Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A MYLOTARG általános biztonságossági profilja az ALFA-0701 kombinációs kezeléses vizsgálatban és a monoterápiás vizsgálatokban részt vevő akut myeloid leukaemiás betegektől, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származik. A kombinációs kezeléses vizsgálatban a biztonságossági adatok részei voltak azok a kezelésből adódó kiválasztott nemkívánatos események (TEAE-k), amelyeket a legfontosabbnak tartottak a MYLOTARG biztonságossági profiljának megértéséhez, ezek közé tartozott valamennyi fokozatú vérzés, valamennyi fokozatú VOD és a súlyos fertőzések. Ezek a TEAE-k mellékhatásoknak bizonyultak. E korlátozott adatgyűjtés miatt a kombinált kezeléses vizsgálatból származó laboratóriumi adatokat az 5. táblázat tartalmazza. A nem frakcionált kezelési rendet alkalmazó monoterápiás vizsgálatokból (201/202/203 vizsgálatok) származó és a forgalomba hozatalt követően megismert mellékhatásokkal kapcsolatos információkat a 6. táblázat tartalmazza, a frakcionált kezelési rendet alkalmazó, monoterápiás B1761031 vizsgálat bemutatása pedig alább olvasható, a gyógyszermellékhatások teljes körű jellemzése érdekében.
Az ALFA-0701 kombinált kezeléses vizsgálatban észlelt klinikailag releváns gyógyszermellékhatások a következők voltak: hepatotoxicitás, beleértve a VOD-ot/SOS-t (3,8%), haemorrhagia (9,9%), súlyos fertőzés (41,2%) és tumorlízis-szindróma (1,5%). A monoterápiás vizsgálatokban
(201/202/203 vizsgálatok) észlelt klinikailag releváns gyógyszermellékhatások között is megtalálhatók voltak az infúzióval összefüggő reakciók (2,5%), a thrombocytopenia (21,7%) és a neutropenia
(34,3%). A B1761031 monoterápiás vizsgálatban észlelt klinikailag releváns súlyos gyógyszermellékhatások a következők voltak: fertőzés (30,0%) lázas neutropenia (22,0%), pyrexia (6,0%), haemorrhagia (4,0%), thrombocytopenia (4,0%), anaemia (2,0%) és tachycardia (2,0%).
A kombinált kezeléses vizsgálatban a leggyakoribb gyógyszermellékhatások (>30%) a haemorrhagia és a fertőzés voltak. Monoterápiás vizsgálatokban (201/202/203 vizsgálat) a leggyakoribb gyógyszermellékhatások (>30%) között szerepelt a pyrexia, a hányinger, a fertőzés, a hidegrázás, a haemorrhagia, a hányás, a thrombocytopenia, a fáradtság, a fejfájás, a stomatitis, a hasmenés, a hasi
fájdalom és a neutropenia. A B1761031 monoterápiás vizsgálatban észlelt leggyakoribb gyógyszermellékhatások (>30%) között szerepelt a fertőzés (50,0%), a lázas neutropenia (40,0%) és a haemorrhagia (32,0%).
A kombinált kezeléses vizsgálatban a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb (?1%) gyógyszermellékhatások a thrombocytopenia, a VOD, a haemorrhagia és a fertőzés voltak. A monoterápiás vizsgálatokban (201/202/203 vizsgálatok) a kezelés abbahagyásához vezető
leggyakoribb (?1%) gyógyszermellékhatások a fertőzés, haemorrhagia, a sokszervi elégtelenség és a VOD voltak. A B1761031 monoterápiás vizsgálatban a kezelés végleges abbahagyásához vezető gyógyszermellékhatások a fertőzés és a pyrexia voltak.
A gyógyszer mellékhatások táblázatos felsorolása
A gyógyszermellékhatások a szervrendszerosztályokon (system organ class SOC) belül a gyakorisági sorrend szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - <1/10); nem gyakori (? 1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a gyógyszermellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
5. táblázat. Kiválasztott** gyógyszermellékhatások a MYLOTARG-ot kombinált kezeléses vizsgálatban (ALFA-0701) kapó betegeknél
Szervrendszerosztály
Gyakoriság
Preferált kifejezés
MYLOTARG + daunorubicin + citarabin (N = 131)
daunorubicin
+ citarabin (N = 137)

Minden fokozat
%
3./4. fokozat
%
Minden fokozat
%
3./4. fokozat
%
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Fertőzés*a
77,9
76,3
77,4
74,4
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Haemorrhagia*b
90,1
20,6
78,1
8,8
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori
Venoocclusiv májbetegség*c
4,6
2,3
1,5
1,5
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei***

Nagyon gyakori

Csökkent haemoglobin
100
86,2
100
89,7
Csökkent vérlemezkeszám
100
100
100
100
Csökkent fehérvérsejtszám
100
100
99,3
99,3
Csökkent abszolút limfocitaszám
98,5
90,7
97,8
89,6
Csökkent neutrofilszám
97,7
96,1
98,5
97,0
Hyperglycaemia
92,0
19,2
91,1
17,8
Emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz (GOT)
89,2
14,0
73,9
9,0
Emelkedett prothrombinidő
84,8
3,3
89,1
0
Megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő
80,0
6,4
57,5
5,5
Emelkedett alkalikus foszfatáz
79,7
13,3
68,9
5,3
Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz (GPT)
78,3
10,9
81,3
15,7
Emelkedett bilirubinszint a vérben
51,6
7,1
50,8
3,8
Hyperuricaemia
32,5
2,6
28,5
0
Rövidítések: N = betegszám. PT = preferált kifejezés *A halálos kimenetelt is beleértve.
** Ebben az újonnan diagnosztizált AML-t kutató vizsgálatban csak kiválasztott biztonságossági adatokat gyűjtöttek. ***A gyakoriság laboratóriumi értékeken alapul (NCI CTCAE v4.03 szerinti osztályozás).
a. A fertőzésbe beletartozik a sepsis és a bacteriaemia (53,4%), a gombafertőzés (15,3%), az alsó légúti fertőzés (5,3%), a bacterialis fertőzés (9,2%), a gastrointestinal fertőzés (8,4%), a bőrfertőzés (2,3%) és az egyéb fertőzések (28,4%).
b. A haemorrhagiába beletartozik a központi idegrendszeri haemorrhagia (3,1%), a felső gastrointestinalis haemorrhagia (33,6%), az gastrointestinalis haemorrhagia (17,6%), a subcutan haemorrhagia (60,3%), az egyéb haemorrhagia
(64,9%) és az orrvérzés (62,6%)
c. A venoocclusiv májbetegségbe a következő bejelentett PT-k tartoznak: venoocclusiv betegség és venoocclusiv májbetegség*.
6. táblázat. Gyógyszermellékhatások azoknál a betegeknél, akik a MYLOTARG-ot monoterápiás*** vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után kapták
Szervrendszerosztály
Gyakoriság
Preferált kifejezés
Minden fokozat
%
3./4. fokozat
%
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Fertőzés*a
68,2
32,8
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri
betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Lázas neutropenia
19,1
11,6
Thrombocytopeniab
48,4
48,0
Neutropeniac
30,3
29,2
Anaemiad
27,1
24,2
Leukopeniae
26,7
26,7
Gyakori
Pancytopeniaf
5,0
4,3
Lymphopeniag
3,6
3,2
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Infúzióval összefüggő reakcióh
7,6
3,6
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori
Hyperglycaemiai
11,2
6,9
Csökkent étvágy
27,1
6,1
Gyakori
Tumorlízis-szindróma**
2,5
1,8
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Fejfájás
38,3
12,3
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nagyon gyakori
Tachycardiaj
13,0
4,3
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Haemorrhagia*k
67,1
23,8
Hypotonial
20,2
14,8
Hypertoniam
17,3
10,5
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis
betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Nehézlégzésn
27,4
12,6
Nem ismert
Interstitialis pneumonia*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Hányás
60,6
33,6
Hasmenés
33,9
14,8
Hasi fájdalomo
33,2
7,2
Hányinger
71,1
39,3
Stomatitisp
36,1
12,3
Székrekedés
25,3
5,0
Gyakori Ascites
2,9
0,4
Dyspepsia
8,7
1,1
Oesophagitis
Nem ismert
Neutropeniás colitis*
1,8
0,7
Szervrendszerosztály
Gyakoriság
Preferált kifejezés
Minden fokozat
%
3./4. fokozat
%
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon gyakori
Emelkedett transzaminázszintq
24,5
18,8
Hyperbilirubinaemiar
13,0
10,5
Gyakori
Venoocclusiv májbetegség*s
2,9
1,1
Hepatomegalia
2,5
0,7
Sárgaság
2,2
1,1
Rendellenes májfunkciót
2,5
1,4
Emelkedett gammaglutamiltranszferáz-szint
1,8
0,7
Nem gyakori
Májelégtelenség*#M
0,4
0,4
Budd-Chiari-szindróma#M
0,4
0,4
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Kiütésu
19,9
5,8
Gyakori Erythemav
9,4
2,2
Viszketés
5,4
0,4
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert
Haemorrhagiás cystitis*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori Lázw
82,7
52,3
Ödémax
21,3
3,2
Kimerültségy
41,2
11,2
Hidegrázás
67,9
17,3
Gyakori
Sokszervi elégtelenség*
2,2
1,8
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok
eredményei
Nagyon gyakori
Emelkedett laktát-dehidrogenáz szint a vérben
-Gyakori
16,6
7,2
Emelkedett alkalikus foszfatáz szint a vérben
8,7
6,1
*A halálos kimenetelt is beleértve.
**A halálos kimenetelű gyógyszermellékhatásokat is beleértve a forgalomba hozatalt követően.
***A relapszált AML kezelésében alkalmazott MYLOTARG (9 mg/m2) (201/202/203 vizsgálatok). #MEgyszeri esetek.
Rövidítés: PT = preferált kifejezés.
a. A fertőzésbe beletartozik a sepsis és a bacteriaemia (25,6%), a gombafertőzés (10,5%), az alsó légúti fertőzés (13,0%), a felső légúti fertőzés (4,3%), a bacterialis fertőzés (3,6%), a vírusfertőzés (24,2%), a gastrointestinal fertőzés (3,3%), a bőrfertőzés (7,9%) és az egyéb fertőzések (19,5%). A forgalomba hozatalt követően (ismeretlen gyakoriságú) gombafertőzéseket, köztük pulmonalis mycosist és Pneumocystis jirovecii okozta pneumoniát*; valamint baktériumfertőzéseket, köztük Stenotrophomonas-fertőzést is jelentettek.
b. A thrombocytopenia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Csökkent vérlemezkeszám és thrombocytopenia*.
c. A neutropenia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Neutropenia, granulocytopenia és csökkent neutrofilszám.
d. Az anaemia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Anaemia és csökkent haemoglobin.
e. A leukopenia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám.
f.A pancytopenia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Pancytopenia és csontvelő-elégtelenség.
g. A lymphopenia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Lymphopenia és csökkent lymphocytaszám.
h. Az infúzióval összefüggő reakcióba a következő bejelentett PT-k tartoznak: Infúzióval összefüggő reakció, urticaria,
hypersensitivitas, bronchospasmus, gyógyszer-hypersensitivitas és injectio helye körüli urticaria#M.
i.A hyperglycaemia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Hyperglycaemia és emelkedett
vérglükózszint #M.
j.A tachycardia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Tachycardia, sinus tachycardia,
emelkedett szívfrekvencia #M és supraventricularis tachycardia#M.
k. A haemorrhagiába beletartozik a központi idegrendszeri haemorrhagia (5,1%), a felső gastrointestinalis haemorrhagia (21,3%), az gastrointestinalis haemorrhagia (15,2%), a subcutan haemorrhagia (28,5%), az egyéb haemorrhagia (32,9%) és az orrvérzés (28,5%).
l.A hypotensio kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Hypotensio és csökkent vérnyomás.
m. A hypertensio kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Hypertensio és emelkedett vérnyomás.
n. A nehézlégzés kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Nehézlégzés és terheléses nehézlégzés.
o. A hasi fájdalom kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Hasi fájdalom, alsó hasi fájdalom,
felső hasi fájdalom, abdominalis kellemetlenség és hasi érzékenység.
p. A stomatitis kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Nyálkahártya-gyulladás, oropharyngealis fájdalom, stomatitis, száj ulceratio, szájfájdalom, szájnyálkahártya-hólyagosodás, stomatitis aphtosa, nyelv ulceratio, glossodynia, szájnyálkahártya-erythema, glossitis#M és oropharyngealis hólyagosodás#M.
q. Az emelkedett transzaminázok kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: emelkedett transzaminázok, hepatocellularis károsodás, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartátaminotranszferáz és emelkedett májenzim.
r.A hyperbilirubinaemia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: emelkedett bilirubin szint a
vérben és hyperbilirubinaemia.
s. A venoocclusiv májbetegség kategóriába a következő bejelentett PT-k tartoznak: Venoocclusiv betegség és venoocclusiv májbetegség*#M.
t.A májfunkció, kóros kategóriába a következő bejelentett PT-k tartoznak: kóros májfunkciós vizsgálat és kóros
májfunkció.
u. A kiütés kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Kiütés, dermatitis#M, allergiás dermatitis#M, bullosus dermatitis, kontakt dermatitis, exfoliativ dermatitis#M, gyógyszer kiütés, allergiás viszketés#M és erythemás kiütés#M, maculosus kiütés#M, maculo-papulosus kiütés, papulosus exanthema, viszkető kiütés, vesiculosus exanthema#M.
v. Az erythema kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Erythema a katéter helyén, erythema és
erythema az infusio helyén#M.
w. A pyrexia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Pyrexia, emelkedett testhőmérséklet és
hyperthermia.
x. Az oedema kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Oedema, arc-oedema, peripheriás oedema, arcduzzadás, generalizált oedema és periorbitalis oedema.
y. A kimerültség kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Kimerültség, asthenia, lethargia és rossz
közérzet.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Hepatotoxicitás, beleértve a hepaticus VOD-ot/SOS-t
A kombinált kezeléses vizsgálatban gyűjtötték a VOD és a laboratóriumi májértékek rendellenességeinek eseteit. A monoterápiás vizsgálatok elősegítették a hepatotoxicitással kapcsolatos mellékhatások további megismerését.
A kombinált kezeléses vizsgálatban (N=131), 6 (4,6%) betegnél számoltak be VOD-ről a kezelés alatt vagy azt követően; ezek közül 2 reakció (1,5%) halálos kimenetelű volt (lásd 5. táblázat). Ezen VOD reakciók közül öt (3,8%) a gemtuzumab ozogamicin bármilyen dózisától számított 28 napon belül következett be. Egy VOD esemény több mint 28 nappal a gemtuzumab ozogamicin utolsó dózisa után következett be; ezen események egyike néhány nappal a HSCT-kondícionáló adagolási rend megkezdése után következett be. A gemtuzumab ozogamicin utolsó dózisától a VOD megjelenéséig eltelt medián idő 9 nap (tartomány: 2-298 nap). Két olyan betegnél is beszámoltak VOD-ról, akik a kombinált kezeléses vizsgálat kontroll karán alkalmazott kemoterápiás kezelés után fellépett relapszust követően kapták a MYLOTARG-ot. Mindkét betegnél több mint 28 nappal a gemtuzumab ozogamicin-kezelés utolsó dózisa után alakult ki a VOD. Ezen betegek egyikénél a későbbi HSCT után 25 nappal alakult ki VOD.
A B1761031 monoterápiás vizsgálatban egyetlen betegnél sem jelentettek VOD eseményeket. Azonban 1 (2,0%) betegnél halálos kimenetelű kapillárisszivárgási szindrómát jelentettek, amelynek tünetei megfelelnek a VOD-nak (ascites és hyperbilirubinaemia). A 3. fokozatú hepatotoxicitási események közé tartozott az emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint (4,0%), az emelkedett alanin-amino-transzferáz-szint (2,0%), az emelkedett aszpartát-amino-transzferáz-szint (2,0%), a hypoalbuminaemia (2,0%) és az emelkedett transzaminázszint (2,0%). Egyetlen betegnél sem fordult elő 4. fokozatú vagy 5. fokozatú hepatotoxicitás.
A potenciális kockázati tényezők elemzése alapján a MYLOTARG-ot nem frakcionált monoterápiában kapott felnőtt betegek, a gemtuzumab ozogamicin-expozíció előtt HSCT-t kapott betegek esetében 2,6-szer (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 1,448; 4,769) akkora volt a VOD kialakulásának valószínűsége, mint a gemtuzumab ozogamicin-kezelés előtt HSCT-ben nem részesült betegeknél; a gemtuzumab ozogamicin-kezelés után HSCT-t kapott betegeknél 2,9-szer (95%-os CI: 1,502; 5,636) akkora volt a VOD kialakulásának valószínűsége, mint a gemtuzumab ozogamicinkezelés után HSCT-ben nem részesült betegeknél; valamint a kiinduláskor közepesen súlyos-súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 8,7-szer magasabb volt (95%-os CI: 1,879; 39,862) a VOD kialakulása, mint azoknál, akiknél nem állt fenn középsúlyos/súlyos májkárosodás a kiinduláskor.
A betegeket a 4.4 pontban leírtak szerint megfigyelés alatt kell tartani a májtoxicitás kialakulása miatt. A májtoxicitás jeleinek vagy tüneteinek kezelése az adagolás megszakítását vagy a MYLOTARG alkalmazásának abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont).
Myelosuppressio
A kombinációs kezeléses vizsgálatban a korábban nem kezelt de novo AML-ben szenvedő betegeknél, akik a gemtuzumab ozogamicin frakcionált dózisaiban részesültek kemoterápiával kombinációban a leukociták, neutrofilek és vérlemezkék számának 3./4. fokozatú csökkenését figyelték meg rendre 131 (100%), 124 (96,1%), illetve 131 (100%) betegnél.
Az indukciós szakaszban 109 (83,2%), illetve 99 (75,6%) betegnél állt helyre a vérlemezkeszám 50 000/mm3, illetve 100 000/mm3 értékre. A vérlemezkeszám 50 000/mm3, illetve 100 000/mm3 értékre való visszaállásához medián 34, illetve 35 napra volt szükség. Az 1. konszolidációs szakaszban
92 (94,8%), illetve 71 (73,2%) betegnél állt helyre a vérlemezkeszám 50 000/mm3 illetve 100 000/mm3 értékre. A vérlemezkeszám 50 000/mm3, illetve 100 000/mm3 értékre való visszaállásához medián 32, illetve 35 napra volt szükség. A 2. konszolidációs szakaszban 80 (97,6%), illetve 70 (85,4%) betegnél állt helyre a vérlemezkeszám 50 000/mm3, illetve 100 000/mm3 értékre. A vérlemezkeszám 50 000/mm3, illetve 100 000/mm3 értékre való visszaállásához medián 36,5, illetve 43 napra volt szükség.
A válaszadó betegek közül (CR és inkomplett vérlemezkeszám-helyreállás [CRp]) 22 (20,4%) betegnél fordult elő 50 000/mm3 alatti vérlemezkeszámmal járó, a kezelésének megkezdése után 45 napig fennmaradó thrombocytopenia. A tartós thrombocytopeniával érintett betegek száma hasonló maradt a kezelési kúrák között (8 [7,4%] beteg az indukciós szakaszban és 8 [8,5%] beteg az 1. konszolidációs szakaszban, valamint 10 [13,2%] beteg a 2. konszolidációs szakaszban).
Az indukciós szakaszban 121 (92,4%), illetve 118 (90,1%) betegnél állt helyre a neutrofilszám 500/mm3, illetve 1000/mm3 ANC értékre. A neutrofilszám 500/mm3, illetve 1000/mm3 ANC értékre való visszaállásához szükséges idő mediánja 25 nap volt. A terápia 1. konszolidációs szakaszában 94 (96,9%) beteg neutrofilszáma állt vissza 500/mm3 értékre, és 91 (94%) betegé állt vissza 1000/mm3 értékre. A vérlemezkeszám 500/mm3, illetve 1 000/mm3 értékre való visszaállásához szükséges idő mediánja 21, illetve 25 nap volt. A terápia 2. konszolidációs szakaszában 80 (97,6%) beteg neutrofilszáma állt vissza 500/mm3 értékre, és 79 (96,3%) betegé állt vissza 1000/mm3 értékre. A vérlemezkeszám 500/mm3, illetve 1 000/mm3 értékre való visszaállásához szükséges idő mediánja 22, illetve 27 nap volt.
A kombinált kezeléses vizsgálatban a kemoterápiával kombinált gemtuzumab ozogamicin frakcionált dózisaival kezelt, de novo AML-ben szenvedő betegek (N = 131) körében 102 (77,9%) betegnél fordult elő bármilyen okból súlyos (?3. fokozatú) fertőzés. 1 (0,8%) betegnél számoltak be septicus shock miatti, a kezelésből adódó halálozásról. A MYLOTARG karon 2 (1,53%) betegnél, a kontroll karon pedig 4 (2,92%) betegnél jelentettek halálos kimenetelű, súlyos fertőzést.
A kombinált kezeléses vizsgálatban (N=131), 118 (90,1%) és 27 (20,6%) betegnél számoltak be rendre bármilyen fokozatú, illetve 3./4. fokozatú vérzésről/haemorrhagiás reakcióról.A leggyakoribb 3. fokozatú vérzések/haemorrhagiás reakciók a haematemesis (3,1%), a haemoptysis (3,1%) és a haematuria (2,3%) voltak. 4 (3,1%) betegnél számoltak be 4. fokozatú vérzésről/haemorrhagiás reakciókról (gastrointestinalis haemorrhagia, haemorrhagia és pulmonalis alveolaris haemorrhagia [2 beteg]). 3 (2,3%) betegnél számoltak be halálos kimenetelű vérzésről/haemorrhagiás reakcióról (cerebralis haematoma, intracranialis haematoma és subduralis haematoma).
A B1761031 monoterápiás vizsgálatban (N=50) 10 (20%) betegnél számoltak be 3./4. fokozatú fertőzésről. A leggyakrabban (?5,0%) jelentett 3./4. fokozatú fertőzés a sepsis és a pneumonia volt, egyenként 3 (6,0%) betegnél. Hat (6) (12,0%) betegnél jelentkezett 5. fokozatú fertőzés (4 [8,0%] betegnél sepsis, 1-1 [egyenként 2,0%] betegnél pedig atípusos pneumonia és COVID-19 okozta tüdőgyulladás). Bármely fokozatú vérzéses/haemorrhagiás eseményt 16 (32,0%) betegnél jelentettek. 3./4. fokozatú haemorrhagiás esemény 2 (4,0%) betegnél jelentkezett (3. fokozatú gyomorvérzés és 4. fokozatú traumás intracranialis haemorrhagia 1-1 betegnél). Nem jelentettek halálos kimenetelű vérzéses/haemorrhagiás eseményt.
A súlyos fertőzéssel, vérzéssel/haemorrhagiával vagy a myelosuppressio egyéb hatásaival, köztük a súlyos neutropeniával vagy tartós thrombocytopeniával érintett betegek ellátása a dózis késleltetését vagy a MYLOTARG teljes abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2 és 4.4 pont). Immunogenitás
Mint minden terápiás célú fehérjénél, fennáll az immunogenitás lehetősége.
A MYLOTARG ellen termelődött gyógyszer elleni antitesteket (antidrug antibodies, ADA) elektrokemilumineszcenciás (ECL) módszerrel értékelték. Azon betegeknek, akik ADA-mintáját pozitívra tesztelték, kialakítottak egy sejtalapú tesztet a MYLOTARG ellen termelt neutralizáló antitestek (neutralizing antibody, NAb) mérésére.
A B1761031 monoterápiás vizsgálatban 50, relabált vagy refrakter, CD33-pozitív AML-ben szenvedő felnőtt betegnél értékelve az ADA incidenciája 12,0% (6/50), a NAb incidenciája 2,0% (1/50) volt. Az ADA jelenléte nem volt statisztikailag szignifikáns vagy klinikailag jelentős hatással a teljes hP67.6 antitest vagy a konjugált kalikeamicin farmakokinetikájára. Egyetlen betegnél sem jelentkezett anaphylaxia, túlérzékenység vagy más, ADA-val összefüggő klinikai következmény. Nem volt arra bizonyíték, hogy az ADA-k jelenléte közvetlen összefüggésben állna valamilyen lehetséges biztonságossági problémával.
A MyeChild 01 vizsgálat dóziskereső részében 54, újonnan diagnosztizált, ?12 hónapos korú gyermekgyógyászati betegnél az ADA általános incidenciája a kohorszok között 2% (1/49) volt. Nem jelentettek különös figyelmet igénylő nemkívánatos eseményt (AESI) az infúzióval összefüggésben az ADA-pozitív betegeknél.
Az ADA-k észlelése nagy mértékben függ a vizsgálati módszer szenzitivitásától és specifikusságától. Egy vizsgálat antitest-pozitivitását számos tényező befolyásolhatja, például a vizsgálati módszertan, a gemtuzumab ozogamicin koncentrációja a vérkeringésben, a mintakezelés, a mintavétel időzítése, az egyidejűleg alkalmazott kezelések és az alapbetegség. Ezen okok miatt a gemtuzumab ozogamicin
elleni antitestek és az egyéb készítmények elleni antitestek előfordulási gyakoriságának összehasonlítása félrevezető eredményeket adhat.
Gyermekek és serdülők
Korábban nem kezelt AML
A MYLOTARG biztonságosságát és hatásosságát a korábban nem kezelt AML-ben szenvedő gyermekek és 15 év alatti serdülők esetén nem igazolták (lásd 4.2 pont).
Az AAML0531 befejezett, véletlen besorolásos, gyermekgyógyászati III. fázisú vizsgálatban (lásd
5.1 pont) a gemtuzumab ozogamicint intenzív első vonalbeli kezeléssel kombinálták 1063, de novo AML-ben szenvedő, újonnan diagnosztizált gyermekeknél (18 évesnél fiatalabbak, a betegek 93,7%-a)
és fiatal felnőtteknél (a betegek 6,3%-a), akiknek az életkora 0-29 év között változott. A biztonságossági profil hasonló volt a gemtuzumab ozogamicint intenzív első vonalbeli kezeléssel kombináló, de novo AML-ben szenvedő felnőtt betegeknél végzett egyéb vizsgálatokban tapasztaltakhoz. A gemtuzumab ozogamicin optimális dózisát azonban gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg, ugyanis az AAML0531 vizsgálatban a második dózis gemtuzumab ozogamicin alkalmazása utáni második intenzifikálási szakaszban a gemtuzumab ozogamicin kar betegei nagyobb arányban tapasztalták a neutrofilszám helyreállásához szükséges idő elhúzódását (> 59 nap), mint az összehasonlító karon (21,0%, illetve 11,5%), és több beteg halt meg a remisszió közben (5,5%, illetve 2,8%).
A MyeChild 01 gyermekgyógyászati vizsgálat dóziskereső részében (lásd 5.1 pont), amelyben a gemtuzumab ozogamicint kombinálták indukciós kezeléssel (citarabin plusz mitoxantron vagy citarabin plusz liposzomális daunorubicin), és amelyben 54, AML-lel újonnan diagnosztizált, ?12 hónapos korú gyermek vett részt, a biztonságossági profil hasonló volt a gemtuzumab ozogamicint intenzív kemoterápiával kombináló, a de novo AML-ben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél végzett egyéb vizsgálatokban tapasztaltakhoz. A bármely fokú fertőzés aránya 57,4% volt. A leggyakrabban jelentett ?3. fokozatú nemkívánatos, gyógyszer által okozott reakció az összes kohorszban a lázas neutropenia (92,6%), a thrombocytopenia (90,7%), a neutropenia (87,0%) és az anaemia (83,3%) volt. A leggyakrabban jelentett súlyos nemkívánatos gyógyszer által okozott reakció az összes kohorszban a lázas neutropenia (29,6%) és a fertőzés (14,8%) volt. Súlyos lázas neutropeniát az 1. kohorsz betegeinek 13,3%-a, a 2. kohorsz betegeinek
15,0%-a és a 3. kohorsz betegeinek 57,9%-a tapasztalt. Az 1. vagy 2. ciklus után 45 nappal a betegek 27,8%-ánál nem emelkedett vissza a neutrophilszám 1000/mm3-re, és a betegek 11,1%-ánál nem emelkedett vissza a nem transzfúziófüggő thrombocytaszám 80 000/mm3-re dokumentált csontvelő-aplasia/hypoplasia miatt. A betegek 13%-ánál jelentkezett VOD a transzplantáció utáni időszakban. Halálos kimenetelű VOD a betegek 1,9%-ánál alakult ki.
Relabált vagy refrakter AML
A MYLOTARG biztonságosságát és hatásosságát relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén nem igazolták (lásd 4.1 és 4.2 pont).
Gyermekgyógyászati betegek körében (lásd 5.1 pont) a MYLOTARG értékelésével foglalkozó vizsgálatok módszeres irodalmi összefoglaló tanulmányának biztonságossági adatait a 7. táblázat tartalmazza.
7. táblázat. MYLOTARG-ot kapó, relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel foglalkozó módszeres irodalmi összefoglaló tanulmány biztonságossági adatai

Monoterápia
Kombinációa

Frakcionáltb
MYLOTARG
Nem frakcionáltb
MYLOTARG
Frakcionáltb
MYLOTARG
Nem frakcionáltb
MYLOTARG

Vizsgá latok
száma
N vizsgál atonké
nt
(tartom ány)
Rátac
(%)
Vizsgál atok száma
N vizsgála tonként (tartom ány)
Ráta (%)
Vizsgál atok száma
N vizsgála tonként (tartom ány)
Ráta (%)
Vizsgál atok száma
N vizsgála tonként (tartom ány)
Ráta (%)
VOD
1
6
0
10
5, 30
6,8
2
3, 17
0
5
5, 84
4,4
VOD
HSCT után
Nem jelentett
5
4, 14
19,1
2
3, 8
0
2
12, 28
14,7
Elhalálozás d
1
6
0
4
6, 29
10,8
Nem jelentett
3
5, 45
6,5
Fertőzés
5 vizsgálat; N vizsgálatonként (tartomány) 12-30;
28,4%
4 vizsgálat; N vizsgálatonként (tartomány) 12-84; 42,2%
Myelosupp
ressioe
Csaknem valamennyi beteg (> 90%) tapasztalt myelosuppressiót a vizsgálatokban
a: A kombinációban adott MYLOTARG esetében a 9 vizsgálatból 8 esetében vizsgált kombináció másik része a citarabin volt.
b: A MYLOTARG frakcionált adagolása: 3 mg/m2 az 1., 4. és 7. napon. Nem frakcionált adagolás: MYLOTARG (a teljes adagolási tartomány 1,8 mg/m2-9 mg/m2) ciklusonként 2 alkalommal, legalább 14 nap különbséggel.
c: A vizsgálatok rátáit inverz varianciasúlyozással becsülték fix hatások mellett. Az arányokat Freeman-Tukey kettős arkusz-szinusz transzformáció révén transzformálták a vizsgálatok összegzése előtt, és a becsült összegzett rátát visszatranszformálták a vizsgálatok mintaméretének harmonikus átlaga alapján. d: A MYLOTARG utolsó dózisát követő 30 napon belül.
e: A helyreállás mediánja (meghatározás szerint 20 × 109/l vagy 50 × 109/l vérlemezkék, illetve 0,5 × 109/l neutrofilek esetében) a vizsgált esetekben 42-48 nap a vérlemezkék, valamint 30-37 nap a neutrofilek esetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.