopenia kialakulásának kockázata, különösen károsodott vesefunkció esetében, ezért együttadásukkor óvatosság szükséges. A túlérzékenységi reakció fokozott kockázatáról számoltak be allopurinol és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor, főleg vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az allopurinol és kaptopril egyidejű alkalmazásakor a bőrreakciók kialakulásának veszélye fokozódhat, különösen krónikus veseelégtelenség esetében. Diuretikumok: Az allopurinol és a furoszemid interakcióját jelentették, ami emelkedett szérum urát- és plazma oxipurinol-szinteket eredményezett. Diuretikumok, elsősorban a tiazidok, egyidejű adása esetén az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció fokozott kockázatát jelentették, főleg vesekárosodásban szenvedő betegeknél. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Erről a készítményről nem áll rendelkezésre olyan modern klinikai dokumentáció, mely felhasználható lenne a nemkívánatos hatások gyakoriságának meghatározására. A nemkívánatos hatások gyakorisága változhat a dózis, és az egyidejűleg adott más gyógyszerek függvényében. A mellékhatások csoportosítására használt gyakorisági kategóriák becslésen alapulnak, a legtöbb mellékhatásról nincsenek megfelelő adatok az incidencia kiszámításához. Az allopurinolról összegyűlt post-marketing tapasztalatok alapján a nemkívánatos események ritkán, illetve nagyon ritkán fordulnak elő. A mellékhatások gyakoriság szerinti beosztása az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 ? ?1/10), nem gyakori (?1/1000 ? ?1/100), ritka (?1/10 000 ? ?1/1000), nagyon ritka (?1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az allopurinollal összefüggő nemkívánatos hatások a teljes kezelt populációban ritkán fordulnak elő, és legtöbbször nem súlyosak. Gyakoriságuk nagyobb vese- és/vagy májkárosodásban. 1. táblázat - Nemkívánatos hatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon ritka furunculosis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka agranulocytosis1, aplasticus anaemia1, thrombocytopenia1, granulocytosis, leukopenia, leukocytosis, eosinophilia és tiszta vörösvérsejt aplasia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység2 Nagyon ritka angio-immunoblasztos T-sejt lymphoma3, anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka diabetes mellitus, hyperlipidaemia Pszichiátriai kórképek Nagyon ritka depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka kóma, paralysis, ataxia, perifériás neuropathia, paraesthesia, aluszékonyság, fejfájás, ízérzés zavar Nem ismert asepticus meningitis Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka cataracta, látászavar, macula elváltozások A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nagyon ritka vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon ritka angina pectoris, bradycardia Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka magas vérnyomás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori hányás4, hányinger4, hasmenés Nagyon ritka haematemesis, steatorrhoea, stomatitis, megváltozott bélműködés Nem ismert hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori kóros májfunkciós értékek5 Ritka hepatitis (beleértve a májnekrózist és a granulomatosus hepatitist is)5 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori kiütés Ritka Stevens?Johnson-szindróma / toxicus epidermalis necrolysis6 Nagyon ritka angio-oedema7, fix gyógyszer-exanthema, alopecia, hajelszíneződés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka urolithiasis Nagyon ritka haematuria, azotaemia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka férfi meddőség, erectilis diszfunkció, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon ritka oedema, rossz közérzet, gyengeség, láz 8 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) emelkedett vérszintje9 1 Nagyon ritkán thrombocytopeniát, agranulocytosist és aplasticus anaemiát jelentettek, elsősorban a vese és/vagy a máj funkciójának károsodásakor, ami megerősíti a fokozott körültekintés szükségességét ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2 Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, többek között lemezes hámlással, lázzal, lymphadenopathiával, ízületi fájdalommal és/vagy eosinophiliával járó bőrreakciók, beleértve a Stevens?Johnson-szindrómát (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysist (TEN) is (lásd A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei). Kísérő vasculitis és szöveti reakció többféle formában jelentkezhet, például hepatitis, vesekárosodás, akut cholangitis, xantin kövek vagy igen ritkán epilepsziás roham képében. Nagyon ritkán akut anaphylaxiás sokkot is jelentettek. Ha ilyen reakciók jelentkeznek - ez a kezelés során bármikor bekövetkezhet - a Milurit adását azonnal és véglegesen be kell fejezni. Késleltetett, több szervet érintő túlérzékenységi rendellenesség (amely túlérzékenységi vagy DRESS szindrómaként ismert) fordulhat elő, mely az alábbi tünetek különböző kombinációival járhat: láz, kiütés, vasculitis, lymphadenopathia, pseudolymphoma, arthralgia, leukopenia, eosinophilia, hepatosplenomegalia, rendellenes májfunkciós eredmények és eltűnő epeút szindróma (az intrahepaticus epevezetékek roncsolódása és eltűnése). Egyéb szervek is érintettek lehetnek (pl. máj, tüdő, vese, pancreas, myocardium és vastagbél). Ezek a reakciók a kezelés során bármikor kialakulhatnak, és amennyiben ez megtörténik, a Milurit adását azonnal és véglegesen abba kell hagyni. A gyógyszert nem szabad újra alkalmazni olyan betegnél, akinél túlérzékenységi szindróma, illetve SJS/TEN alakult ki. Kortikoszteroidok adása előnyös lehet a túlérzékenységi bőrreakciók leküzdésében. Generalizált túlérzékenységi reakciók előfordulása során egyidejűleg általában vese és/vagy máj rendellenességek jelenlétét is megfigyelték, különösen akkor, ha a reakció halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). 3 Angio-immunoblasztos T-sejt lymphomát nagyon ritkán írtak le generalizált lymphadenopathiában végzett nyirokcsomó-biopszia után. Az allopurinol elhagyása után reverzibilisnek tűnik. 4 A korai klinikai vizsgálatokban hányingert, hányást jelentettek. A későbbi vizsgálatok arra utaltak, hogy ezek a reakciók klinikailag nem jelentősek és a készítmény étkezés utáni bevételével elkerülhetők. 5 Májműködési zavart a generalizált túlérzékenységi reakció nyilvánvaló jelei nélkül is jelentettek. 6 A bőrreakciók a leggyakoribb mellékhatások, a kezelés folyamán bármikor előfordulhatnak. Lehetnek viszkető, maculo-papulosus, olykor pikkelyesen hámló bőrelváltozások, máskor purpurák, ritkán lemezesen hámló formában jelentkeznek, mint a Stevens?Johnson-szindrómában vagy a toxicus epidermalis necrolysisben (SJS/TEN). A SJS és a TEN, vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakció kialakulásának kockázata a kezelés első heteiben a legmagasabb. Ezen reakciók kezelésekor a legjobb eredmények a korai diagnózis, valamint a lehetséges gyanúsított gyógyszerek szedésének azonnali abbahagyása esetén érhetők el. Bőrreakciók észlelésekor a Milurit kezelést azonnal fel kell függeszteni. Ha a bőrtünetek enyhék voltak, megszűnésük után, ha szükséges, az allopurinol újra adható csökkentett adagban (pl. 50 mg/nap), melyet fokozatosan lehet emelni. A HLA-B*5801 allél jelenléte összefüggésbe hozható az allopurinol-használat következtében kialakuló túlérzékenységi szindróma és SJS/TEN kockázatával. Ha a bőrelváltozás visszatér, az allopurinol szedését véglegesen abba kell hagyni, mivel súlyosabb túlérzékenységi reakció is kialakulhat (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek). Ha nem zárható ki a SJS/TEN vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakció, a súlyos vagy fatális reakció kialakulásának lehetősége miatt nem adható a betegnek újra allopurinol. A SJS/TEN klinikai diagnózisa továbbra is a döntéshozatal alapját képezi. Amennyiben a kezelés során bármikor ilyen reakció fordul elő, az allopurinol-kezelést azonnal és véglegesen le kell állítani. 7 Angio-oedemát önmagában és generalizált túlérzékenységi reakció tüneteivel együtt is jelentettek. 8 Lázat önmagában és generalizált túlérzékenységi reakció tüneteivel együtt is jelentettek (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek). 9 A releváns klinikai vizsgálatokban előfordult TSH-szint-emelkedés nem befolyásolta a szabad T4-szintet és nem okozott szubklinikai hypothyreosist. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények, ATC kód: M04AA01 Hatásmechanizmus Az allopurinol egy xantin-oxidáz-gátló. Az allopurinol és fő metabolitja, az oxipurinol csökkenti mind a szérum, mind a vizelet húgysavszintjét a xantin-oxidáz enzim gátlása révén, mely enzim katalizálja a hipoxantin oxidációját xantinná és a xantinét húgysavvá. A purin-katabolizmus gátlása mellett egyes hyperurikaemiás betegekben, de nem minden esetben, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz feedback gátlása útján a de novo purinszintézis gátolt. Az allopurinol további metabolitjai az allopurinol-ribozid és az oxipurinol-7-ribozid. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az allopurinol per os adagolva hatékony és gyorsan felszívódik a felső gastrointestinalis traktusból. Vizsgálatokban bevétele után 30?60 perccel a vérből kimutatható volt az allopurinol. Biohasznosulása 67?90% között váltakozik. Maximális plazmakoncentrációját per os adagolva általában kb. 1,5 óra alatt éri el, majd koncentrációja gyorsan csökken és 6 óra múlva már alig detektálható. Az oxipurinol az allopurinol per os beadása után 3?5 órával éri el maximális plazmakoncentrációját és a plazma szintje jóval lassabban csökken. Eloszlás Az allopurinol csak elhanyagolható mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a fehérjekötés mértékének változásai nem módosítják szignifikánsan a clearance-ét. Látszólagos megoszlási tere megközelítőleg 1,6 l/kg, mely viszonylag jelentős szöveti felvételt sejtet. A szöveti koncentrációkról humán adatokat nem közöltek, de valószínű, hogy az allopurinol és az oxipurinol legnagyobb koncentrációban a májban és a bélnyálkahártyában található, ahol magas a xantin-oxidáz-aktivitás. Biotranszformáció Az allopurinol fő metabolitja az oxipurinol. Az allopurinol további metabolitjai az allopurinol-ribozid és az oxipurinol-7-ribozid. Elimináció A bevitt allopurinol kb. 20%-a a széklettel távozik a szervezetből 48-72 óra alatt. Az allopurinol eliminációja főleg a xantin-oxidáz és aldehid-oxidáz enzimek által oxipurinollá történő metabolikus átalakulás révén megy végbe. A gyógyszer kevesebb, mint 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Az allopurinol eliminációs felezési ideje 0,5-1,5 óra. Az oxipurinol az allopurinolnál gyengébb xantin-oxidáz-gátló, de felezési ideje jóval hosszabb. Embernél a becsült eliminációs felezési ideje 13-30 óra között mozog. Ennélfogva az allopurinol napi egyszeri adása után 24 órán keresztül fennmarad a hatékony xantin-oxidáz-gátlás. Normál vesefunkciójú betegekben az oxipurinol fokozatosan akkumulálódik az egyensúlyi koncentráció elérésig. Az ilyen betegekben napi 300 mg allopurinol szedése során általában a plazma-oxipurinol-koncentráció 5-10 mg/l. Az oxipurinol változatlan formában ürül a vizelettel, és a tubularis reabszorpciónak köszönhetően felezési ideje hosszú. A jelentett eliminációs felezési idők 13,6-29 óra közötti tartományban vannak. A jelentős eltérések ezen értékek között a vizsgálati modell és/vagy a betegek kreatinin-clearance változatosságára vezethető vissza. Farmakokinetikai tulajdonságok vesekárosodásban Beszűkült vesefunkciójú betegekben az allopurinol és oxipurinol clearance-e nagymértékben csökken, ez tartós kezelés során magas plazmaszinteket eredményez. Vesekárosodásban szenvedő betegekben, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 és 20 ml/perc között mozgott, napi 300 mg allopurinollal való hosszan tartó kezelés során az oxipurinol koncentrációja 30 mg/l volt. Normál vesefunkciójú betegekben napi 600 mg allopurinol tartós adásával lehet elérni ezt a koncentrációt. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegekben csökkenteni kell a Milurit dózisát. Farmakokinetikai tulajdonságok idős korban Időskorban az allopurinol farmakokinetikája várhatóan nem változik jelentős mértékben, csak egyidejű vesekárosodás esetén (lásd Farmakokinetikai tulajdonságok vesekárosodásban). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mutagenitás Citogenetikai vizsgálatok igazolták, hogy az allopurinol nem okoz kromoszóma aberrációt emberi vörösvérsejtekben in vitro 100 mikrogramm/ml koncentráció határig, és in vivo 40 hónapig adott napi 600 mg dózishatárig. Az allopurinol in vitro nem képez nitrózó vegyületeket, és nem befolyásolja a lymphocyta-transzformációt. Biokémiai és egyéb citológiai vizsgálatok eredményei amellett szólnak, hogy az allopurinol nem károsítja a DNS-t a sejtciklus egyik fázisában sem és nem mutagén. Karcinogenitás Egereken és patkányokon végzett vizsgálatokban kétéves allopurinol kezelés során nem észleltek karcinogenitásra utaló jelet. Teratogenitás Egy vizsgálatban egereken, a vemhesség 10. vagy 13. napján intraperitonealisan, 50 vagy 100 mg/kg dózisban adott allopurinol magzati rendellenességet okozott. Ugyanakkor egy hasonló vizsgálatban, patkányoknak a vemhesség 12. napján 120 mg/kg dózisban adva, nem észleltek rendellenességet. Magas dózisú allopurinollal végzett átfogó vizsgálatokban, a vemhesség 8-16. napja során, egereknek max. 100 mg/kg/nap, patkányoknak max. 200 mg/kg/nap és nyulaknak max. 150 mg/kg/nap adagban adott allopurinol nem váltott ki teratogén hatást. Egy in vitro, az embriotoxicitás kimutatására irányuló, egérnyálmirigy-kultúrán végzett vizsgálat kimutatta, hogy az allopurinoltól nem várható embriotoxikus hatás, csak ha a dózis az anyára nézve is toxikus. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100 vagy 120 db tabletta barna üvegben, mozgáscsillapító betéttel ellátott, garanciazáras műanyag kupakkal lezárva, dobozban, betegtájékoztatóval. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (kétkeresztes) erőshatású Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Milurit 150 mg tabletta: OGYI-T-3431/14 30× OGYI-T-3431/17 50× OGYI-T-3431/19 60× OGYI-T-3431/21 70× OGYI-T-3431/23 80× OGYI-T-3431/25 90× OGYI-T-3431/27 100× OGYI-T-3431/29 120× Milurit 200 mg tabletta: OGYI-T-3431/31 30× OGYI-T-3431/34 50× OGYI-T-3431/36 60× OGYI-T-3431/38 70× OGYI-T-3431/40 80× OGYI-T-3431/42 90× OGYI-T-3431/44 100× OGYI-T-3431/46 120× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Milurit 150 mg tabletta: A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 13. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2023. május 9. Milurit 200 mg tabletta: A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 13. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2023. május 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 11. 2 NNGYK/GYSZ/3845/2024 NNGYK/GYSZ/3847/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Humán terhességben az allopurinol biztonságossága nem kellően alátámasztott, de hosszú évek óta széles körben alkalmazzák nyilvánvaló kóros következmények nélkül (lásd 5.3 pont). A Milurit tablettát terhességben nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha nincs biztonságosabb kezelési lehetőség és a betegség nagyobb veszélyt jelent az anyára és a magzatra nézve. Szoptatás Az allopurinol és metabolitja, az oxipurinol, kiválasztódik az anyatejbe. Az allopurinol alkalmazása szoptatás ideje alatt nem ajánlott. Napi 300 mg allopurinolt szedő nőknél 1,4 mg/l volt az allopurinol és 53,7 mg/l volt az oxipurinol koncentrációja az anyatejben. A szoptatott csecsemőre gyakorolt hatást nem figyeltek meg. | 
