Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Lynparza 100 mg filmtabletta Sárga vagy sötétsárga, ovális, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "OP100" mélynyomással, a másik oldala sima. Lynparza 150 mg filmtabletta Zöld vagy zöldesszürke, ovális, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "OP150" mélynyomással, a másik oldala sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Lynparza 100 mg filmtabletta 100 mg olaparibot tartalmaz filmtablettánként. Lynparza 150 mg filmtabletta 150 mg olaparibot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 0,24 mg nátriumot tartalmaz 100 mg-os filmtablettánként, és 0,35 mg nátriumot tartalmaz 150 mg-os filmtablettánként a készítmény. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag kopovidon vízmentes kolloid szilícium-dioxid mannit nátrium-sztearil-fumarát Tabletta bevonat hipromellóz makrogol 400 titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) (csak a 150 mg-os tablettákban) Javallat4.1 Terápiás javallatok Ovarium-carcinoma A Lynparza monoterápiaként az alábbiak esetén javallott: • előrehaladott (FIGO III. és IV. stádium), BRCA1/2-mutációt hordozó (csíravonal és/vagy szomatikus), high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinomában szenvedő, felnőtt betegek fenntartó kezelésére, akik az első vonalbeli platina-alapú kemoterápia befejezése után reagálnak a terápiára (teljes vagy részleges remisszió). • platina-szenzitív, relapszáló, high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinoma fenntartó kezelésére olyan felnőtteknél, akik reagálnak (teljes vagy részleges remisszió) a platina-alapú kemoterápiára. A Lynparza bevacizumabbal kombinációban az alábbiak esetén javallott: ? előrehaladott (FIGO III. és IV. stádium) high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinomában szenvedő, felnőtt betegek fenntartó kezelésére, akik bevacizumabbal kombinált első vonalbeli platina-alapú kemoterápia befejezése után reagálnak a terápiára (teljes vagy részleges remisszió) és akiknél a homológ rekombináció hiánya (pozitív HRD [homologous recombination deficiency] státusz) BRCA1/2-mutáció és/vagy genomi instabilitás miatt fennáll (lásd 5.1 pont). Emlőrák A Lynparza az alábbiak esetén javallott: • monoterápiaként vagy endokrin terápiával kombinációban a csíravonal-BRCA1/2-mutációt hordozó, HER2-negatív, magas kockázatú korai emlőrákban szenvedő, előzetesen neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiával kezelt felnőtt betegek adjuváns kezelésére (lásd 4.2 és 5.1 pont). • monoterápiaként a csíravonal-BRCA1/2-mutációt hordozó felnőtt betegeknél HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére. A betegek előzetesen egy antraciklint és egy taxánt kellett kapjanak (neo)adjuváns terápiaként vagy metasztatikus betegség kezelésére, kivéve, ha a betegek nem voltak alkalmasak ezekre a kezelésekre (lásd 5.1 pont). A hormonreceptor- (HR) pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél progresszió is fel kellett lépjen a korábbi endokrin-kezelés alatt vagy azt követően, vagy alkalmatlannak tekintették őket az endokrin-kezelésre. Pancreas adenocarcinoma A Lynparza a csíravonal-BRCA1/2-mutációt hordozó, olyan felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott monoterápiaként, akiknek metasztatizáló pancreas adenocarcinomájuk van, és akiknél a betegség a legalább 16 hetes, első vonalbeli, platina-alapú kemoterápiás protokoll szerint végzett kezelés alatt nem progrediált. Prosztatarák A Lynparza javallott: • monoterápiaként metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák (metastatic castrationresistant prostate cancer - mCRPC) kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik BRCA1/2mutációt hordoznak (csíravonal és/vagy szomatikus) és korábbi új generációs endokrin terápia alkalmazása után progressziót mutattak. • abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban, olyan mCRPC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés nem indokolt (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Lynparza-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Betegek kiválasztása A BRCA-mutációt hordozó, előrehaladott ovarium-carcinoma első vonalbeli fenntartó kezelése: Az újonnan diagnosztizált high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinoma Lynparza-val történő fenntartó kezelésének megkezdése előtt a betegeknél validált vizsgálati módszerrel igazolni kell a káros vagy feltételezhetően káros csíravonal és/vagy szomatikus mutációt az 1-es vagy 2-es emlőrákfogékonysági génekben (BRCA). Platina-szenzitív, relapszáló ovarium-carcinoma fenntartó kezelése: A relapszáló, platina-szenzitív (teljes vagy részleges remisszió), high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinoma Lynparza-val monoterápiaként történő fenntartó kezelésének elkezdése előtt nincs szükség BRCA1/2-vizsgálatra. HRD-pozitív, előrehaladott ovarium-carcinoma bevacizumabbal kombinációban történő, első vonalbeli fenntartó kezelése: A high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinoma Lynparza-val és bevacizumabbal történő, első vonalbeli fenntartó kezelésének elkezdése előtt a betegeknél validált vizsgálati módszerrel igazolni kell a káros vagy feltételezhetően káros BRCA1/2-mutációt és/vagy a genomi instabilitást (lásd 5.1 pont). Csíravonal-BRCA-mutációt hordozó, magas kockázatú, korai emlőrák adjuváns kezelése A HER2-negatív, magas kockázatú, korai emlőrák Lynparza-val történő adjuváns kezelésének elkezdése előtt a betegeknél a káros vagy feltételezhetően káros gBRCA1/2-mutációt validált vizsgálati módszerrel igazolni kell (lásd 5.1 pont). gBRCA1/2-mutációt hordozó, HER2-negatív, metasztatizáló emlőrák monoterápiás kezelése: A csíravonal-mutációt hordozó emlőrák-fogékonysági gének (gBRCA1/2) és humán epidermalis növekedésifaktor-receptor 2- (HER2) negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák esetén, a Lynparza-kezelés elkezdése előtt a betegeknél igazolni kell a káros vagy feltételezhetően káros gBRCA1/2-mutációt. A gBRCA1/2 mutációs státuszt abban járatos laboratóriumban, validált vizsgálati módszerrel kell meghatározni. Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok, melyek az emlőrákban a tumor BRCA1/2-tesztek klinikai validációját igazolnák. A gBRCA-mutációt hordozó, metasztatizáló pancreas-adenocarcinoma első vonalbeli fenntartó kezelése: A pancreas-csíravonal BRCA1/2-mutációt hordozó, metasztatizáló adenocarcinomájának első vonalbeli fenntartó kezelése esetén a Lynparza-kezelés elkezdése előtt a betegeknél igazolni kell a káros vagy feltételezhetően káros gBRCA1/2-mutációt. A gBRCA1/2 mutációs státuszt abban járatos laboratóriumban, egy validált vizsgálati módszerrel kell meghatározni. Jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek pancreas adenocarcinomában igazolnák a tumor BRCA1/2-tesztek klinikai jelentőségét. BRCA1/2-mutációt hordozó, metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák monoterápiás kezelése: BRCA1/2-mutációt hordozó metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák (metastatic castrationresistant prostate cancer - mCRPC) kezelése esetén a Lynparza-kezelés elkezdése előtt a betegeknél igazolni kell a káros vagy feltételezhetően káros BRCA1/2-mutációt (tumor- vagy vérminta vizsgálatával, lásd 5.1 pont). A BRCA1/2 mutációs státuszt abban járatos laboratóriumban, validált vizsgálati módszerrel kell meghatározni. mCRPC kombinációs kezelése abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal: mCRPC-ben szenvedő betegek kezelése esetén a Lynparza abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása előtt genomikai vizsgálat nem szükséges. A BRCA1/2 gén mutációira vizsgált betegeknél a helyi szabályozásnak megfelelően genetikai tanácsadást kell végezni. Adagolás A Lynparza 100 mg-os és 150 mg-os tabletta formájában kapható. Lynparza javasolt dózisa ovarium-carcinoma kezelésére monoterápiaként, illetve bevacizumabbal kombinációban, vagy prosztatarák kezelésére abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban, vagy endokrin terápiával kombinációban alkalmazva egyaránt, naponta kétszer 300 mg (két 150 mg-os tabletta), ami 600 mg-os napi összdózisnak felel meg. A 100 mg-os tabletta a dózis csökkentésére áll rendelkezésre. Lynparza-monoterápia Azoknál a platina-szenzitív, relapszáló (PSR), high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinomában szenvedő betegeknél, akik reagálnak (teljes vagy részleges remisszió) a platina-alapú kemoterápiára, a Lynparza-kezelést legkésőbb 8 héttel a platina-tartalmú terápiás protokoll szerinti kezelés utolsó dózisának befejezése után kell elkezdeni. Lynparza bevacizumabbal történő kombinációja Amikor a Lynparza-t bevacizumabbal kombinációban, a high grade epithelialis ovarium-, petevezetékvagy primer peritonealis carcinomában szenvedő betegeknél, az első vonalbeli platina-alapú és bevacizumabot tartalmazó kemoterápiát követően, első vonalbeli fenntartó kezelésre alkalmazzák, a bevacizumab dózisa 3 hetente egyszer 15 mg/ttkg. Vegye figyelembe a bevacizumab kísérőiratait (lásd 5.1 pont). Lynparza endokrin terápiával történő kombinációja Kérjük olvassa el a kombinációban alkalmazott endokrin terápia készítményeinek teljes kísérőiratát [aromatázinhibitor/antiösztrogén szer és/vagy luteinizáló hormont felszabadító hormon (LHRH)] az ajánlott adagoláshoz. Lynparza kombinációban abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal Amikor a Lynparza-t abirateronnal kombinációban alkalmazzák mCRPC-ben szenvedő betegek kezelésére, az abirateron dózisa naponta egyszer 1000 mg, per os (lásd 5.1 pont). Az abirateront naponta kétszer per os adott 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt kell alkalmazni. Kérjük olvassa el az abirateron teljes kísérőiratát. A kezelés időtartama Előrehaladott, BRCA-mutációt hordozó ovarium-carcinoma első vonalbeli fenntartó kezelése: A betegek a betegség radiológiailag igazolt progressziójáig, az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig, vagy legfeljebb 2 évig folytathatják a kezelést, amennyiben kétéves kezelés után a betegségnek nincs radiológiai bizonyítéka. Azok a betegek, akiknél a 2. évben a betegség meglétére van bizonyíték, és akiknél a kezelőorvos véleménye alapján a kezelés folytatásától további kedvező hatás várható, 2 évnél hosszabb ideig is kezelhetők. Platina-szenzitív, relapszáló ovarium-carcinoma fenntartó kezelése: A platina-szenzitív high-grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinomában szenvedő betegeknél a kezelést az alapbetegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig javasolt folytatni. HRD-pozitív, előrehaladott ovarium-carcinoma bevacizumabbal kombinációban történő, első vonalbeli fenntartó kezelése: A betegek a betegség radiológiailag igazolt progressziójáig, az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig, vagy legfeljebb 2 évig folytathatják a Lynparza-kezelést, amennyiben kétéves kezelés után a betegségnek nincs radiológiai bizonyítéka. Azok a betegek, akiknél a kétéves kezelés után a betegség meglétére van bizonyíték, és akiknél a kezelőorvos véleménye alapján a kezelés folytatásától további kedvező hatás várható, 2 évnél hosszabb ideig is kezelhetők. A teljes - kemoterápiával kombinált időszakokat és fenntartó kezelést is magába foglaló - kezelés 15 hónapos időtartamára vonatkozóan ellenőrizze a bevacizumab kísérőiratait (lásd 5.1 pont). Csíravonal-BRCA-mutációt hordozó, magas kockázatú korai emlőrák adjuváns kezelése A betegek kezelését legfeljebb 1 évig, vagy a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig javasolt folytatni, attól függően, hogy melyik következik be előbb. gBRCA1/2-mutációt hordozó HER2-negatív metasztatikus emlőrák monoterápiás kezelése: A kezelést az alapbetegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig javasolt folytatni. A Lynparza hatásosságát és biztonságosságát az ovarium-carcinomában szenvedő betegeknél első vagy későbbi relapszust követő, ismételt fenntartó Lynparza-kezelés esetében nem igazolták. Az emlőrákban szenvedő betegeknél az ismételt Lynparza-kezeléssel kapcsolatban nincsenek hatásossági vagy biztonságossági adatok (lásd 5.1 pont). A gBRCA-mutációt hordozó, metasztatizáló pancreas-adenocarcinoma első vonalbeli fenntartó kezelése: A kezelést az alapbetegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig javasolt folytatni. BRCA1/2-mutációt hordozó, metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák monoterápiás kezelése: A kezelést az alapbetegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig javasolt folytatni. A sebészetileg nem kasztrált betegek esetében a luteinizáló hormont felszabadító hormon(LHRH, GnRH) analóg készítménnyel végzett kémiai kasztrációt a kezelés időtartama alatt folytatni kell. mCRPC kezelése abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban: A Lynparza abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés folytatása az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig javasolt. A gonadotropin-felszabadító hormon- (GnRH) analóg készítménnyel történő kezelést a terápia alatt minden betegnél folytatni kell, vagy a betegeknél előzetesen bilateralis orchiectomiát kell végezni. Kérjük, olvassa el az abirateron kísérőiratait. Prosztatarákban szenvedő betegeknél a Lynparza-val történő ismételt kezelésre vonatkozóan hatásossági vagy biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Kihagyott dózis Ha egy beteg kihagy egy dózisLynparza-t, akkor a következő szokásos dózist annak tervezett időpontjában kell bevennie. Dózismódosítás mellékhatások esetén A kezelés a mellékhatások, mint például a hányinger, a hányás, a hasmenés és az anaemia, kezelése érdekében megszakítható, és a dózis csökkentése mérlegelhető (lásd 4.8 pont). A dózis csökkentése naponta kétszer 250 mg-ra javasolt (egy 150 mg-os tabletta és egy 100 mg-os tabletta) (ami 500 mg-os napi összdózisnak felel meg). Ha a dózis további csökkentése szükséges, akkor a naponta kétszer 200 mg-ra (két 100 mg-os tabletta) történő csökkentés javasolt (ami 400 mg-os napi összdózisnak felel meg). Dózismódosítás CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem javasolt, és alternatív hatóanyagok adását kell mérlegelni. Ha egyidejűleg egy erős CYP3A-inhibitort kell alkalmazni, akkor a Lynparza dózisának csökkentése javasolt naponta kétszer 100 mg-ra (egy 100 mg-os tabletta) (ami 200 mg-os napi összdózisnak felel meg). Ha egyidejűleg egy közepesen erős CYP3A-inhibitort kell alkalmazni, akkor a Lynparza dózisának csökkentése javasolt naponta kétszer szedett 150 mg-ra (egy 150 mg-os tabletta) (ami 300 mg-os napi összdózisnak felel meg) (lásd 4.4 és 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Vesekárosodás A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 31-50 ml/perc) a Lynparza javasolt dózisa naponta kétszer 200 mg (két 100 mg-os tabletta) (ami 400 mg-os napi összdózisnak felel meg) (lásd 5.2 pont). A Lynparza dózismódosítás nélkül alkalmazható az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) betegeknél. A Lynparza alkalmazása nem javasolt a súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ?30 ml/perc), mivel a biztonságosságát és a farmakokinetikáját ezeknél a betegeknél nem vizsgálták. A Lynparza csak akkor alkalmazható a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha az előny meghaladja a potenciális kockázatot, és a betegnél gondosan monitorozni kell a veseműködést és a nemkívánatos eseményeket. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) (lásd 5.2 pont) a Lynparza dózismódosítás nélkül alkalmazható. A Lynparza alkalmazása nem javasolt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium), mivel a biztonságosságát és a farmakokinetikáját ezeknél a betegeknél nem vizsgálták. Nem fehér bőrű betegek A nem fehér bőrű betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre. Ugyanakkor a dózis módosítása az etnikai hovatartozás alapján nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Lynparza biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Lynparza szájon át történő alkalmazásra való. A Lynparza tablettát egészben kell lenyelni, és nem szabad összerágni, összetörni, feloldani vagy elfelezni. A Lynparza tabletta étkezéstől függetlenül bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás a kezelés alatt és az utolsó dózis után 1 hónapig (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Haematologiai toxicitás A Lynparza-val kezelt betegeknél haematologiai toxicitásról számoltak be, beleértve a rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai - 1. vagy 2. fokozatú) anaemia, neutropenia, thrombocytopenia és lymphopenia klinikai diagnózisait és/vagy laboratóriumi leleteit is. A betegek nem kezdhetik el addig a Lynparza-kezelést, amíg nem rendeződött náluk a korábbi daganatellenes kezelés okozta haematologiai toxicitás (azaz a haemoglobinszint, a vérlemezke- és neutrophilszám ? CTCAE 1. fokozatú). A kezelés alatt bármelyik paraméterben bekövetkező, klinikailag jelentős változás monitorozása érdekében a teljes vérkép kiindulási vizsgálata, majd havonkénti ellenőrzése javasolt a kezelés első 12 hónapjában, majd azután rendszeres időközönként (lásd 4.8 pont). Ha egy betegnél súlyos haematologiai toxicitás vagy transzfúzió-dependencia alakul ki, a Lynparza-kezelést meg kell szakítani, és megfelelő haematologiai kivizsgálást kell kezdeni. Ha a Lynparza abbahagyása után 4 héttel is klinikailag kóros szinten maradnak a vérkép paraméterei, csontvelővizsgálat és/vagy a vér citogenetikai elemzése javasolt. Myelodysplasiás szindróma / Akut myeloid leukaemia A myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukaemia (MDS/AML) teljes incidenciája < 1,5% volt a klinikai vizsgálatokban Lynparza monoterápiával kezelt betegeknél, a hosszú távú túlélési követést is beleértve, amely érték a BRCA-mutációt hordozó platina-szenzitív, relapszáló ovarium-carcinomában szenvedő, legalább két korábbi platina-tartalmú kemoterápiával kezelt és 5 évig követett betegek csoportjában magasabb volt (lásd 4.8 pont). Az események többsége végzetes kimenetelű volt. Azoknál a betegeknél, akiknél MDS/AML alakult ki, az olaparib-kezelés időtartama legalább 6 hónap és legfeljebb 4 év közötti volt. Amennyiben MDS/AML gyanúja merül fel, a beteget hematológushoz kell irányítani további vizsgálatok céljából, beleértve a csontvelő vizsgálatát és a vérvételt a citogenetikai vizsgálathoz. Amennyiben a hosszú távú hematológiai toxicitás vizsgálatát követően MDS/AML igazolódik, a Lynparza-kezelést abba kell hagyni, és a beteget megfelelő módon kell kezelni. Vénás thromboemboliás események A Lynparza-val kezelt betegeknél vénás thromboemboliás események, főként pulmonalis emboliás esetek fordultak elő következetes klinikai mintázat nélkül. A metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő, androgéndeprivációs terápiában is részesülő betegeknél magasabb incidenciát figyeltek meg az egyéb engedélyezett indikációkhoz képest (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a vénás thrombosis és a pulmonalis embolia klinikai jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében és ezeket megfelelő módon kezelni kell. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnesisében vénás thromboembolia szerepel, az újabb esemény kockázata magasabb lehet, és ennek megfelelő monitorozás szükséges. Pneumonitis A klinikai vizsgálatokban Lynparza-val kezelt betegek < 1,0%-ánál pneumonitisről számoltak be, a végzetes kimenetelű eseményeket is beleértve. A pneumonitisről szóló beszámolóknak nem volt következetes klinikai mintázata, és számos zavaró predisponáló tényező is fennállt (tüdőrák és/vagy metastasisok, pulmonalis alapbetegség, dohányzás a kórelőzményben és/vagy korábbi kemoterápia és sugárkezelés). Ha egy betegnél újonnan kialakuló vagy súlyosbodó légzési tünetek jelentkeznek, például dyspnoe, köhögés és láz vagy a mellkasröntgen eltérést mutat, a Lynparza-kezelést meg kell szakítani, és azonnali kivizsgálást kell kezdeni. Ha a pneumonitis diagnózisa igazolódik, akkor a Lynparza-kezelést abba kell hagyni, és a beteget a megfelelő módon kezelni kell. Hepatotoxicitás Az olaparibbal kezelt betegeknél hepatotoxicitás eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha hepatotoxicitásra utaló klinikai tünetek vagy jelek jelentkeznek, a beteget azonnal ki kell vizsgálni és májfunkciós laborvizsgálatot kell kérni. Gyógyszer okozta májkárosodás (drug-induced liver injury, DILI) gyanúja esetén a kezelést fel kell függeszteni. Súlyos fokú DILI esetén meg kell fontolni a kezelés végleges leállítását, ha az klinikailag indokolt. Embryofoetalis toxicitás Hatásmechanizmusa alapján (PARP-gátlás), a Lynparza magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. Patkányokkal végzett nem klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az olaparib az embryofoetalis túlélésre gyakorolt mellékhatásokat idéz elő, és jelentős magzati fejlődési rendellenességeket okoz a javasolt, naponta kétszer 300 mg-os humán dózis mellett várható expozíciónál alacsonyabb expozíciók mellett is. Terhesség/fogamzásgátlás A Lynparza nem alkalmazható terhesség alatt. A fogamzóképes nőknek kétféle megbízható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt, és a Lynparza utolsó dózisának bevétele után még 6 hónapig. Két nagyon hatékony és egymást kiegészítő fogamzásgátlási módszert javasolt alkalmazni. A férfi betegeknek és az ő fogamzóképes nőpartnereiknek megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a Lynparza utolsó dózisa után még 3 hónapig (lásd 4.6 pont). Kölcsönhatások A Lynparza erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Ha egy erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitort kell egyidejűleg alkalmazni, akkor a Lynparza dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.5 pont). A Lynparza erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha egy, már Lynparza-t kapó betegnél van szükség egy erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorral történő kezelésre, a gyógyszert felíró orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a Lynparza hatásossága jelentősen csökkenhet (lásd 4.5 pont). Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz 100 mg-os vagy 150 mg-os tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Lynparza közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Lynparza-t szedő betegek fáradtságot, gyengeséget vagy szédülést észlelhetnek. Azoknak a betegeknek, akik ezeket a tüneteket észlelik, gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor óvatosnak kell lenniük. 4.9 Túladagolás Az olaparib túladagolásával korlátozott mennyiségű a tapasztalat. Annál a kisszámú betegnél, aki legfeljebb 900 mg napi dózisú olaparib tablettát szedett két napon keresztül, váratlan mellékhatásokról nem számoltak be. A túladagolás tüneteit nem állapították meg, és a Lynparza túladagolása esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás esetén az orvosoknak általános szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazniuk. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások Az olaparib és más daganatellenes gyógyszerek, köztük DNS-t károsító szerek kombinációjával végzett klinikai vizsgálatok a myeloszuppresszív toxicitás erősödését és elhúzódását mutatják. A Lynparza javasolt monoterápiás dózisa nem megfelelő myeloszuppresszív daganatellenes gyógyszerekkel végzett kombinációra. Az olaparib vakcinákkal vagy immunszuppresszív szerekkel történő kombinációját nem vizsgálták. Ezért elővigyázatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket Lynparza-val adják együtt, és a betegeket szorosan monitorozni kell. Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek olaparibra gyakorolt hatása A CYP3A4/5 az olaparib metabolikus clearance-ért elsősorban felelős izoenzimek. Az itrakonazol, egy ismert CYP3A-inhibitor hatását értékelő klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy az olaparibbal történő egyidejű alkalmazás 42%-kal növelte az olaparib átlagos cmax-át (90%-os CI: 33-52%) és 170%-kal az AUC-t (90%-os CI: 144-197%). Ezért a Lynparza együttes alkalmazása ennek az izoenzimnek az ismert, erős (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirral vagy kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorok, boceprevir, telaprevir) vagy közepesen erős (pl. eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil) inhibitoraival nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ha erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokat kell egyidejűleg alkalmazni, akkor a Lynparza dózisát csökkenteni kell. A Lynparza dózisát egy erős CYP3A-inhibitor mellett javasolt naponta kétszer 100 mg-ra csökkenteni (ami 200 mg-os teljes napi dózisnak felel meg), vagy egy közepesen erős CYP3A-inhibitor mellett javasolt naponta kétszer 150 mg-ig csökkenteni (ami 300 mg-os teljes napi dózisnak felel meg) (lásd 4.2 és 4.4 pont). A Lynparza-kezelés közben a grépfrútlé fogyasztása sem javasolt, mivel az egy CYP3A-inhibitor. A rifampicin, egy ismert CYP3A-induktor hatását értékelő klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy az olaparibbal történő egyidejű alkalmazás 71%-kal csökkentette az olaparib átlagos cmax-át (90%-os CI: 76-67%), és 87%-kal az átlagos AUC-t (90%-os CI: 89-84%). Ezért a Lynparza-t nem javasolt az említett izoenzim ismert, erős induktoraival (pl. fenitoin, rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) együtt alkalmazni, mert a Lynparza hatásossága jelentősen csökkenhet. A közepesen erős és erős induktorok (pl. efavirenz, rifabutin) olaparib-expozícióra gyakorolt hatásának mértékét nem állapították meg, ezért ezeknek a gyógyszereknek a Lynparza-val történő együttadása szintén nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Az olaparib más gyógyszerekre gyakorolt hatása Az olaparib in vitro gátolja a CYP3A4-et, és in vivo várhatóan egy enyhe CYP3A-inhibitor. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szenzitív CYP3A-szubsztrátokat vagy a szűk terápiás indexű szubsztrátokat (pl. szimvasztatin, ciszaprid, ciklosporin, ergot-alkaloidok, fentanil, pimozid, szirolimusz, takrolimusz és kvetiapin) olaparibbal kombinálják. Az olaparibbal egyidejűleg szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokat kapó betegeknél megfelelő klinikai monitorozás javasolt. In vitro kimutatták a CYP1A2, 2B6 és 3A4 indukcióját, és a legvalószínűbb, hogy a CYP2B6 indukálódik klinikailag jelentős mértékben. Az olaparib esetén nem zárható ki annak lehetősége, hogy indukálja a CYP2C9-et, a CYP2C19-et és a P-gp-t. Ezért egyidejű alkalmazáskor az olaparib csökkentheti ezen metabolikus enzimek és transzportproteinek szubsztrátjainak expozícióját. Az olaparibbal történő egyidejű alkalmazáskor bizonyos hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 és 4.6 pont). In vitro az olaparib gátolja az efflux-transzporter P-gp-t (IC50=76 mikromol), ezért nem zárható ki, hogy az olaparib a P-gp-szubsztrátokkal (pl. szimvasztatin, pravasztatin, dabigatrán, digoxin és kolhicin) klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat okozhat. Az egyidejűleg ilyen típusú gyógyszereket kapó betegeknél megfelelő klinikai monitorozás javasolt. In vitro kimutatták, hogy az olaparib egy BCRP, OATP1B1-, OCT1-, OCT2-, OAT3-, MATE1- és MATE2K-inhibitor. Nem zárható ki, hogy az olaparib növelheti a BCRP- (pl. metotrexát, rozuvasztatin), az OATP1B1- (pl. boszentán, glibenklamid, repaglinid, sztatinok és valzartán), az OCT1- (pl. metformin), az OCT2- (pl. szérum kreatinin), az OAT3- (pl. furoszemid és metotrexát), a MATE1- (pl. metformin) és a MATE2K- (pl. metformin) szubsztrátok expozícióját. Különösképpen elővigyázatosság szükséges akkor, ha az olaparibot bármilyen sztatinnal adják kombinációban. Kombináció anasztrozollal, letrozollal és tamoxifénnel Egy klinikai vizsgálatot végeztek az olaparib anasztrozollal, letrozollal vagy tamoxifénnel történő kombinációjának értékelésére. Nem észleltek klinikailag releváns kölcsönhatást. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Lynparza-kezelés általában enyhe vagy közepesen súlyos mellékhatásokkal társult (CTCAE 1, vagy 2. fokozatú), és rendszerint nem teszi szükségessé a kezelés abbahagyását. A klinikai vizsgálatokban a Lynparza-monoterápiát kapó betegeknél leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (?10%) a hányinger, a fáradtság/gyengeség, az anaemia, a hányás, a hasmenés, a csökkent étvágy, a fejfájás, a neutropenia, a dysgeusia, a köhögés, a leukopenia, a szédülés, a dyspnoe és a dyspepsia voltak. A betegek több mint 2%-ánál előforduló 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások a következőek voltak: anaemia (14%), neutropenia (5%), fáradtság/gyengeség (4%), leukopenia (2%) és thrombocytopenia (2%). A leggyakrabban az adagolás felfüggesztéséhez és/vagy dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások monoterápia esetében az anaemia (16%), a hányinger (7%), a fáradtság/gyengeség (6%), a neutropenia (6%) és a hányás (6%) voltak. A leggyakrabban a kezelés végleges abbahagyásához vezető mellékhatások az anaemia (1,7%), a hányinger (0,9%), a fáradtság/gyengeség (0,8%), a thrombocytopenia (0,7%), a neutropenia (0,6%) és a hányás (0,5%) voltak. A Lynparza ovarium-carcinoma kezelésére bevacizumabbal, vagy prosztatarák kezelésére abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása során a biztonságossági profil általában megegyezik a külön-külön alkalmazott készítmények esetén megfigyelttel. Mellékhatások a betegek 57%-ánál vezettek az adagolás felfüggesztéséhez és/vagy az olaparib dózisának csökkentéséhez a bevacizumabbal kombinációban történt alkalmazáskor, és a betegek 21%-ánál illetve 6%-ánál vezettek a kezelés végleges abbahagyásához az olaparib/bevacizumab illetve placebo/bevacizumab kombináció alkalmazásakor. A leggyakrabban az adagolás felfüggesztéséhez és/vagy dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások az anaemia (21,7%), a hányinger (9,5%), a fáradtság/gyengeség (5,4%), a hányás (3,7%), a neutropenia (3,6%), a thrombocytopenia (3,0%) és a hasmenés (2,6%) voltak. A leggyakrabban a kezelés végleges abbahagyásához vezető mellékhatások az anaemia (3,7%), a hányinger (3,6%) és a fáradtság/gyengeség (1,5%) voltak. Mellékhatások a betegek 50,7%-ánál vezettek az olaparib-kezelés felfüggesztéséhez és/vagy az olaparib dózisának csökkentéséhez az abirateronnal kombinációban történt alkalmazáskor és a betegek 19,0%-ánál vezettek az olaparib/abirateron-kezelés, illetve 8,8%-ánál a placebo/abirateron-kezelés végleges abbahagyásához. A leggyakrabban a kezelés felfüggesztéséhez és/vagy dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások az anaemia (17,1%), a fáradtság/gyengeség (5,5%), a hányinger (4,1%), a neutropenia (3,4%), a hányás (2,3%), a hasmenés (2,1%) és a vénás thromboemboliás események (2,1%) voltak. A leggyakrabban a kezelés végleges abbahagyásához vezető mellékhatások az anaemia (4,5%) és a fáradtság/gyengeség (1,3%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A biztonságossági profil a klinikai vizsgálatokban Lynparza-monoterápiával a javasolt dózissal kezelt 4499, szolid tumoros beteg összesített adatain alapul. A Lynparza-monoterápiával kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban az alábbi mellékhatásokat azonosították, ahol a beteg expozíciója ismert. Az 1. táblázatban a gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként és MedDRA preferált szakkifejezés szerint vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a preferált szakkifejezések csökkenő gyakoriság és csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). 1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása Mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák Az összes CTCAE fokozat gyakorisága 3. és magasabb fokozatú CTCAE gyakorisága Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori Myelodysplasiás szindróma/ Akut myeloid leukaemiaa Nem gyakori Myelodysplasiás szindróma/ Akut myeloid leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetekb Nagyon gyakori Anaemiaa, neutropeniaa, leukopeniaa Gyakori Lymphopeniaa, thrombocytopeniaa Nagyon gyakori Anaemiaa Gyakori Neutropeniaa, thrombocytopeniaa, leukopeniaa, lymphopeniaa Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenységa Ritka Angiooedema* Ritka Túlérzékenységa Mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák Az összes CTCAE fokozat gyakorisága 3. és magasabb fokozatú CTCAE gyakorisága Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett transzaminázszinta Nem ismert Gyógyszer okozta májkárosodás* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Nem gyakori Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés, fejfájás, dysgeusiaa Nem gyakori Szédülés, fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögésa, dyspnoea Gyakori Dyspnoea Nem gyakori Köhögésa Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányás, hasmenés, hányinger, dyspepsia Gyakori Stomatitisa, gyomortáji fájdalom Gyakori Hányás, hányinger Nem gyakori Stomatitisa, hasmenés Ritka Dyspepsia, gyomortáji fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütésa Nem gyakori Dermatitisa Ritka Erythema nodosum Nem gyakori Bőrkiütésa Ritka Dermatitisa Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság (beleértve az astheniát is) Gyakori Fáradtság (beleértve az astheniát is) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeib Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben Nem gyakori Emelkedett átlagos vörösvértest térfogat Ritka Emelkedett kreatininszint a vérben Érbetegségek és tünetek Gyakori Vénás thromboemboliaa Gyakori Vénás thromboemboliaa a Az MDS/AML-be beletartoznak az akut myeloid leukaemia, a myelodysplasiás szindróma és a myeloid leukaemia preferált szakkifejezések. Az anaemiába beletartoznak az anaemia, macrocyter anaemia, erythropenia, csökkent haematokritérték, csökkent haemoglobinszint, normocyter anaemia és a csökkent vörösvértestszám preferált szakkifejezések. A neutropeniába beletartoznak a lázas neutropenia, neutropenia, neutropeniás fertőzés, neutropeniás sepsis és csökkent neutrophilszám preferált szakkifejezések. A thrombocytopeniába beletartoznak a csökkent thrombocytaszám és thrombocytopenia preferált szakkifejezések. A leukopeniába beletartoznak a leukopenia és a csökkent fehérvérsejtszám preferált szakkifejezések. A lymphopeniába beletartoznak a csökkent lymphocytaszám és lymphopenia preferált szakkifejezések. A túlérzékenységbe beletartoznak a gyógyszer túlérzékenység és túlérzékenység preferált szakkifejezések. Az emelkedett transzaminázszintbe beletartoznak az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szint, emelkedett májenzimszint, hypertransaminasaemia preferált szakkifejezések. A dysgeusiaba beletartoznak a dysgeusia és az ízérzékelési zavar preferált szakkifejezések. A köhögésbe beletartoznak a köhögés és a produktív köhögés preferált szakkifejezések. A dyspnoéba beletartoznak a dyspnoe és terheléses dyspnoe preferált szakkifejezések. A stomatitisbe beletartoznak az aphtosus fekély, a szájüreg kifekélyesedése és a stomatitis preferált szakkifejezések. A bőrkiütésbe beletartoznak az erythema, exfoliativ kiütés, bőrkiütés, erythematosus kiütés, macularis kiütés, maculo papularis kiütés, papularis kiütés és viszkető kiütés preferált szakkifejezések. A dermatitisbe beletartoznak a dermatitis és allergiás dermatitis preferált szakkifejezések. A vénás thromboemboliába beletartoznak az embolia, pulmonalis embolia, thrombosis, mélyvénás thrombosis, vena cava thrombosis és vénás thrombosis preferált szakkifejezések. b A rögzített laboratóriumi adatok alább, a Haematologiai toxicitás és az Egyéb laboratóriumi eredmények címek alatt kerülnek bemutatásra. * A forgalomba hozatalt követően megfigyeltek alapján. Kiválasztott mellékhatások leírása Haematologiai toxicitás Az anaemia és az egyéb haematologiai toxicitások rendszerint alacsony fokozatúak (CTCAE 1. vagy 2. fokozatú) voltak, ugyanakkor voltak CTCAE 3. vagy magasabb fokozatú eseményekről szóló beszámolók is. Az anaemia volt a klinikai vizsgálatokban jelentett leggyakoribb CTCAE ? 3. fokozatú mellékhatás. Az anaemia első megjelenéséig eltelt medián időtartama körülbelül 4 hét volt (a CTCAE ? 3. fokozatú események esetében körülbelül 7 hét). Az anaemiát az adagolás felfüggesztésével és a dózis csökkentésével (lásd 4.2 pont), illetve ahol helyénvaló volt, transzfúzióval kezelték. A tabletta gyógyszerformával végzett klinikai vizsgálatokban az anaemia mellékhatás előfordulási gyakorisága 35,2% (CTCAE ? 3. fokozat; 14,8%), és az anaemia miatt az adagolás megszakításának, a dóziscsökkentésnek, valamint a kezelés abbahagyásának előfordulási gyakorisága sorrendben 16,4%, 11,1% és 2,1% volt; az olaparibbal kezelt betegek 15,6%-ának volt szüksége egy vagy több esetben transzfúzióra a kezelés során. Az olaparib és a haemoglobinszint-csökkenés között expozíció-válasz összefüggést igazoltak. A Lynparza-val végzett klinikai vizsgálatokban a kiindulási szinthez viszonyított, CTCAE ? 2. fokozatú (csökkenés) előfordulási gyakorisága a haemoglobinszint esetén 21%, az abszolút neutrophilszám esetén 17%, a thrombocytaszám esetén 5%, a lymphocytaszám esetén 26% és a leukocytaszám esetén 19% volt (minden %-os érték csak megközelítő érték). A vörösvértestek átlagos térfogatának kiindulási alacsony vagy normális szintről a normálérték felső határa fölé történő emelkedésének előfordulási gyakorisága megközelítőleg 51% volt. Az értékek a kezelés abbahagyása után normalizálódtak, és úgy tűnik, nem jártak semmilyen klinikai következménnyel. A kezelés alatt bármelyik paraméterben bekövetkező, olyan, klinikailag jelentős változás monitorozása érdekében, amely az adagolás felfüggesztését, vagy a dózis csökkentését és/vagy további kezelést tehet szükségessé, a teljes vérkép kiindulási vizsgálata, majd havonkénti ellenőrzése javasolt a kezelés első 12 hónapjában, majd azután rendszeres időközönként (lásd 4.2 és 4.4 pont). Myelodysplasiás szindróma/Akut myeloid leukaemia Az MDS/AML súlyos, nem gyakori mellékhatások, amelyek monoterápiában végzett klinikai vizsgálatokban a terápiás dózis alkalmazása során minden indikációban előfordultak (0,9%). A hosszú távú biztonságossági követés során jelentett eseteket is beleértve az előfordulási gyakoriság 0,5% (a klinikai vizsgálatokban részt vett, legalább egy orális olaparib-dózisban részesülő, 18 576 betegből álló populáció biztonságossági adatai alapján számított arány). Minden betegnél voltak az MDS/AML kialakulását potenciálisan elősegítő tényezők, és korábban platina-tartalmú szerekkel végzett kemoterápiában részesültek. Sokuk kapott még egyéb, DNS-t károsító szereket és sugárkezelést is. A jelentett esetek többsége az emlőrák-fogékonysági gén 1 vagy 2 (germline BRCA1/2 - gBRCA1/2)mutációt hordozóknál fordult elő. Az MDS/AML-esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a gBRCA1m- és gBRCA2m-betegek körében (1,6%, illetve 1,2%). A betegek egy részének az anamnézisben korábbi rosszindulatú daganat vagy csontvelő dysplasia szerepelt. Korábban legalább két vonalbeli platina-alapú kemoterápiában részesült, platina-szenzitív, relapszáló, BRCA-mutációt hordozó ovarium-carcinomában szenvedő, a betegség progressziójáig a vizsgálati kezelésben részesülő betegeknél (SOLO2 vizsgálatban a betegek 45%-a ?2 évig olaparib-kezelésben részesült), az MDS/AML előfordulási gyakorisága az 5 éves utánkövetésnél az olaparib-kezelésben részesült betegeknél 8%, a placebot kapottaknál 4% volt. Az olaparib-karon 16 MDS/AML-esetből 9 fordult elő az olaparib abbahagyását követően a túlélési utánkövetés során. Az MDS/AML előfordulási gyakoriságát az olaparib-kar kiterjesztett teljes túlélése és a MDS/AML késői megjelenése összefüggésében is értékelték. Az MDS/AML kockázata az első vonalbeli kezelést követően, amely során egy platina-alapú kemoterápia után 2 éven keresztül olaparib fenntartó kezelést adnak, alacsony marad (1,5%) a SOLO1 vizsgálatban a 7 éves utánkövetésnél és 1,1% a PAOLA-1 vizsgálatban az 5 éves utánkövetésnél. A kockázat csökkentéséről és a kezelésről lásd 4.4 pont. Vénás thromboemboliás események Az olaparibot és abirateront az mCRPC első vonalbeli kezelésére kapó férfiaknál (PROpel vizsgálat) a vénás thromboemboliás események incidenciája az olaparib plusz abirateron-karon 8% és a placebo plusz abirateron-karon pedig 3,3% volt. Ezen vizsgálatban az esemény megjelenéséig eltelt medián időtartam 170 nap volt (tartomány: 12-906 nap). A betegek többsége felépült és a szokásos gyógyszeres kezelés mellett folytatni tudta az olaparib-kezelést. A jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A cardiovascularis kizárási kritériumokat, kérjük olvassa el az abirateron kísérőirataiban (4.4 pont). Egyéb laboratóriumi eredmények A Lynparza-val végzett klinikai vizsgálatokban a kiindulási szinthez viszonyított, CTCAE ?2. fokozatú emelkedés előfordulási gyakorisága a vér kreatininszintje esetén megközelítőleg 11% volt. Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálat adatai a kiindulási értékhez viszonyított, legfeljebb 23%-os medián emelkedést mutattak, ami időben állandó, és a kezelés befejezése után, nyilvánvaló klinikai következmény nélkül visszatér a kiindulási szintre. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 90%-ának CTCAE 0. fokozatú kreatininszintje, és 10%-ának a vizsgálat megkezdésekor CTCAE 1. fokozatú kreatininszintje volt. Gastrointestinalis toxicitás Hányingerről rendszerint nagyon korán beszámoltak, az első megjelenése a betegek többségénél a Lynparza-kezelés első hónapjában volt. Hányásról korán beszámoltak, az első megjelenése a betegek többségénél a Lynparza-kezelés első két hónapjában volt. A betegek többségénél a mind a jelentett hányinger és hányás egyaránt intermittáló volt, és az adagolás felfüggesztésével, a dózis csökkentésével és/vagy hányáscsillapító kezeléssel kezelhető volt. Hányáscsillapítókkal végzett profilaxis nem szükséges. Az ovarium-carcinoma első vonalbeli, fenntartó kezelésekor a betegek hányingert (olaparib esetében 77%, placebo esetében 38%), hányást (olaparib esetében 40%, placebo esetében 15%), hasmenést (olaparib esetében 34%, placebo esetében 25%) és dyspepsiat (olaparib esetében 17%, placebo esetében 12%) tapasztaltak. A hányinger az olaparibbal kezelt betegek 2,3%-ánál (CTCAE 2. fokozat), illetve a placebóval kezelt betegek 0,8%-ánál (CTCAE 1. fokozat) vezetett a kezelés abbahagyásához; az olaparibbal kezelt betegek 0,8%-a, illetve 0,4%-a a kezelést alacsony fokozatú (CTCAE 2. fokozat) hányás, illetve dyspepsia miatt hagyta abba. Hasmenés miatt sem olaparibbal kezelt, sem placebóval kezelt beteg nem hagyta abba a kezelést. Placebóval kezelt betegek hányás vagy dyspepsia miatt nem hagytak abba kezelést. Az olaparibbal kezelt betegek körében 14- illetve 4%-ánál a kezelés felfüggesztése illetve dóziscsökkentés történt hányinger miatt. Az olaparibbal kezelt betegek 10%-ánál a hányás a kezelés felfüggesztéséhez vezetett; az olaparibbal kezelt betegeknél nem lépett fel dóziscsökkentéshez vezető hányás. Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. További különleges betegcsoportok Nem fehér bőrű betegeknél korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC-kód: L01XK01 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Az olaparib a humán poli-(ADP-ribóz) polimeráz enzimek (PARP-1, PARP-2 és PARP-3) potens inhibitora, és kimutatták, hogy in vitro gátolja kiválasztott tumorsejtvonalak növekedését, és in vivo akár monoterápiában, akár igazolt kemoterápiákkal vagy új generációs endokrin terápiákkal (new hormonal agents, NHA) kombinációban gátolja a daganatnövekedést. A poli-(ADP-ribóz) polimerázok az egyik DNS-lánc töréseinek hatékony kijavításához szükségesek, és a PARP-indukálta repair-szükséglet egyik fontos aspektusa, hogy a kromatin módosítása után a PARP önmagát módosítja, és leválik a DNS-ről, hogy elősegítse a bázis kivágó javító (base excision repair - BER) enzimek hozzáférését. Amikor az olaparib kötődik a DNS-hez asszociált poli-(ADP-ribóz) polimeráz aktív centrumához, meggátolja a PARP disszociációját, és csapdába ejti azt a DNS-en, ezáltal blokkolva a javító mechanizmust. A replikálódó sejtekben ez még a DNS kettős spirál töréseinek kialakulásához is vezet, ha a replikációs villa eléri a PARP-DNS-komplexeket. Egészséges sejtekben a homológ rekombinációs repair (HRR) útvonal hatásosan javítja ki ezeket a DNS-en jelentkező, DNS kettős spirál töréseket. A daganatos sejtekben, amelyekben hiányoznak a hatékony homológ rekombinációs repair kritikus funkcionális összetevői, mint például a BRCA1 vagy 2, a DNS kettős spirál törések nem tudnak pontosan vagy hatékonyan kijavítódni, ami jelentős homológ rekombináció hiányhoz vezet. Ehelyett alternatív és "hiba-halmozó" (error-prone) útvonalak aktiválódnak, mint például a klasszikus, "nem homológ vég-a-véghez illesztés" (non-homologous end joining - NHEJ) útvonal, ami a genom nagyfokú instabilitáshoz vezet. Számos replikációs ciklus után a genom instabilitás elviselhetetlen szintet ér el, ami a daganatsejt pusztulását eredményezi, mivel a daganatsejtekben az egészséges sejtekhez képest már nagy a DNS-károsodás mértéke. A HRR útvonalat egyéb mechanizmusok is károsíthatják, noha az előidéző eltérés és annak penetrációja nem teljesen tisztázott. A teljes egészében funkcionális HRR útvonal hiánya a petefészek- és valószínűleg egyéb daganatok platina-érzékenységének egyik legfontosabb meghatározó tényezője. A BRCA1/2-elégtelenség in vivo modelljeiben a platina-kezelés után adott olaparib az önmagában adott platina-kezeléshez képest késleltette a tumor progressziót, és növelte a teljes túlélést, ami összefüggést mutatott az olaparib fenntartó kezelés periódusával. Újgenerációs endokrin-terápiával történő kombináció tumorellenes hatása Prosztatarákot modellező preklinikai vizsgálatok eredményei a PARP-gátlók és az új generációs endokrin terápia kombinációban történő alkalmazására vonatkozóan együttes tumorellenes hatást jeleztek. A PARP szerepet játszik az androgén-receptor (AR) jelátvitelének pozitív koregulációjában, ami a PARP/AR jelátvitel együttes gátlása esetén az AR célgén fokozott szuppressziójához vezet. Más preklinikai vizsgálatok eredményei kimutatták, hogy az új generációs endokrin terápia gátolja egyes HRR gének átírását és következményes HRR elégtelenséget, valamint nem genetikai mechanizmus útján a PARP-gátlókkal szembeni fokozott érzékenységet eredményez. A BRCA1/2-mutációk kimutatása A genetikai vizsgálatot abban járatos laboratóriumban, validált vizsgálati módszerrel kell elvégezni. Az egyes vizsgálatokban a csíravonal és/vagy szomatikus BRCA1/2-mutációkat vér- illetve daganat mintákból helyi vagy központi tesztekkel határozták meg. A szöveti- vagy vérmintákból nyert DNS-t elemezték a vizsgálatok nagy részében, a ctDNS (keringő tumor-DNS) vizsgálatát csak utólag végezték. Az alkalmazott vizsgálati módszertől, valamint a nemzetközi osztályozási konszenzustól függően a BRCA1/2-mutációkat károsnak/feltételezhetően károsnak vagy patogénnek/valószínűleg patogénnek azonosították. A homológ rekombinációhiányos (pozitív HRD) státusz meghatározható egy káros/feltételezhetően káros vagy patogén/valószínűleg patogén BRCA1/2-mutáció kimutatásával. Ezeknek a mutációknak a kimutatása kombinálható a pozitív HRD-pontszámmal (alább) a HRDpozitív státusz meghatározása céljából. A genominstabilitás kimutatása A Paola-1 vizsgálatban vizsgált homológ rekombináció hiánnyal társuló genommódosulások közé tartoznak a genom egészére kiterjedő heterozigozitás-vesztés, a telomer-allél egyensúlyhiány és a nagy léptékű átmenet, melyek folyamatos mérések előre meghatározott kritériumokkal és pontszámmal. Az összetett genomi instabilitási pontszámot (Composite genomic instability score - GIS, más néven HRD-pontszám) akkor kapjuk meg, amikor az egyesített értékeket és a megfelelő pontszámokat használjuk a tumorsejtekben felhalmozódott specifikus genomiális aberrációk mértékének felmérésére. Az alacsonyabb pontszám a tumor sejtek homológ rekombináció hiányának kisebb valószínűségét jelenti a mintagyűjtés időpontjában a DNS-károsító ágenseknek való kitettséghez viszonyítva, és a magasabb pontszám a nagyobb valószínűséget. A GIS-pozitív státusz meghatározásához validált határértékeket kell alkalmazni. A HRD-pozitív státusz meghatározható egy a HR-hiányhoz kapcsolódó genomiális változásokhoz összesített GIS-pontszámmal, melyet egy tapasztalt laboratórium validált vizsgálati módszerrel határozott meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Előrehaladott, BRCA-mutációt hordozó ovarium-carcinoma első vonalbeli, fenntartó kezelése SOLO1 vizsgálat A fenntartó kezelésként adott olaparib biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték újonnan diagnosztizált, előrehaladott (FIGO III.-IV. stádiumú), high grade serosus vagy endometrioid, BRCA1/2-mutációt hordozó (BRCA1/2m) ovarium-carcinomában szenvedő betegeknél az első vonalbeli platina-tartalmú kemoterápia befejezése után. Ebben a vizsgálatban 391 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik Lynparza-t (naponta kétszer 300 mg [2 × 150 mg tabletta]) vagy placebót kaptak. A betegeket az első vonalbeli platina-alapú kemoterápiára adott válaszreakció szerint stratifikálták: CR (complete response - teljes remisszió) vagy PR (partial response - részleges remisszió). A kezelést a betegség radiológiailag igazolt progressziójáig, az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig, vagy legfeljebb 2 évig folytatták. Azoknál a betegeknél, akiknél fennmaradt a komplett klinikai remisszió (azaz a betegségnek nincs radiológiai bizonyítéka), a kezelés maximális időtartama 2 év volt, ugyanakkor azok a betegek, akiknél arra volt bizonyíték, hogy a betegség stabil állapotú maradt (vagyis nem volt bizonyíték a betegség progressziójára), 2 év után is tovább kaphatták a Lynparza-t. A csíravonal- vagy szomatikus BRCA1/2-mutációkat hordozó betegeket prospektív módon vagy a vér csíravonal vizsgálatával azonosították egy helyi vizsgálat (n=208) vagy egy központi vizsgálat (n=181) elvégzésével, vagy egy tumorminta vizsgálatával azonosították egy helyi vizsgálattal (n=2). A központi csíravonal-vizsgálattal káros vagy feltételezhetően káros mutációkat a betegek 95,3%-ánál (365-nél a 383-ból) illetve 4,7%-ánál (18-nál a 383-ból) állapítottak meg. A BRCA1/2-gének nagymértékű átrendeződését a randomizált betegek 5,5%-ánál (21-nél a 383-ból) mutatták ki. A helyi vizsgálattal bevonásra került betegek gBRCAm-státuszát retrospektív módon központi vizsgálattal igazolták. A tumormintákkal rendelkező betegek retrospektív vizsgálata központi vizsgálattal 341 betegnél adott sikeres eredményt, akik közül 95%-nál volt beválasztható mutáció (ismerten [n=47] illetve feltételezhetően patogén [n=277]) és 2 gBRCAwt betegnél csak sBRCAm igazolódott. A SOLO1 vizsgálatban 389 csíravonal BRCA1/2m, és 2 szomatikus BRCA1/2m beteg volt. A demográfiai jellemzők és a kiindulási jellegzetességek nagyrészt megfelelő egyensúlyban voltak az olaparib és a placebo terápiás karok között. A medián életkor mindkét karon 53 év volt. A betegek 85%-ánál az ovarium-carcinoma volt az elsődleges tumor. A leggyakoribb szövettani típus a serosus volt (96%), és endometrioid szövettanról a betegek 2%-ánál számoltak be. A legtöbb beteg ECOG teljesítmény státusza 0 volt (78%), a 2-4 teljesítménystátuszú betegekkel nincs adat. A betegek hatvanhárom százalékánál (63%) volt előzetes tehermentesítő műtét ("debulking" műtét), és a többségnél (75%) nem maradt makroszkópikus residualis betegség. A betegek 35%-ánál időközbeni tehermentesítő ("debulking") műtétet végeztek, és közülük 82%-nál nem maradt jelentett makroszkópikus residualis betegség. Hét betegnél (mind IV. stádiumban) nem végeztek cytoreduktív műtétet. Minden beteg első vonalbeli platina-alapú kezelést kapott. A vizsgálatba való felvételkor (CR - teljes remisszió) az olaparib-karon a betegek 73%-ánál és a placebokaron a betegek 77%-ánál nem volt bizonyíték a betegségre, melyet a vizsgálatot végző úgy definiált, hogy nincs radiológiai bizonyítéka a betegségnek, illetve a carcinoma antigén 125 (CA-125) értéke normál tartományban van. Az olaparib-karon a betegek 27%-ánál, a placebokaron a betegek 23%-ánál jelentettek részleges remissziót (PR), melyet a kiinduláskori mérhető vagy nem mérhető léziók jelenlétével, illetve az emelkedett CA-125 értékkel definiáltak. A betegek 93%-át randomizálták az utolsó adag platina-alapú kemoterápiájukat követő 8 héten belül. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiket bevacizumabbal kezeltek, ezért a korábban bevacizumabot kapó olaparibbal kezelt betegekkel nincsenek biztonságossági és hatásossági adatok. A szomatikus BRCA-mutációval rendelkező betegekkel nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az elsődleges végpont a módosított Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 verzió alapján a vizsgálatot végző értékelése szerinti, a randomizációtól a progresszióig eltelt idő által definiált progressziómentes túlélés (progression free survival - PFS) vagy a halál volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a randomizációtól a második progresszióig vagy a halálozásig eltelt idő (PFS2), a teljes túlélés (OS - overall survival), a randomizációtól a kezelés abbahagyásáig vagy a halálozásig eltelt idő (TDT), a randomizációtól az első rákövetkező daganatellenes kezelésig vagy a halálozásig eltelt idő (TFST) és az egészségfüggő életminőség (HRQoL). A betegeknél vizsgálták a daganatot a vizsgálat megkezdésekor, és 12 hetente 3 évig, majd ezt követően 24 hetente, a randomizáció időpontjához viszonyítva, a betegség objektív, radiológiai progressziójáig. A vizsgálat a placebóhoz képest a vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását igazolta az olaparib esetén. A progressziómentes túlélés vizsgálatot végző szerinti értékelését a progressziómentes túlélés egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai (blinded independent central radiological - BICR) értékelése is alátámasztotta. Az utolsó beteg randomizált besorolása után 7 évvel végzett leíró elemzés klinikailag jelentős előnyt mutatott be a teljes túlélésben, ami számszerűen az olaparib-karnak kedvezett. A hatásossági adatokat a 2. táblázat, illetve az 1. és 2. ábra foglalja össze. 2. táblázat A BRCA1/2m-mutációt hordozó, előrehaladott ovarium-carcinomában szenvedő, újonnan diagnosztizált betegekkel végzett SOLO1 vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása Olaparib 300 mg, naponta kétszer Placeboc PFS (51%-os feldolgozottság)a Események száma: Az összes beteg száma (%) 102:260 (39) 96:131 (73) Medián időtartam (hónapok) NR 13,8 HR (95%-os CI)b 0,30 (0,23-0,41) P-érték (2-oldalas) p<0,0001 PFS2 (31%-os feldolgozottság) Események száma: Az összes beteg száma (%) 69:260 (27) 52:131 (40) Medián időtartam (hónapok) NR 41,9 HR (95%-os CI)c 0,50 (0,35-0,72) P-érték (2-oldalas) p=0,0002 OS (38%-os feldolgozottság)d Események száma: Az összes beteg száma (%) 84:260 (32) 65:131 (50) Medián időtartam (hónapok) NR 75,2 HR (95%-os CI)b 0,55 (0,40-0,76) TFST (60%-os feldolgozottság) Események száma: Az összes beteg száma (%) 135:260 (52) 98:131 (75) Medián időtartam (hónapok) 64,0 15,1 HR (95%-os CI) c 0,37 (0,28-0,48) a Kaplan-Meier-féle becslés alapján a 24 illetve 36 hónap után progressziómentes betegek aránya 74%, illetve 60% volt az olaparib-karon, míg 35% illetve 27% a placebokaron; a medián utánkövetési időtartam mindkét karon 41 hónap volt. b A <1 érték az olaparibnak kedvez. Az analízist a Cox-féle arányos hazárd modell felhasználásával végezték, kovariánsként beleértve a korábbi platina kemoterápiára adott válaszreakciót is (CR vagy PR). c A placebokaron levő, előzetes kezelést kapó 97 beteg közül 58 (60%) PARP inhibitort kapott. d Kaplan-Meier-féle becslés alapján a 84 hónap után életben lévő betegek aránya 67% volt az olaparib-karon, míg 47% volt a placebokaron. NR: nem került elérésre; CI: konfidenciaintervallum; PFS: progressziómentes túlélés; PFS2: a második progresszióig vagy a halálozásig eltelt idő; OS: teljes túlélés; TFST: a randomizációtól az első rákövetkező daganatellenes kezelésig vagy a halálozásig eltelt idő. 1. ábra SOLO1: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja az újonnan diagnosztizált, BRCA1/2m előrehaladott ovarium-carcinomában szenvedő betegeknél (51%-os feldolgozottság - a vizsgálatot végző értékelése szerint) 2. ábra SOLO1: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja az újonnan diagnosztizált, BRCA1/2m előrehaladott ovarium-carcinomában szenvedő betegeknél (38%-os feldolgozottság) Azon betegek alcsoportjaiban, akiknél a vizsgálat indulásakor bizonyítottan fennállt a betegség, konzisztens eredményeket figyeltek meg. A vizsgálók definíciója szerint CR-ben lévő betegeknél a HR 0,34 volt (95%-os CI: 0,24-0,47); a medián PFS az olaparib-karon nem került elérésre, míg a placebokaron 15,3 hónap volt. 24, illetve 36 hónap után a betegek 68%-ánál illetve 45%-ánál maradt a CR az olaparib-karon, és 34%-nál illetve 22%-nál a placebokaron. A vizsgálat megkezdésekor PR-ben lévő betegeknél a PFS HR 0,31 volt (95%-os CI: 0,18-0,52, medián PFS 30,9 hónap az olaparibkaron, 8,4 hónap a placebokaron). A vizsgálat megkezdésekor PR-el rendelkező betegek vagy elérték a CR-t (15% az olaparib-karon és 4% a placebokaron 24 hónap után, 36 hónapig maradt fenn a CR) vagy a továbbiakban is maradt a PR/stabil betegség (43% az olaparib-karon és 15% a placebokaron 24 hónap után, 17% az olaparib-karon és 15% a placebokaron 36 hónap után). Azon betegek aránya, akik az utolsó dózis platina-alapú kemoterápiát követően 6 hónapon belül progrediáltak, 3,5% volt az olaparib-karon és 8,4% a placebokaron. Platina-szenzitív, relapszáló (PSR) ovarium-carcinoma fenntartó kezelése SOLO2 vizsgálat A platina-szenzitív, relapszáló és BRCA1/2-mutációt hordozó ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinoma fenntartó olaparib-kezelésének biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálat a progresszióig szedett Lynparza fenntartó kezelés [300 mg (2×150 mg tabletta) naponta kétszer] hatásosságát hasonlította össze a placebokezelés hatásosságával 295, high-grade serosus vagy endometrioid platina-szenzitív, relapszáló ovarium-carcinomában szenvedő, olyan betegnél (2:1 randomizáció: 196 olaparib és 99 placebo), akik válaszreakciót mutattak (CR vagy PR) a platina-tartalmú kemoterápia befejezése után. Olyan betegeket vontak be, akik két vagy több platina-tartalmú protokoll szerinti kezelést kaptak, és akiknek a betegsége legalább 6 hónappal a legutolsó platina-tartalmú kemoterápia abbahagyását követően recidívált. A betegek korábban nem kaphattak olaparib- vagy más, poli-(ADP-ribóz) polimeráz-inhibitor-kezelést. A betegek korábban kaphattak bevacizumabot, kivéve a közvetlenül a randomizáció előtt alkalmazott terápiás protokoll szerinti kezelést. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnél igazolt volt a gBRCA1/2m. A BRCA-mutációkat hordozó betegeket vagy a vér csíravonal vizsgálatával azonosították egy helyi vizsgálat vagy a Myriad központi vizsgálat elvégzésével, vagy egy tumorminta helyi vizsgálatával azonosították. A BRCA1/2 gének nagymértékű átrendeződését mutatták ki a randomizált betegek 4,7%-ánál (14/295). A demográfiai jellemzők és a kiindulási jellegzetességek nagyrészt megfelelő egyensúlyban voltak az olaparib- és a placebokar között. A medián életkor mindkét karon 56 év volt. A betegek >80%-ánál az ovarium-carcinoma volt az elsődleges tumor. A leggyakoribb szövettani típus a serosus volt (>90%), és endometrioid szövettanról a betegek 6%-ánál számoltak be. Az olaparib-karon a betegek 55%-a csak 2 kezelési vonalban részesült korábban, és 45%-a részesült korábban 3 vagy több kezelési vonalban. A placebokaron a betegek 61%-a csak 2 kezelési vonalban részesült korábban, és 39%-a részesült korábban 3 vagy több kezelési vonalban. A legtöbb beteg ECOG teljesítménystátusza 0 volt (81%), a 2-4 teljesítménystátuszú betegekkel nincs adat. A platina-mentes időtartam >12 hónap volt a betegek 60%-ánál és >6-12 hónap volt a betegek 40%-ánál. A korábbi platina-tartalmú kemoterápiára adott válasz teljes volt a betegek 47%-ánál és részleges volt a betegek 53%-ánál. Az olaparib- és a placebokaron a betegek 17%-a és 20%-a kapott korábban bevacizumabot. Az elsődleges végpont a RECIST 1.1 verzió alapján a vizsgálatot végző értékelése szerinti PFS volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a PFS2, az OS, a TDT, a TFST, a TSST és a HRQoL. A vizsgálat teljesítette az elsődleges célját, és a placebóhoz képest a progressziómentes túlélés vizsgálatot végző általi értékelésének statisztikailag szignifikáns javulását igazolta az olaparib esetén, 0,30-os HR mellett (95%-os CI: 0,22-0,41; p < 0,0001; medián 19,1 hónap olaparib vs. 5,5 hónap placebo). A progressziómentes túlélés vizsgálatot végző szerinti értékelését a progre | 
