Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Nyolc, IIIa fázisú klinikai vizsgálat során 4792 beteg kapott legfeljebb 1 mg szemaglutid-kezelést. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak, többek között émelygés (nagyon gyakori), hasmenés (nagyon gyakori) és hányás
(gyakori). Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és rövid ideig tartottak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat a 2-es típusú diabetes mellitusos betegek részvételével végzett összes III. fázisú klinikai vizsgálatban (benne szerepel a hosszú távú kardiovaszkuláris kimenetelekre irányuló vizsgálat is) és a forgalomba hozatal utáni jelentésekben azonosított mellékhatásokat tartalmazza (további leírás található az 5.1 pontban). A mellékhatások gyakorisága (kivéve a diabeteses retinopathia szövődményeit, lásd a lábjegyzetet az 1. táblázatban) a IIIa fázisú klinikai vizsgálatok összességén alapul, kivéve a cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálatot (további részletekért lásd a táblázat alatti szöveget).
A mellékhatások szervrendszer és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert
(a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: A szemaglutid okozta mellékhatások gyakorisága
MedDRA
szervrendszeri kategória
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenységc
Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hypoglykaemiaa inzulinnal vagy szulfonilureával együtt történő alkalmazáskor
Hypoglykaemiaa más orális antidiabetikummal együtt történő
alkalmazáskor
Csökkent étvágy
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Ízérzés zavara
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Diabeteses retinopathia szövődményeib
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Szapora szívverés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Émelygés Hasmenés
Hányás
Hasi fájdalom Hasfeszülés
Székrekedés
Emésztési zavar Gastritis
GERD (Gastrooesophagealis
reflux betegség)
Eructatio
Flatulencia
Akut pancreatitis A gyomorürülés
lassulása
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Cholelithiasis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Angiooedemad
MedDRA
szervrendszeri kategória
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Kimerültség
Reakciók a beadás helyén
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Megemelkedett lipázszint
Megemelkedett amilázszint Testtömegcsökkenés
a) A hypoglykaemia definíciója: súlyos hypoglykaemia (más személy segítségét igényli), vagy pedig tüneteket okozó hypoglykaemia 3,1 mmol/l-nél alacsonyabb vércukorértékkel.
b) A diabeteses retinopathia szövődményei a következők lehetnek: retinalis fotokoaguláció, intravitrealis szerekkel történő kezelés, üvegtesti vérzés, diabetesszel kapcsolatos vakság (nem gyakori). A cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálat alapján meghatározott gyakoriság.
c) Összefoglaló név, amelybe túlérzékenységgel kapcsolatos nemkívánatos események tartoznak bele, mint a bőrkiütés vagy az urticaria.
d) A forgalomba hozatalt követően született jelentésekből
2 éves, cardiovascularis kimenetelekre irányuló és biztonságossági klinikai vizsgálat
A magas cardiovascularis kockázatú betegpopulációban megfigyelt mellékhatásprofil hasonló volt a többi IIIa fázisú klinikai vizsgálatban megfigyelthez (leírása az 5.1 pontban található).
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hypoglykaemia
Nem észleltek súlyos hypoglykaemiás epizódot a szemaglutid monoterápiaként történő alkalmazásakor. Súlyos hypoglykaemiát elsősorban akkor figyeltek meg, amikor a szemaglutidot szulfonilureával (a betegek 1,2%-a, 0,03 esemény/betegév) vagy inzulinnal (a betegek 1,5%-a,
0,02 esemény/betegév) együttesen alkalmazták. Szulfonilureától eltérő más orális antidiabetikummal kombinált szemaglutid-kezelés során kevés hypoglykaemiás epizódot észleltek (a betegek 0,1%-a,
0,001 esemény/betegév).
Amikor a SUSTAIN 9 klinikai vizsgálatban az SGLT-gátló kezelés mellé 1 mg szemaglutidot adtak, a betegek 11,3%-ánál (0,3 esemény/betegév) fordult elő az American Diabetes Association (ADA) besorolás szerinti hypoglykaemia, szemben a placebokezelésben részesülő betegeknél észlelt 2,0%-os
(0,04 esemény/betegév) gyakorisággal. Súlyos hypoglykaemiát jelentettek a betegek 0,7%-ánál
(0,01 esemény/betegév) illetve a placebocsoportból egyik betegnél sem jelentettek.
Egy 40 hetes, IIIb fázisú klinikai vizsgálatban az 1 mg és 2 mg szemaglutiddal kezelt betegeknél a hypoglykaemiás epizódok többsége (45 epizód a 49-ből), akkor következett be, amikor a szemaglutidot szulfonilureával vagy inzulinnal együtt kombinációban alkalmazták. Összességében nem emelkedett a hypoglykaemia kockázata 2 mg szemaglutid alkalmazása esetén.
Emésztőrendszeri mellékhatások
0,5 mg, illetve 1 mg szemaglutiddal történő kezelés esetén a betegek 17%-ánál, illetve 19,9%-ánál jelent meg émelygés; a betegek 12,2%-ánál, illetve 13,3%-ánál fordult elő hasmenés; és a betegek 6,4%-ánál, illetve 8,4%-ánál lépett fel hányás. Az események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és rövid ideig tartott. A betegek 3,9%-ánál, illetve 5%-ánál kellett leállítani a kezelést ilyen események miatt. Az eseményeket leggyakrabban a kezelés első hónapjaiban jelentették. Az alacsony testtömegű betegek több emésztőrendszeri mellékhatást tapasztalhatnak a szemaglutid-kezelés során.
Egy 40 hetes, IIIb fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 1 mg és 2 mg szemaglutidot kaptak, hasonló arányban fordult elő hányinger az 1 mg szemaglutid- és a 2 mg szemaglutid-kezelést kapó betegeknél. Hasmenés és hányás a 2 mg szemaglutid-kezelést kapó betegeknél nagyobb arányban fordult elő mint az 1 mg szemaglutid-kezelést kapó betegeknél. A kezelés leállításához vezető emésztőrendszeri mellékhatások hasonló arányban fordultak elő az 1 mg szemaglutid és a 2 mg szemaglutid kezelési csoportokban.
A SUSTAIN 9 klinikai vizsgálatban, 1 mg szemaglutid SGLT-2-gátlóval történő együttes alkalmazásakor constipatio és gastrooesophagealis-reflux betegség 6,7%-os és 4%-os gyakorisággal fordult elő, míg a placebokezelést kapó betegeknél nem jelentkeztek ezek az események. A fenti események prevalenciája nem csökkent az idő előrehaladtával.
Akut pancreatitis
A IIIa fázisú klinikai vizsgálatokban a független szakértő által megerősített akut pancreatitis gyakorisága 0,3% volt a szemaglutiddal, illetve 0,2% a komparátorral végzett kezelés esetén. A cardiovascularis kimenetelekre irányuló, 2 évig tartó vizsgálatban a független szakértő által megerősített akut pancreatitis gyakorisága 0,5% volt a szemaglutid-, és 0,6% a placebokezelés esetében (lásd 4.4 pont).
A diabeteses retinopathia szövődményei
Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban 3297 olyan beteget vizsgáltak, akik régóta 2-es típusú diabetesben szenvedtek, magas cardiovascularis kockázatúak voltak és rosszul kontrollált volt a vércukorértékük. Ebben a klinikai vizsgálatban a diabeteses retinopathia szövődményének tekintett események nagyobb számban jelentkeztek a szemaglutiddal kezelt betegek körében (3%), mint a placebóval kezelt betegek körében (1,8%). Ezt ismert diabeteses retinopathiaban szenvedő, inzulinnal kezelt betegek körében figyelték meg. A kezelési különbség korán jelentkezett és a klinikai vizsgálat során végig fennmaradt. A diabetes retinopathia szövődményeinek módszeres kiértékelése csak a cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálatnál történt meg. A legfeljebb 1 évig tartó, 4807 fő 2-es típusú diabeteses beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban diabeteses retinopathiához kapcsolódó nemkívánatos eseményeket hasonló arányban jelentettek a szemaglutiddal kezelt (1,7%), mint a komparátor készítményekkel kezeltek körében (2,0%).
A kezelés leállítása nemkívánatos esemény miatt
A kezelést nemkívánatos események miatt a 0,5 mg szemaglutiddal kezelt betegek 6,1%-ánál, illetve az 1 mg-mal kezelt betegek 8,7%-ánál állították le, míg placebo esetében ez az arány 1,5% volt. A kezelés leállítása leggyakrabban emésztőrendszeri mellékhatások miatt volt szükséges.
Reakciók a beadás helyén
A 0,5 mg szemaglutiddal kezelt betegek 0,6%-a, illetve az 1 mg-mal kezelt betegek 0,5%-a számolt be a beadás helyén fellépő reakciókról (például bőrkiütés vagy erythema). Ezek a reakciók általában enyhék voltak.
Immunogenitás
A fehérjéket vagy peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival összhangban a szemaglutid-kezelést követően a betegeknél antitestek fejlődhetnek ki. Alacsony (1 - 3%) volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a klinikai vizsgálat megkezdését követő bármely időpontban pozitívnak bizonyult az antiszemaglutid antitestekre vonatkozó vizsgálat, és a vizsgálat végén egyetlen betegnél sem észleltek antiszemaglutid neutralizáló antitesteket vagy endogén GLP-1-neutralizáló hatású antiszemaglutid antitesteket.
A pulzusszám emelkedése
A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásakor a pulzusszám emelkedését figyelték meg. A IIIa fázisú klinikai vizsgálatokban az Ozempic injekcióval kezelt betegek 72 - 76 ütés/perc kiindulási pulzusa átlagosan 1 - 6 ütés/perc értékkel nőtt. Cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegekkel végzett hosszú távú klinikai vizsgálatban, 2 éves kezelés után, az Ozempic injekcióval kezelt betegek 16%-ánál jelentkezett több mint 10 ütés/perc értéket meghaladó pulzusszám emelkedés, szemben a placebokészítményt kapó betegek 11%-ával.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére való gyógyszerek, glükagonszerű peptid-1analógok (GLP-1-analógok), ATC-kód: A10BJ06
Hatásmechanizmus
A szemaglutid egy GLP-1-analóg, a humán GLP-1-hez viszonyított 94%-os szekvenciahomológiával. A szemaglutid GLP-1-receptor-agonistaként hat, amely szelektíven kötődik a GLP-1-receptorhoz, a natív GLP-1 célpontjához, és aktiválja azt.
A GLP-1 egy olyan fiziológiás hormon, amely többféle szerepet tölt be a glükóz- és étvágyszabályozásban, valamint a cardiovascularis rendszerben. A glükóz- és étvágyszabályozó hatásokat a hasnyálmirigyben és az agyban GLP-1-receptorok közvetítik specifikusan.
A szemaglutid glükózfüggő jelleggel csökkenti a vér glükózszintjét oly módon, hogy stimulálja az inzulinelválasztást és csökkenti a glükagonelválasztást, amikor magas a vér glükózszintje. A vércukorszint csökkentésének mechanizmusában szerepet játszik a gyomor ürülésének kismértékű késleltetése is a korai postprandialis fázisban. Hypoglykaemia alatt a szemaglutid csökkenti az inzulinelválasztást, de nem mérsékeli a glükagonelválasztást.
A szemaglutid az étvágy általános csökkentésével mérsékli az energiabevitelt és ezáltal csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget. Emellett a szemaglutid csökkenti azt a késztetést, hogy a beteg a magas zsírtartalmú ételeket részesítse előnyben.
GLP-1-receptorok a szívben, az érrendszerben, az immunrendszerben és a vesékben is expresszálódnak.
Klinikai vizsgálatokban a szemaglutid jótékony hatást gyakorolt a plazmalipidekre, csökkentette a szisztolés vérnyomást és gyulladáscsökkentő hatása is volt. Állatkísérletekben a szemaglutid oly módon csökkentette az atherosclerosis kialakulását, hogy megelőzte az aorta plakk progresszióját és a plakkon belül csökkentette a gyulladást.
Farmakodinámiás hatások
Minden farmakodinámiás kiértékelésre (a dózisemeléssel együtt) 12 hétig tartó, heti egyszer 1 mg szemaglutid-kezelést követően, dinamikus egyensúlyi állapotban került sor.
Éhomi és postprandialis glükózszint
A szemaglutid csökkenti az éhomi és a postprandialis glükózkoncentrációt. 2-es típusú diabeteses betegekben az 1 mg szemaglutiddal végzett kezelés a következők szerint csökkentette a glükózszinteket: az éhomi glükózszintet (1,6 mmol/l; 22%-os csökkenés) a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez (mmol/l) képest az abszolút változást, illetve a placebóhoz viszonyított relatív csökkenést (%) tekintve, a 2 órás postprandialis glükózszintet (4,1 mmol/l; 37%-os csökkenés), a 24 órás átlagos glükózkoncentrációt (1,7 mmol/l; 22%-os csökkenés) és placebóval összehasonlítva a postprandialis glükózfluktuációt (0,6 - 1,1 mmol/l) 3 étkezés alatt. A szemaglutid már az első dózis után csökkentette az éhomi glükózszintet.
Béta-sejt funkció és inzulin-elválasztás
A szemaglutid javítja a béta-sejt funkciót. Placebóval összehasonlítva a szemaglutid 3-szoros, illetve 2-szeres növekedéssel javította az inzulinválasz első, illetve második fázisát, és 2-es típusú diabeteses betegeknél növelte a béta-sejtek maximális elválasztási kapacitását. A szemaglutid-kezelés emellett növelte az inzulin éhomi koncentrációját a placebóhoz képest.
Glükagonelválasztás
A szemaglutid csökkenti az éhomi és a postprandialis glükagonkoncentrációt. 2-es típusú diabeteses betegekben a szemaglutid placebóhoz képest a glükagonszint relatív csökkenését érte el a következő vizsgálatoknál: éhomi glükagon (8 - 21%), postprandialis glükagonválasz (14 - 15%), valamint
24 órás átlagos glükagonkoncentráció (12%).
Glükózfüggő inzulin- és glükagonelválasztás
A szemaglutid glükózfüggő jelleggel stimulálta az inzulin-elválasztás, csökkentette a glükagon-elválasztást, és ezáltal csökkentette a vér magas glükózkoncentrációját. Szemaglutid alkalmazásakor a 2-es típusú diabeteses betegek inzulinelválasztási sebessége az egészségesekéhez hasonló volt (1. ábra).
Indukált hypoglykaemia alatt a szemaglutid a placebóval összehasonlítva nem módosította az ellenszabályozásként működő fokozott glükagonelválasztást és nem rontotta a C-peptid csökkenését
2-es típusú diabeteses betegekben.
Gyomorürülés
A szemaglutid enyhén lassította a korai postprandialis gyomorürülést, ezáltal lassítva azt a sebességet, amellyel a glükóz postprandialisan megjelenik a keringésben.
Étvágy, energiabevitel és ételválasztás
A szemaglutid a placebóval összehasonlítva 18 - 35%-kal csökkentette 3 egymást követő, tetszés szerinti mennyiségű étkezés energiabevitelét. Ezt alátámasztotta az étvágy szemaglutid által kiváltott csökkentése mind az éhomi, mind a postprandialis állapotban, továbbá a kontrolláltabb táplálkozás, az ételek iránti vágyakozás csökkenése és az, hogy a betegek viszonylag kevébé részesítették előnyben a nagy zsírtartalmú ételeket.
Éhomi és postprandialis lipidek
A szemaglutid a placebóval összehasonlítva 12%-kal csökkentette az éhomi trigliceridek, illetve 21%-kal a VLDL (nagyon kis sűrűségű lipoprotein) koleszterin koncentrációját. Nagy zsírtartalmú étkezésre adott postprandialis triglicerid- és VLDL-koleszterin-válasz több mint 40%-kal csökkent.
Szív-elektrofiziológia (QTc)
A szemaglutid cardialis repolarizációra kifejtett hatását egy QTc-re irányuló átfogó klinikai vizsgálatban értékelték. A szemaglutid nem nyújtotta meg a QTc-intervallumot a legfeljebb 1,5 mg dózis után elért dinamikus egyensúlyi állapot esetén.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A 2-es típusú diabetes kezelésének elengedhetetlen része mind a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése, mind a glykaemiás kontroll javítása.
A heti egyszer 0,5 mg, illetve 1 mg szemaglutid hatásosságát és biztonságosságát hat randomizált, kontrollos, IIIa fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben 7215, (ebből 4107 szemaglutiddal kezelt) 2-es típusú diabeteses beteg vett részt. Öt klinikai vizsgálatnak ("SUSTAIN 1 - 5") a glykaemiás hatásosság felmérése volt az elsődleges célja, míg egy klinikai vizsgálatban ("SUSTAIN 6") az elsődleges cél a cardiovascularis kimenetel értékelése volt.
A heti egyszeri 2 mg szemaglutid-kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy IIIb fázisú, 961 beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatban (SUSTAIN FORTE) értékelték.
Ezenkívül, egy olyan IIIb fázisú klinikai vizsgálatot (SUSTAIN 7) végeztek heti egyszeri gyógyszeralkalmazással, a 0,5 mg szemaglutid és a 0,75 mg dulaglutid, illetve az 1 mg szemaglutid és a 1,5 mg dulaglutid hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására, amelyben 1201 beteg vett részt. Az SGLT2-gátló-kezelés kiegészítésére alkalmazott szemaglutid hatásosságának és biztonságosságának vizsgálatára egy IIIb fázisú klinikai vizsgálatot (SUSTAIN 9) végeztek.
Igazolódott, hogy a szemaglutid-kezelés tartós, statisztikailag szuperior és klinikailag jelentős csökkenést ért el a HbA1c értékében és a testtömegben akár 2 éven át, placebóval és aktív kontroll kezelésekkel (szitagliptin, glargin inzulin, exenatid ER és dulaglutid) összehasonlítva.
A szemaglutid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, a rassz, az etnikum, a klinikai vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg (kg) és az ugyanakkor számított BMI (testtömegindex), továbbá a diabetes fennállásának időtartama és a vesefunkció károsodásának mértéke sem.
Az eredmények a kezelési időszakot célozzák az összes randomizált betegnél (az elemzések ismételt méréseken alapuló kevert modellen vagy többszörös imputáción alapulnak).
Ezenfelül egy IIIb. fázisú klinikai vizsgálatot (SUSTAIN-11) is végeztek a szemaglutid hatásának vizsgálatára az aszpart inzulinnal összehasonlítva, mindkettőt metforminhoz és optimalizált glargin inzulinhoz (100 E) adva kiegészítésként.
Részletes információ az alábbiakban található.
SUSTAIN 1 - Monoterápia
Egy 30 hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 388, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg szemaglutid-, heti egyszer 1 mg szemaglutid- vagy placebokezelésre.
2. táblázat: A SUSTAIN 1 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten
0,5 mg szemaglutid
1 mg szemaglutid
placebo
A beválasztás szerinti (ITT - Intent-totreat) populáció (N)
128
130
129
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
8,1
8,1
8,0
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-1,5
-1,6
0
Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI]
-1,4 [-1,7; -1,1]a
-1,5 [-1,8; -1,2]a
-
0,5 mg szemaglutid
1 mg szemaglutid
placebo
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
74
72
25
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
9,7
9,9
9,7
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-2,5
-2,3
-0,6
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
89,8
96,9
89,1
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-3,7
-4,5
-1,0
Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI]
-2,7 [-3,9; -1,6]a
-3,6 [-4,7; -2,4]a
-
ap < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
SUSTAIN 2 - szemaglutid vs. szitagliptin, mindkettő együtt alkalmazva 1-2 orális antidiabetikummal (metforminnal és/vagy tiazolidindionokkal)
Egy 56 hetes, aktív kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban 1231 beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg szemaglutid-, heti egyszer 1 mg szemaglutid- vagy napi egyszer 100 mg szitagliptinkezelésre, melyek mindegyikét metforminnal (94%) és/vagy tiazolidindionokkal (6%) kombinálva alkalmazták.
3. táblázat: A SUSTAIN 2 klinikai vizsgálat eredményei az 56. héten
0,5 mg szemaglutid
1 mg szemaglutid
100 mg
szitagliptin
A beválasztás szerinti (ITT - Intent-totreat) populáció (N)
409
409
407
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
8,0
8,0
8,2
Változás az 56. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-1,3
-1,6
-0,5
Eltérés a szitagliptinhez képest [95%-os CI]
-0,8 [-0,9; -0,6]a
-1,1 [-1,2; -0,9]a
-
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
69
78
36
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
9,3
9,3
9,6
Változás az 56. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-2,1
-2,6
-1,1
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
89,9
89,2
89,3
Változás az 56. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-4,3
-6,1
-1,9
Eltérés a szitagliptinhez képest [95%-os CI]
-2,3 [-3,1; -1,6]a
-4,2 [-4,9; -3,5]a
-
ap < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
1. ábra: A HbA1c (%) és a testtömeg (kg) átlagos változása az 56. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
SUSTAIN 7 - szemaglutid vs. dulaglutid, mindkettő metforminnal együtt alkalmazva
Egy 40 hetes, nyílt klinikai vizsgálatban 1201 metformin terápián lévő beteget randomizáltak 1:1:1:1 arányban heti egyszer 0,5 mg szemaglutidra, 0,75 mg dulaglutidra, 1 mg szemaglutidra vagy 1,5 mg dulaglutidra. A klinikai vizsgálatban a 0,5 mg szemaglutidot a 0,75 mg dulaglutiddal és az 1 mg szemaglutidot a 1,5 mg dulaglutiddal hasonlították össze.
Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak a leggyakoribb mellékhatások és hasonló arányban fordultak elő a 0,5 mg szemaglutidot (129 beteg [43%]), az 1 mg szemaglutidot (133 [44%]) és a 1,5 mg dulaglutidot (143 [48%]) kapó betegeknél; a 0,75 mg dulaglutid-terápián lévő betegek közül kevesebbnél (100 [33%]) jelentkezett emésztőrendszeri betegség és tünet.
A 40. hétre, a (0,5 mg és 1 mg) szemaglutidot illetve (0,75 mg és 1,5 mg) a dulaglutidot kapó betegek pulzusszáma 2,4, és 4,0 illetve 1,6 és 2,1 ütés/perc értékkel emelkedett.
4. táblázat: A SUSTAIN 7 klinikai vizsgálat eredményei a 40. héten
0,5 mg szemaglutid
1 mg szemaglutid
0,75 mg dulaglutid
1,5 mg dulaglutid
A beválasztás szerinti (ITT - Intentto-treat) populáció (N)
301
300
299
299
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
8,3
8,2
8,2
8,2
Változás a 40. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-1,5
-1,8
-1,1
-1,4
Eltérés a dulaglutidhoz képest [95%-os CI]
-0,4b
[-0,6; -0,2]a
-0,4c
[-0,6; -0,3]a
-
-
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
68
79
52
67
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
9,8
9,8
9,7
9,6
Változás a 40. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-2,2
-2,8
-1,9
-2,2
0,5 mg szemaglutid
1 mg szemaglutid
0,75 mg dulaglutid
1,5 mg dulaglutid
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
96,4
95,5
95,6
93,4
Változás a 40. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-4,6
-6,5
-2,3
-3,0
Eltérés a dulaglutidhoz képest [95%-os CI]
-2,3b
[-3,0; -1,5]a
-3,6c
[-4,3; -2,8]a
-
-
ap < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz b 0,5 mg szemaglutid vs. 0,75 mg dulaglutid
c 1 mg szemaglutid vs. 1,5 mg dulaglutid
2. ábra: A HbA1c (%) és a testtömeg (kg) átlagos változása a 40. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
SUSTAIN 3 - szemaglutid vs. exenatid ER, mindkettő csak metforminnal vagy metforminnal és szulfonilureával együtt alkalmazva
Egy 56 hetes, nyílt klinikai vizsgálatban 813, csak metforminnal (49%), metforminnal és szulfonilureával (45%) vagy más gyógyszerrel (6%) kezelt beteget randomizáltak heti egyszer 1 mg szemaglutid- vagy heti egyszer 2 mg exenatid-ER-kezelésre.
5. táblázat: A SUSTAIN 3 klinikai vizsgálat eredményei az 56. héten
1 mg szemaglutid
2 mg
exenatid ER
A beválasztás szerinti (ITT - Intent-to-treat) populáció (N)
404
405
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
8,4
8,3
Változás az 56. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-1,5
-0,9
Eltérés az exenatidhoz képest [95%-os CI]
-0,6 [-0,8; -0,4]a
-
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
67
40
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
10,6
10,4
Változás az 56. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-2,8
-2,0
1 mg szemaglutid
2 mg
exenatid ER
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
96,2
95,4
Változás az 56. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-5,6
-1,9
Eltérés az exenatidhoz képest [95%-os CI]
-3,8 [-4,6; -3,0]a
-
ap < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
SUSTAIN 4 - szemaglutid vs. glargin inzulin, mindkettő 1-2 orális antidiabetikummal (csak metforminnal vagy metforminnal és szulfonilureával) együtt alkalmazva
Egy 30 hetes, nyílt, komparátoros klinikai vizsgálatban 1089 beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg szemaglutidra, heti egyszer 1 mg szemaglutidra vagy napi egyszeri glargin-inzulinra, metformin (48%) vagy metformin és szulfonilurea (51%) háttérterápia mellett.
6. táblázat: A SUSTAIN 4 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten
0,5 mg szemaglutid
1 mg szemaglutid
glargininzulin
A beválasztás szerinti (ITT - Intent-to-treat) populáció (N)
362
360
360
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
8,1
8,2
8,1
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-1,2
-1,6
-0,8
Eltérés a glargin inzulinhoz képest [95%-os CI]
-0,4 [-0,5; -0,2]a
-0,8 [-1,0; -0,7]a
-
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
57
73
38
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
9,6
9,9
9,7
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-2,0
-2,7
-2,1
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
93,7
94,0
92,6
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-3,5
-5,2
+1,2
Eltérés a glargin inzulinhoz képest [95%-os CI]
-4,6 [-5,3; -4,0]a
-6,34 [-7,0; -5,7]a
-
ap < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
SUSTAIN 5 - szemaglutid vs. placebo, mindkettő bázisinzulinnal együtt alkalmazva
Egy 30 hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 397, bázisinzulinnal és metforminnal vagy metformin nélkül nem megfelelően kontrollált beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg szemaglutidra, heti egyszer 1 mg szemaglutidra vagy placebóra.
7. táblázat: A SUSTAIN 5 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten
0,5 mg szemaglutid
1 mg szemaglutid
placebo
A beválasztás szerinti (ITT - Intent-to-treat) populáció (N)
132
131
133
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
8,4
8,3
8,4
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-1,4
-1,8
-0,1
Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI]
-1,4 [-1,6; -1,1]a
-1,8 [-2,0; -1,5]a
-
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
61
79
11
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
8,9
8,5
8,6
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-1,6
-2,4
-0,5
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
92,7
92,5
89,9
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-3,7
-6,4
-1,4
Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI]
-2,3 [-3,3; -1,3]a
-5,1 [-6,1; -4,0]a
-
ap < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
SUSTAIN FORTE - 2 mg szemaglutid vs. 1 mg szemaglutid
Egy 40 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 961, metforminnal és szulfonilureával vagy szulfonilurea nélkül nem megfelelően kontrollált beteget randomizáltak heti egyszer 2 mg szemaglutidra vagy heti egyszer 1 mg szemaglutidra.
A HbA1c statisztikailag szuperior csökkenését eredményezte a 2 mg szemaglutid-kezelés az 1 mg szemaglutidhoz képest, 40 kezelési hét elteltével.
8. táblázat A SUSTAIN FORTE klinikai vizsgálat eredményei a 40. héten
1 mg szemaglutid
2 mg szemaglutid
A beválasztás szerinti (ITT - Intent-to-treat) populáció (N)
481
480
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
8,8
8,9
Változás a 40. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-1,9
-2,2
Eltérés az 1 mg szemaglutidhoz képest [95%-os CI]
-
-0,2 [-0,4; -0,1]a
HbA1c < 7% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
58
68
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
10,9
10,7
Változás a 40. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-3,1
-3,4
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
98,6
100,1
Változás a 40. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-6,0
-6,9
Eltérés az 1 mg szemaglutidhoz képest [95%-os CI]
-0,9 [-1,7; -0,2]b
ap<0,001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
bp<0,05 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
SUSTAIN 9 - szemaglutid vs. placebo, kiegészítésként SGLT2-gátló ± metformin vagy szulfonilurea kezeléshez
Egy 30 hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 302, SGLT2-gátlóval és metforminnal vagy metformin nélkül vagy szulfonilureával nem megfelelően kontrollált beteget randomizáltak heti egyszer 1 mg szemaglutid- vagy placebokezelésre.
1 mg
Szemaglutid
Placebo
A beválasztás szerinti (ITT - Intent-to-treat) populáció (N)
151
151
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
8,0
8,1
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-1,5
-0,1
Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI]
-1,4 [-1,6; -1,2]a
-
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
78,7
18,7
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
9,1
8,9
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-2,2
0,0
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag)
89,6
93,8
Változás a 30. hétre a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest
-4,7
-0,9
Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI]
-3,8 [-4,7, -2,9]a
-
9. táblázat: A SUSTAIN 9 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten ap < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz, korrigálva a többszörös kiválasztásra a HbA1c-érték és a testtömeg hierarchikus próbája alapján
SUSTAIN 11 - szemaglutid vs. aszpart inzulin, kiegészítésként glargin inzulin + metformin kezeléshez Egy 52 hetes nyílt klinikai vizsgálatban, 1748 olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget, akinek a vércukorszintje glargin inzulin és metformin kombinációs terápiával végzett 12 hetes bevezető időszak után sem volt megfelelően kontrollált, 1:1 arányban randomizáltak vagy heti egyszeri (0,5 mg vagy 1,0 mg) szemaglutidra vagy napi háromszori aszpart inzulinra. A bevont betegpopulációban a diabetes fennállásának átlagos időtartama 13,4 év, a HbA1c átlegértéke pedig 8,6%, míg a HbA1ccéltartomány 6,5-7,5% volt.
A szemaglutid-kezelés az 52. hétre a HbA1c-érték csökkenését eredményezte (-1,5% a szemaglutid esetében vs. -1,2% az aszpart inzulinnál).
Mindkét kezelési karon alacsony volt a súlyos hypoglykaemiás epizódok száma (4 epizód a szemaglutid, illetve 7 epizód az aszpart inzulin esetében).
A kiindulási átlagos testtömeg a szemaglutid mellett csökkent (-4,1 kg), az aszpart inzulin mellett pedig nőtt (+2,8 kg), és az 52. héten a kezelések közötti becsült különbség -6,99 kg volt (95%-os CI: -7,41 és -6,57 között).
Együttes alkalmazás szulfonilurea monoterápiával
A SUSTAIN 6 klinikai vizsgálatban (lásd a "Cardiovascularis betegségek" című szakaszt) 123 beteg volt szulfonilurea-monoterápián a vizsgálat megkezdésekor. A vizsgálat megkezdésekor a HbA1c értéke a 0,5 mg szemaglutid, az 1 mg szemaglutid, illetve a placebo esetében 8,2%, 8,4%, illetve 8,4% volt . A 30. hétre a HbA1c változása a 0,5 mg szemaglutid, az 1 mg szemaglutid, illetve a placebo esetében -1,6%, -1,5%, illetve 0,1% volt.
Együttes alkalmazás premix inzulinnal ± 1-2 orális antidiabetikummal
A SUSTAIN 6 klinikai vizsgálatban (lásd a "Cardiovascularis betegségek" című szakaszt) 867 beteg volt premix inzulin terápián a vizsgálat megkezdésekor (egy vagy több orális antidiabetikummal vagy anélkül). A vizsgálat megkezdésekor a HbA1c értéke a 0,5 mg szemaglutid, az 1 mg szemaglutid, illetve a placebo esetében 8,8%, 8,9%, illetve 8,9% volt. A 30. hétre a HbA1c változása -1,3%, -1,8%, illetve -0,4% volt a 0,5 mg szemaglutid, az 1 mg szemaglutid, illetve a placebo esetében.
Cardiovascularis betegségek
Egy 104 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban (SUSTAIN 6) 3297, 2-es típusú diabeteses, magas cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg szemaglutidra, heti egyszer 1 mg szemaglutidra vagy placebóra a standard kezelés kiegészítésére, és 2 évig követték az állapotukat. A betegeknek összesen 98%-a fejezte be a vizsgálatot, és a vizsgálat végén a betegek
99,6%-ának volt ismert a vitális állapota.
A vizsgálati populációt életkor szerint osztották fel: 1598 beteg (48,5%) ? 65 éves, 321 beteg (9,7%)
? 75 éves, 20 beteg (0,6%) ? 85 éves. 2358 betegnek normál vesefunkciója vagy enyhe vesekárosodása, 832 betegnek közepes és 107 betegnek súlyos vagy végstádiumú vesekárosodása volt.
A betegek 61%-a volt férfi, az átlagéletkor 65 év, a testtömegindex (BMI) átlaga pedig 33 kg/m2 volt. A diabetes fennállásának átlagos időtartama 13,9 év volt.
Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE - major adverse cardiovascular events): cardiovascularis elhalálozásig, nem fatalis myocardialis infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt.
Az elsődleges összetett MACE végpontok teljes száma 254 volt, ebből 108 (6,6%) a szemaglutid, míg
146 (8,9%) a placebo esetében. Az elsődleges és másodlagos cardiovascularis végpontok eredményeit lásd a 4. ábrán. A szemaglutid-kezelés 26%-os kockázatcsökkentést ért el a cardiovascularis okból bekövetkező elhalálozásból, nem fatalis myocardialis infarctusból és nem fatalis stroke-ból álló elsődleges összetett kimenetelt illetően. A cardiovascularis elhalálozások, nem fatalis myocardialis infarctusok, illetve nem fatalis stroke-ok száma 90, 111, illetve 71 volt, ebből 44 (2,7%), 47 (2,9%), illetve 27 (1,6%) a szemaglutid esetében (4. ábra). Az elsődleges összetett kimenetel kockázatcsökkenését főként a nem fatalis stroke arányának (39%) csökkenése és a nem fatalis myocardialis infarctus arányának (26%) csökkenése okozta (3. ábra).
3. ábra: Az összetett kimenetel (cardiovascularis elhalálozás, nem fatalis myocardialis infarctus vagy nem fatalis stroke) első előfordulásáig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéje (SUSTAIN 6)
hazárd hányados szemaglutid
4. ábra: Fasor-ábra: az összetett kimenetel első megjelenéséig eltelt idő, az összetett kimenetelt alkotó komponensek és a bármely okból bekövetkező elhalálozás analízise (SUSTAIN 6)
158 új vagy rosszabbodó nephropathiás esemény történt. A nephropathiáig - tartós macroalbuminuria új megjelenése, serum kreatinin kétszeresre emelkedése tartósan, folyamatos vesepótló terápia (CRRT - continuous renal replacement therapy) szükségessége, valamint vesebetegség miatti elhalálozás - eltelő idő hazárd hányadosa 0,64 [95%-os CI: 0,46; 0,88] volt, melynek fő oka a tartós macroalbuminuria új megjelenése volt.
Testtömeg Egy évnyi kezelés után legalább 5%-os, illetve legalább 10%-os testtömegcsökkenést a 0,5 mg szemaglutiddal (46%, illetve 13%) és az 1 mg szemaglutiddal (52 - 62%, illetve 21-24%) több beteg ért el, mint az aktív komparátor szitagliptinnel (18%, illetve 3%) és exenatid-ER-kezeléssel (17%, illetve 4%).
A dulaglutiddal végzett 40 hetes összehasonlító vizsgálat alatt legalább 5%-os, illetve legalább 10%-os testtömegcsökkenést a 0,5 mg szemaglutiddal (44%, illetve 14%) és az 1 mg szemaglutiddal (legfeljebb 63%, illetve 27%) több beteg ért el, mint a 0,75 mg dulaglutiddal (23%, illetve 3%) és a 1,5 mg dulaglutiddal (30%, illetve 8%).
A testtömeg szignifikáns és tartós csökkenését figyelték meg a SUSTAIN 6 vizsgálatban, annak megkezdésétől a 104. hétig a 0,5 mg szemaglutid, illetve az 1 mg szemaglutid esetében a 0,5 mg, illetve 1 mg placebóhoz képest, standard kezelés mellett (ugyanebben a sorrendben: -3,6 kg és -4,9 kg vs -0,7 kg és -0,5 kg).
Vérnyomás
Az átlagos szisztolés vérnyomás szignifikáns csökkenését figyelték meg, amikor 0,5 mg szemaglutidot
(3,5 - 5,1 Hgmm), illetve 1 mg szemaglutidot (5,4 - 7,3 Hgmm) alkalmaztak orális antidiabetikumokkal vagy bázisinzulinnal együtt. A diasztolés vérnyomás tekintetében nem volt szignifikáns különbség a szemaglutid és a komparátorok között. A szisztolés vérnyomás 40. hétre megfigyelt csökkenése a 2 mg szemaglutid esetén 5,3 Hgmm, az 1 mg szemagutid esetén pedig
4,5 Hgmm volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ozempic vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetes mellitus esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A natív GLP-1-hez viszonyítva a szemaglutidnak hosszabb a felezési ideje, kb. 1 hét, így alkalmas heti egyszeri subcutan beadásra. A megnyúlt felezési idő elsődleges magyarázata az albuminkötődés, amely csökkenti a renális clearance-et, és védelmet nyújt a metabolikus lebomlás ellen. Ezenkívül a szemaglutid stabil a DPP-4 enzim révén bekövetkező lebontással szemben.
Felszívódás
A maximális koncentráció a beadás után 1 - 3 nappal alakult ki. A dinamikus egyensúlyi expozíció heti egyszeri beadás mellett 4-5 hétig tartó kezelés után alakult ki. 2-es típusú diabeteses betegeknél az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentráció 0,5 mg, illetve 1 mg szemaglutid subcutan beadása után kb. 16 nmol/l, illetve 30 nmol/l volt. Az 1 mg és 2 mg szemaglutidot összehasonlító vizsgálatban az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 27 nmol/l, illetve 54 nmol/l volt. A 0,5 mg-os, 1 mg-os és 2 mg-os dózis esetében a szemaglutid expozíciója a dózissal arányosan nőtt. A hasba, a combba és a felkarba történő subcutan beadás hasonló expozíciót eredményezett. A subcutan szemaglutid abszolút biohasznosulása 89% volt.
Eloszlás
2-es típusú diabeteses betegeknél a subcutan beadott szemaglutid átlagos eloszlási térfogata kb. 12,5 l volt. A szemaglutid nagymértékben kötődött a plazmaalbuminhoz (> 99%).
Biotranszformáció
Kiválasztás előtt a szemaglutid a peptidgerinc proteolitikus hasításával és a zsírsav-oldallánc sorozatos béta oxidációjával metabolizálódik. Úgy tűnik, hogy a neutrális endopeptidáz (NEP) enzim részt vesz a szemaglutid metabolizmusában.
Elimináció
Egy klinikai vizsgálatban radioaktív izotóppal megjelölt egyszeri subcutan szemaglutid dózist vizsgáltak, és azt találták, hogy a szemaglutiddal kapcsolatos anyagok fő kiválasztási útvonala a vizelet és a széklet; a szemaglutiddal kapcsolatos anyagok kb. 2/3-a választódott ki a vizeletben, 1/3-a pedig a székletben. A dózis kb. 3%-a választódott ki intakt szemaglutidként a vizeletben. 2-es típusú diabeteses betegeknél a szemaglutid clearance kb. 0,05 l/h volt. A kb. 1 hetes eliminációs felezési idő miatt a szemaglutid az utolsó dózistól számítva kb. még 5 hétig van jelen a keringésben.
Különleges betegcsoportok
Idősek
20 - 86 éves betegek részvételével végzett IIIa fázisú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján az életkor nem befolyásolja a szemaglutid farmakokinetikáját.
Nem, rassz és etnikum
A nem, a rassz (fehér, fekete vagy afroamerikai, ázsiai) és az etnikum (spanyol vagy latin, nem spanyol vagy nem latin) nem befolyásolta a szemaglutid farmakokinetikáját.
Testtömeg
A testtömeg befolyásolja a szemaglutid expozícióját. A magasabb testtömeg alacsonyabb expozíciót eredményez; 20%-os testtömegkülönbség két személy között kb. 16%-os különbséget okoz az expozícióban. A 0,5 mg és 1 mg szemaglutid adagok elegendő szisztémás expozíciót biztosítanak a
40 - 198 kg testtömegtartományban.
Vesekárosodás
A vesekárosodás klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Ezt különböző (enyhe, mérsékelt, súlyos) fokú, valamint dialízist igénylő vesekárosodás esetén, illetve normál vesefunkciójú betegeknél mutatták ki egyszeri 0,5 mg szemaglutid adag alkalmazását követően. Ugyanezt mutatták ki vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú diabeteses betegeknél is IIIa fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján, jóllehet a végstádiumú vesebetegségben szerzett tapasztalatok korlátozottak voltak.
Májkárosodás
A májkárosodás egyáltalán nem befolyásolta a szemaglutid expozícióját. Egy egyszeri 0,5 mg szemaglutid dózissal végzett klinikai vizsgálatban a szemaglutid farmakokinetikáját különböző (enyhe, mérsékelt vagy súlyos) fokú májkárosodásban értékelték, normál májfunkciójú betegekével összehasonlítva.
Gyermekek és serdülők
A szemaglutidot nem vizsgálták gyermekgyógyászati betegek körében.
Immunogenitás
Szemaglutid-ellenes antitestek kialakulása 1 mg és 2,4 mg szemaglutiddal történő kezelés során ritkán fordult elő (lásd 4.8 pont), és úgy tűnt, hogy a válasz nem befolyásolja a szemaglutid farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási
- vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A rágcsálókban megfigyelt nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorok a GLP-1-receptor-agonisták osztályhatásai. Egerek és patkányok 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatai során a szemaglutid nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorokat okozott klinikailag releváns expozíciók esetén. A kezeléssel összefüggő egyéb tumort nem észleltek. A rágcsálok C-sejtes tumorait egy olyan nem genotoxikus, specifikus GLP-1-receptor által közvetített mechanizmus okozza, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. Ennek jelentősége az emberre vonatkoztatva alacsonynak minősíthető, de teljesen nem zárható ki.
Patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatokban a szemaglutid nem volt hatással a párzó képességre, illetve a hím patkányok termékenységére. Nőstény patkányoknál az ivarzási ciklus meghosszabbodását és a sárgatest (peteérés) enyhe csökkenését figyelték meg olyan adagok esetén, amelyek maternális testtömegcsökkenést okoztak.
Patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban a szemaglutid a klinikailag releváns expozíciónál kisebb expozíció estén is okozott embryotoxicitást. A szemaglutid határozott maternális testtömegcsökkenést okozott, és csökkent az embriók túlélése és növekedése is. A patkánymagzatokban jelentős csontrendszeri és zsigeri malformatiókat észleltek, többek között a hosszú csontokra, a bordákra, a csigolyákra, a farokra, a vérerekre és az agykamrákra kifejtett hatásokat. Mechanisztikus kiértékelések azt mutatták, hogy az embryotoxicitásban az embryo felé a petezsákon át irányuló tápanyagellátás GLP-1-receptor által közvetített romlása játszik szerepet. Mivel a petezsák anatómiája és funkciója fajonként eltérő, és mivel a főemlős majmok petezsákjában hiányzik a GLP-1-receptor expressziója, ez a mechanizmus humán vonatkozásban valószínűleg nem releváns. Jóllehet a szemaglutid magzatra gyakorolt közvetlen hatását nem lehet kizárni.
Nyulakkal és közönséges makákókkal végzett fejlődési toxicitási vizsgálatokban a vemhesség elvesztésének emelkedését és a magzati rendellenességek incidenciájának enyhe emelkedését észlelték klinikailag releváns expozícióknál. Ezek a leletek egybeestek a határozott, akár 16%-os maternális testtömegcsökkenéssel. Nem ismert, hogy ezek a hatások a GLP-1 közvetlen hatásaként a csökkent maternális táplálékfogyasztással kapcsolatosak-e.
Közönséges makákóknál kiértékelték a postnatális növekedést és fejlődést. Elléskor az utódok némileg kisebbek voltak, de a szoptatási időszakban behozták a lemaradást.
Fiatal patkányokban a szemaglutid késleltette a nemi érést mind hím, mind nőstény egyedek esetén. Ez a késés nem volt hatással egyik nem termékenységére, illetve reproduktív kapacitására sem, és nem befolyásolta azt sem, hogy a nőstények képesek-e megtartani a vemhességet.
