Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz. Fehér vagy törtfehér korong vagy por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3,5 mg bortezomib (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként. Feloldást követően a subcutan oldatos injekció 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E 421) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Bortezomib Sandoz monoterápiában vagy pegilált liposzómális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinációban progresszív myeloma multiplex kezelésére javallott, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek, és akiknél már végeztek haemopoetikus őssejt-transzplantációt vagy arra alkalmatlanok. A Bortezomib Sandoz melfalánnal és prednizonnal kombinációban, korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmatlan felnőtt betegek számára javallott. A Bortezomib Sandoz dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombinálva olyan, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőtt betegek indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett alkalmasak a haemopoeticus őssejt-transzplantációra. A Bortezomib Sandoz rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak haemopoeticus őssejt-transzplantációra. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A bortezomib-kezelés kizárólag a kemoterápiás készítmények alkalmazásában jártas szakorvos felügyelete alatt kezdhető meg, ugyanakkor a bortezomib beadását olyan egészségügyi szakember is végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A bortezomib feloldását kizárólag egészségügyi szakember végezheti (lásd 6.6 pont). Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelésére (olyan betegek esetében, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak) Monoterápia A bortezomib por oldatos injekcióhoz készítményt intravénás vagy subcutan injekcióban kell beadni, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2, két héten keresztül, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapjanak bortezomibot. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek bortezomib-terápiában. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie. Dózismódosítások a terápia alatt, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában A bortezomibbal végzett kezelést félbe kell szakítani bármilyen, 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathiát, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont). Amint a toxicitás tüneti megszűnnek, a bortezomib-kezelést újra lehet indítani 25%-kal (1,3 mg/testfelület m2-ről 1,0 mg/testfelület m2-re, 1,0 mg/testfelület m2-ről 0,7 mg/testfelület m2-re) csökkentett dózissal. Ha a toxicitás nem szűnik meg, illetve a legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatér, fontolóra kell venni a bortezomib-kezelés leállítását, kivéve, ha a várható terápiás előny egyértelműen meghaladja a kockázatot. Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia Azokat a betegeket, akiknél a bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia alakult ki, az 1. táblázat alapján kell kezelni (lásd 4.4 pont). A már meglévő, súlyos neuropathiában szenvedő betegek csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib-kezelésben. 1. táblázat: Ajánlott* adagolás módosítások bortezomibbal összefüggésben kialakult neuropátia esetén A neuropátia súlyossága Adagolás módosítása 1. fokozat (tünetmentes; mély ínreflexek elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül Nem szükséges 1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat (közepesen súlyos tünetek; amelyek korlátozzák az eszközöket igénylő napi tevékenységeket [Activities of Daily Living, ADL]**) A bortezomib dózisát 1,0 mg/m2-re kell csökkenteni vagy a bortezomib adagolási rendjét kell megváltoztatni hetente egyszer 1,3 mg/m2-re. 2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat (súlyos tünetek; amelyek korlátozzák az önellátást biztosító mindennapi tevékenységeket [ADL]***) A bortezomib-kezelést vissza kell tartani a toxikus tünetek megszűnéséig. A toxikus mellékhatások megszűnését követően a bortezomib-kezelés újraindítható, hetente egyszer 0,7 mg/testfelület m2-re csökkentett dózissal. 4. fokozat (életveszélyes következmények; azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropátia A bortezomibot le kell állítani. * Myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett fázis II és III vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolási módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es verziója alapján állapították meg. ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer-, vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénz használatára, stb.; *** Önellátással kapcsolatos mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre. Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan) injekcióban adható be, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2 két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie. A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m2-es dózisban, 1 órás intravénás infúzióban kell beadni, a bortezomib terápiás ciklus 4. napján, a bortezomib injekció után. Ez a kombinált kezelés legfeljebb 8 ciklusban alkalmazható, egészen a betegség progressziójának jelentkezéséig, vagy ameddig a beteg a kezelést tolerálja. A teljes választ elérő betegek legalább 2 ciklussal folytathatják a kezelést a teljes válasz első megerősítését követően, akkor is, ha ez 8 ciklusnál több kezelést jelent. Azok a betegek, akiknél a paraprotein-szintek 8 ciklus után tovább csökkennek, szintén addig folytathatják a kezelést, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll. A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban. Kombináció dexametazonnal A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióban adható be, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont 20 mg-os adagban, szájon át, a bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján kell beadni. A kombinált terápia 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ adó vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése folytatható ugyanezen kombináció legfeljebb 4 további kezelési ciklusával. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban. Dózismódosítás progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegek kombinált kezelése során Kombinált kezelésben a bortezomib dózisának módosításakor a monoterápiára vonatkozó, fent ismertetett dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Adagolás korábban nem kezelt, myeloma multiplexben szenvedő, haemopoetikus őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknél Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióként alkalmazható per os melfalánnal és per os prednizonnal kombinációban, a 2. táblázatnak megfelelően. A kezelési ciklus 6 hetes időszakot jelent. Az 1-4. ciklusban a bortezomibot hetente kétszer kell alkalmazni az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a bortezomib hetente egyszer alkalmazandó az 1., 8., 22. és 29. napon. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A melfalánt és a prednizont szájon át kell adni minden bortezomib kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján. Ezt a kombinált terápiát kilenc kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni. 2. táblázat: A bortezomib ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban Hetente kétszer adott bortezomib (1-4. ciklus) Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6. Bz 1. -- -- 4. 8. 11. kezelési szünet 22. 25. 29. 32. kezelési szünet (1,3 mg/m2) nap nap nap nap nap nap nap nap M (9 mg/m2) 1. 2. 3. 4. -- -- kezelési szünet -- -- -- -- kezelési szünet p (60 mg/m2) nap nap nap nap Hetente egyszer adott bortezomib (5-9. ciklus) Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6. Bz 1. -- -- -- 8. nap kezelési szünet 22. nap 29. nap kezelési szünet (1,3 mg/m2) nap M (9 mg/m2) 1. 2. 3. 4. -- kezelési szünet -- kezelési szünet P (60 mg/m2) nap nap nap nap Bz = bortezomib; M = melfalán, P = prednizon Dózismódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápiában Új terápiás ciklus elindítása előtt: * a vérlemezkeszám ?70 × 109/l, az abszolút neutrofilszám (ANC/Absolute Neutrophil Count) ?1,0 × 109/l kell, hogy legyen, * a nem-hematológiai toxicitásoknak 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre kell mérséklődniük. 3. táblázat: Dózismódosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált bortezomib-terápia esetén Toxicitás Adagolás módosítása vagy késleltetése Hematológiai toxicitás egy cikluson belül • Ha tartós, 4-es fokozatú neutropenia, thrombocytopenia, vagy vérzéses thrombocytopenia tapasztalható az előző ciklusban A következő ciklusban megfontolandó a melfalán adagjának 25%-os csökkentése. • Ha a vérlemezkeszám < 30 × 109/l vagy az abszolút neutrofilszám < 0,75 × 109/l a bortezomib adásának napján (kivéve az 1. napon) A bortezomib-terápiát nem szabad elkezdeni. • Ha egy cikluson belül több bortezomib adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során >3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során >2 adagot) A bortezomib adagot egy dózisszinttel kell csökkenteni (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re). 3-as vagy magasabb fokozatú, nem-hematológiai toxicitások A bortezomib-terápiát addig fel kell függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Ezt követően a bortezomib újra kezdhető egy fokozattal csökkentett dózisszinten (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re). A bortezomibbel összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia esetén a bortezomib adagolását fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell, az 1. táblázatban leírtak szerint. A melfalánnal* és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást. * Mefalán hatóanyag tartalmú késztímény jelenleg nincs törzskönyvezve Magyarországon. Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés) Kombinált terápia dexametazonnal A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióban adható be, hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, két héten keresztül, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a 3 hetes időszak egy kezelési ciklus. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont per os, 40 mg-os dózisban kell beadni a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján. Ezt a kombinált kezelést négy kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni. Kombinált terápia dexametazonnal és talidomiddal A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióban adható be, hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a 4 hetes időszak egy kezelési ciklust jelent. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont per os, 40 mg-os dózisban kell beadni a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján. A talidomidot per os, napi 50 mg dózisban kell beadni az 1-14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15-28. napon 100 mg-ra lehet emelni, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhető napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat). Ez a kombinált kezelés négy kezelési cikluson keresztül alkalmazható. A legalább részleges remissziót mutató betegeknél további 2 kezelési ciklus alkalmazása javasolt. 4. táblázat: A bortezomib kombinációs terápia adagolási rendje, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél B+ Dx 1-4. ciklus Hét 1. 2. 3. B (1,3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - B+Dx+T 1. ciklus Hét 1. 2. 3. 4. B (1,3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet kezelési szünet T 50 mg naponta naponta - - T 100 mga - - naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - 2-4. ciklusb Hét 1. 2. 3. 4. B (1,3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet kezelési szünet T 200 mga naponta naponta naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - B= bortozemib; Dx=dexametazon; T=talidomid a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát a beteg tolerálja, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve a második ciklustól 200 mg-ra lehet emelni. b legfeljebb 6 cikluson keresztül adható azoknak a betegeknek, akiknél legalább részleges remisszió következett be a 4. ciklust követően Az adagolás módosítása transzplantációra alkalmas betegeknél A bortezomib dózisának módosításához a monoterápiára vonatkozóan ismertetett dózismódosítási iránymutatásokat kell követni. Továbbá, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel adják együtt, toxicitás jelentkezésekor megfontolandó ezen gyógyszerek dózisának megfelelő mértékű csökkentése az alkalmazási előírás ajánlásaival összhangban. Adagolás köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BR-CAP) A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítményt intravénás vagy subcutan injekcióban kell beadni, ajánlott adagja hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2, két héten keresztül, az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12-21. napok között 10 napos kezelési szünet követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat bortezomib ciklus javasolt, ugyanakkor azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib ciklus adható. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie. Minden egyes 3 hetes bortezomib terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszereket kell beadni, intravénás infúzióban: rituximab 375 mg/m2, ciklofoszfamid 750 mg/m2 és doxorubicin 50 mg/m2. Minden egyes 3 hetes bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m2 per os prednizon adandó. Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek terápiája során Új kezelési ciklus elindítását megelőzően: * A thrombocytaszámnak ? 100 000 sejt/mikroliternek, az abszolút neutrophilszámnak (ANC) ? 1500 sejt/mikroliternek kell lennie. * A thrombocytaszám ? 75 000 sejt/mikroliter kell, hogy legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén * Hemoglobin ? 8 g/dl * A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti mértékre kell enyhülniük. A bortezomib-kezelést le kell állítani bármilyen, legalább 3-as fokozatú, bortezomibbal összefüggő nem-hematológiai toxicitás (kivéve neuropátia) vagy legalább 3-as fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, elfogadott gyakorlat szerint adhatók granulocyta kolónia stimuláló faktorok. A kezelési ciklus többszöri késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére mérlegelendő thrombocyta transzfúzió adása, amikor arra klinikailag szükség van. 5. táblázat: Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek terápiája során Toxicitás Az adagolás módosítása vagy késleltetése Hematológiai toxicitás • ? 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám < 10 000 sejt/mikroliter. A bortezomib-kezelést legfeljebb 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút neutrophilszáma eléri a ? 750 sejt/mikroliter, thrombocytaszáma pedig a ? 25 000 sejt/mikroliter értéket. • Ha a bortezomib kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a bortezomibot le kell állítani. • Ha a toxicitás rendeződik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ? 750 sejt/mikroliter, thrombocytaszáma ? 25 000 sejt/mikroliter, akkor a bortezomib egy dózisszinttel csökkentett dózisban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) ismét adható. • Amennyiben a bortezomib esedékes beadásának napján (a ciklusok 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/mikroliter vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/mikroliter. A bortezomib-terápiát el kell halasztani. A bortezomibbal összefüggőnek ítélt, ? 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitások A bortezomib-kezelést szüneteltetni kell, amíg a toxicitási tünetek 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezt követően a bortezomib adagolását egy dózisszinttel csökkentett dózisban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) ismét el lehet kezdeni. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia esetén a bortezomibot az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy módosítani kell a dózisát. Ezen túlmenően, amikor bortezomibot alkalmaznak más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban, toxicitás jelentkezésekor mérlegelni kell ezen gyógyszerek dózisainak megfelelő mértékű csökkentését a vonatkozó alkalmazási előírás ajánlásai szerint. Speciális betegcsoportok Idősek Nincs arra utaló bizonyíték, hogy 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. A bortezomib alkalmazására vonatkozóan nincsenek idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmas betegekkel kapcsolatos vizsgálatok. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozóan adagolási ajánlás nem adható. Egy, köpenysejtes lymphomában szenvedő, korábban nem kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a bortezomib expozíciónak kitett betegek 42,9%-a a 65-74 éves, illetve 10,4%-a a ? 75 éves korcsoportba tartozott. A ? 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP és a R-CHOP kezelési sémákat (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, őket az ajánlott adaggal kell kezelni. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban a bortezomibot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m2-re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg toleranciájától függően megfontolható az adag 1,0 mg/m2-re emelése vagy 0,5 mg/m2-re csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont). 6. táblázat: A bortezomib ajánlott kezdő dózisának módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél A májkárosodás mértéke* Bilirubinszint SGOT- (ASAT) szintek A kezdő adag módosítása Enyhe ?1,0 × ULN >ULN Nem szükséges >1,0 ×-1,5 × ULN Bármilyen Nem szükséges Közepesen súlyos >1,5 × 3 × ULN Bármilyen Az első terápiás ciklusban csökkentse a bortezomib adagot 0,7 mg/m2-re. A további ciklusokban a beteg toleranciájának függvényében mérlegelni kell a dózis 1,0 mg/m2-re emelését vagy 0,5 mg/m2-re történő további csökkentését. Súlyos >3 × ULN Bármilyen Rövidítések: SGOT=szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; ASAT= aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normálérték felső határa; * A májkárosodás mértéke (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján került megállapításra. Vesekárosodás A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] >20 ml/perc/1,73 m2), ezért dózismódosítás nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl <20 ml/perc/1,73 m2). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a bortezomibot a dialízis kezelés után kell beadni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban kerülnek ismertetésre, adagolási ajánlás azonban nem adható. Az alkalmazás módja A Bortezomib Sandoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A Bortezomib Sandoz semmilyen más módon nem adható be. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott. Intravénás injekció A Bortezomib Sandoz 3,5 mg-os készítmény feloldott oldatát 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bolus injekcióként kell beadni, majd a kanült 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval kell átmosni. A Bortezomib Sandoz egymást követő dózisainak beadása között legalább 72 órának kell eltelnie. Subcutan injekció A Bortezomib Sandoz 3,5 mg feloldott oldatát subcutan, a (jobb vagy bal) combba vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe kell beadni. Az oldatot subcutan, 45-90°-os szögben kell befecskendezni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő alkalmazások során. Amennyiben a Bortezomib Sandoz subcutan injekció beadását követően helyi reakciók alakulnak ki az injekció beadási helyén, akkor vagy kevésbé koncentrált Bortezomib Sandoz oldatot kell subcutan beadni (a Bortezomib Sandoz 3,5 mg készítményt feloldásakor 1 mg/ml koncentrációt kell előállítani a 2,5 mg/ml helyett), illetve javasolható még az intravénás injekcióra átállás. A Bortezomib Sandoz más gyógyszerekkel kombinált alkalmazásakor olvassa el ezen készítmények alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség. Bortezomib és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor olvassa el a további ellenjavallatokat az adott gyógyszerek alkalmazási előírásában. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Bortezomib és más gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a kombinált kezelés elindítása előtt olvassa el ezen gyógyszerek alkalmazási előírását. Talidomid együttes alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi vizsgálatokra, továbbá fogamzásgátlási intézkedések is szükségesek (lásd 4.6 pont). Intrathecalis alkalmazás A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazásakor előfordultak fatális esetek. A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A bortezomibot nem szabad intrathecalisan adni. Gastrointestinalis toxicitás A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Ileus eseteiről nem gyakran számoltak be (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, szoros monitorozás alatt kell tartani. Hematológiai toxicitás A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel valamint prednizonnal kombinációban bortezomib (BR-CAP) terápiában részesített, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám minden egyes bortezomib-kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulatív thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75 000/mikroliter thrombocytaszám esetén a 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során ?25 000/mikroliter thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek azon 14%-át is, akiknél a thrombocytaszám <10 000/mikroliter volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75 000/mikroliter volt, a 309 beteg mindössze 14%-ánál mértek ?25 000/mikroliter értéket a vizsgálat során. A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ? 3-as fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezeltek körében (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3-as és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával. A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib dózist megelőzően monitorozni kell. A bortezomib-terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25 000/mikroliter, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ?30 000/mikroliter (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepesen súlyos és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén. A bortezomib-terápia alatt gyakran kell teljes vérkép és minőségi vérkép ellenőrzést végezni, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont). Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzíbilis tranziens neutropeniát észleltek, kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám minden egyes bortezomib-kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BR-CAP-karon lévő betegek 78%-ának, és a R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, náluk monitorozni kell a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és ezeket azonnal kezelni kell. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, általános gyakorlatnak megfelelően granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. Amennyiben a kezelési ciklusok többször is elhalasztásra kerülnek, meg kell fontolni granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont). Herpes zoster vírus reaktiváció A bortezomibbal kezelt betegeknél javasolt az antivirális profilaxis. A fázis III vizsgálatban a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kombinációval kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizon kezelésben részesülőknél (sorrendben 14% versus 4%). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BR-CAP-karon, és 1,2% a R-CHOP-karon (lásd 4.8 pont). Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Rituximab és bortezomib kombináció alkalmazásakor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig kell HBV-szűrést végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Mérlegelendő a vírusellenes szerekkel végzett profilaxis. További információkért olvassa el a rituximab alkalmazási előírását. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Bortezomibbal kezelt betegnél nagyon ritkán a John Cunningham (JC) vírusfertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) és halálhoz vezető, eseteket jelentettek. A PML-lel diagnosztizált betegek korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A PML esetek többségét az első bortezomib adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál-diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben PML diagnózisa gyanítható, a beteget PML-lel foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. PML diagnózisának igazolása esetén a bortezomib-kezelést le kell állítani. Perifériás neuropátia A bortezomib-kezelés nagyon gyakran összefüggésbe hozható perifériás neuropátia kialakulásával, ami többnyire szenzoros típusú. Jelentettek azonban súlyos motoros neuropathiás eseteket, szenzoros perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropátia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát. A neuropátia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, diszkomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott szoros monitorozás alatt tartani. A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító fázis III vizsgálatban a > 2-es súlyossági fokú perifériás neuropátiás események előfordulási gyakorisága 24% volt azoknál, akik a gyógyszert subcutan kapták és 41% az intravénás kezelésben részesülők csoportjában (p = 0,0124). A perifériás neuropátia > 3-as súlyossági foka a subcutan csoport 6%-ánál, míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál fordult elő (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropátia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt, mint az MMY-3021 vizsgálatban. Azon betegeknél, akiken perifériás neuropátia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a dózis vagy a bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz adagolási rendjének megváltoztatására vagy átállásra a subcutan (csak 3,5 mg-os esetében) alkalmazási módra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték. A bortezomib és ismerten neuropathiával járó gyógyszerek (pl. talidomid) kombinációjával kezelt betegeknél mérlegelendő a kezeléssel összefüggő neuropátia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását. A perifériás neuropátia mellett az egyes mellékhatások, például a posturális hypotonia és a súlyos, ileussal járó constipatio kialakulásához a vegetatív neuropátia is hozzájárulhat. Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy a vegetatív neuropátia milyen mértékben járul hozzá ezekhez a nemkívánatos hatásokhoz. Görcsrohamok Nem gyakori esetekben görcsrohamokat jelentettek olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges. Hypotonia A bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél (intravénásan alkalmazott) bortezomib-kezelés során orthostaticus hypotonia alakult ki, a bortezomib-kezelés előtt nem volt jele orthostaticus hypotoniának. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bolus infúzió beadásakor jelentkezett. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetativ neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetativ neuropátia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. a neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél korábban ájulás jelentkezett, és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak a visszatérő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostaticus/posturalis hypotonia kezelése magában foglalhatja a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatását, a rehidrációt, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazását. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén forduljanak orvoshoz. Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) Bortezomibot kapó betegeknél beszámoltak PRES eseteiről, ami egy ritka, reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, és amely jelentkezhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Az agy képalkotó eljárásokkal, lehetőleg mágneses rezonanciát alkalmazó berendezéssel (MRI) végzett vizsgálatát kell alkalmazni a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott monitorozása szükséges. Electrocardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az ok-okozati összefüggés nem tisztázott. Tüdőbetegségek Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, úgymint pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindróm (ARDS) eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas-röntgen ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat. Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonalis tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén azonnali diagnosztikus értékelést kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A bortezomib-kezelés folytatása előtt mérlegelni kell az előny/kockázat arányt. Egy klinikai vizsgálatban a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott 2 beteg (2 közül), akik akut myeloid leukemia relapszusa miatt nagy dózisú (naponta 2 g/m2) citarabint kaptak folyamatos infúzióban, 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, így a vizsgálatot leállították. Ezért ez a specifikus kezelési séma nem ajánlott, amikor nagy dózisú (naponta 2 g/m2) citarabint adnak egyidejűleg folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban. Vesekárosodás Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél gyakoriak a vese szövődmények. A vesekárosodásban szenvedő betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A bortezomibot a májenzimek metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója megemelkedik. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett dózisaival kell kezelni, a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májreakciók Májelégtelenség ritka eseteiről számoltak be olyan, súlyos társbetegségekben szenvedő betegeknél, akiket egyidejűleg bortezomibbal és más gyógyszerekkel kezeltek. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés leállítását követően reverzíbilisek lehetnek (lásd 4.8 pont). Tumor-lízis szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek, valamint a köpenysejtes lymphoma sejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor-lízis szindróma alakulhat ki. A tumor-lízis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően magas a tumorterhelés. Az ilyen betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani és különös gondossággal kezelni. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a betegeket, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapják. Körültekintően kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adásakor (lásd 4.5 pont). Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, továbbá kezelésük során elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Feltehetően immunkomplex-függő reakciók Nem gyakran potenciálisan olyan immunkomplex-függő reakciókat jelentettek, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran okozhat fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotoniát vagy homályos látást, ezért a betegeknek óvatosan kell eljárniuk gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet, valamint ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagban akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotoniát és thrombocytopeniát okozott. Lásd az Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizmusában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját. Az erős CYP3A4-gátló ketokonazol (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, 12 beteg adatai alapján azt találták, hogy a bortezomib AUC középértéke 35%-kal emelkedett (CI90% [1,032 - 1,772]). Ezért szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) kezelnek egyidejűleg. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, melyben az erős CYP219-gátló omeprazol, (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték, a beválogatott 17 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Egy, az erős CYP3A4-induktor rifampicin (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib AUC középértékének 45%-os csökkenését mutatta ki, 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet. Ugyanebben a gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, amikor a gyengébb CYP3A4-induktor dexametazon hatását értékelték az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. A melfalán-prednizon kombináció (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib AUC átlagosan 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ez nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran, hyperglykaemiáról pedig gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. A bortezomib-terápiában részesülő, orális antidiabetikumot szedő betegeknél szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lízis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropátia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropátia (beleértve a szenzoros neuropátiát is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Myeloma multiplex A 7. táblázatban szereplő nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetségesen vagy valószínűleg összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg összesített adatain alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m2 bortezomibbal. Ezeket az adatokat a 7. táblázat tartalmazza. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 betegnél alkalmazták. A mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - <1/10); nem gyakori (? 1/1 000 - <1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 verziója alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is. 7. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél és az összes, forgalmazást követően jelentett mellékhatás, indikációtól függetlenül#M Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori herpes zoster (beleértve a disszeminált és ophthalmicus formákat is), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés* Nem gyakori fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve a szeptikus sokkot is)*, bronchopneumonia, herpes vírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#M, bacteriaemia (beleértve a Staphylococcust is), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés* Ritka meningitis (beleértve a bakteriális formát is), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* Gyakori leukopenia*, lymphopenia* Nem gyakori pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia#M Ritka disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek, kmn., thrombocytopeniás purpura, vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio, thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocitopeniás purpurát is) #M Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori angioodema#M, túlérzékenység* Ritka anaphylaxiás sokk, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex mediált reakció Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás Ritka hypothyreoidismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori étvágycsökkenés Gyakori dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, hypokalcaemia*, enzim eltérések* Nem gyakori tumor-lízis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hyperkalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadékretenció Ritka hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia Pszichiátriai kórképek Gyakori hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, alvásbetegségek és alvászavarok* Nem gyakori mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság Ritka öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropátia, dysaesthesia*, neuralgia*, Gyakori motoros neuropátia*, eszméletvesztés (beleértve a syncopet is), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás* Nem gyakori tremor, perifériás szenzomotoros neuropátia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma#M, neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, "nyugtalan-láb" szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia Ritka agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve a subarachnoidealis vérzést)*, agyödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropátia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek, kmn., radiculitis, nyáladzás, hypotonia, Guillain-Barré-szindróma#M, demielinizációs polyneuropathia#M Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori szemduzzanat*, kóros látás*, conjunctivitis* Nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés, chalazion#M, blepharitis#M Ritka cornea lézió*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve a szemhéjakat is) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus neuropátia#M, látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori vertigo* Nem gyakori dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt is beleértve), fül diszkomfort-érzés* Ritka fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori szívtamponád#M, keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillációt is), szívelégtelenség (beleértve a bal és jobb kamrai szívelégtelenséget is)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (beleértve a pericardialis folyadékgyülemet)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia Ritka pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve a cardiogen sokkot), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus blokk Érbetegségek és tünetek Gyakori hypotonia*, orthostaticus hypotonia, hypertonia* Nem gyakori cerebrovascularis események#M, mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve a perirenalis haematomát is)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis)* Ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* Nem gyakori tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve az akut formát is), pulmonalis alveolaris vérzés#M, bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti pangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, sípoló légzés Ritka légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertonia, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorítóérzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, constipatio Gyakori gastrointestinalis (beleértve mucosalis) vérzés *, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis- és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia Nem gyakori pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve a vékonybél obstructiot és az ileust)*, abdominalis discomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve a Clostridium difficile fertőzést)*, ischaemiás colitis#M, gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség kmn, bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* Ritka akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforáció*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori kóros májemzimértékek* nem gyakori hepatotoxicitás (beleértve a májbetegségeket), hepatitis*, cholestasis Ritka májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés* pruritus*, erythema, száraz bőr Nem gyakori erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis#M, Stevens-Johnson-szindróma#M, dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus fekély#M, acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* Ritka bőrrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek, kmn, erythrosis, bőr fekély, köröm rendellenesség A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori mozgásszervi fájdalom* Gyakori izomgörcsök*, végtag fájdalom, izomgyengeség Nem gyakori izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, myopathiák*, elnehezedés érzet Ritka rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vesekárosodás* Nem gyakori akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria Ritka húgyhólyag irritáció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio Ritka herebetegségek*, prostatitis, nők emlőbetegsége, mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek Ritka aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori láz*, fáradtság érzet, asthenia Gyakori oedema (beleértve a perifériás oedemát), hidegrázás, fájdalom*, rossz közérzet* Nem gyakori az általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, a katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúságérzés megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* Ritka halál (beleértve a hirtelen halált), többszervi elégtelenség, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve a hiatus herniat)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest érzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömeg-csökkenés Nem gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros fehérje értékek*, testtömeg-növekedés, kóros vérvizsgálati eredmények*, emelkedett C-reaktív proteinszint Ritka kóros vérgáz-értékek*, electrokardiogram eltérések (beleértve a megnyúlt QT-t)*, kóros INR (Nemzetközi Normalizációs Ráta)*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta aggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálati eredmények* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori elesés, contusio Ritka transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, arcsérülés, ízületi sérülés*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések* Sebészeti és egyéb orvosi bevatkozások és eljárások Ritka macrophag aktíváció kmn = külön megnevezés nélkül * egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva. #M a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások, indikációtól függetlenül. Köpenysejtes lymphoma (MCL) A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m2 javasolt dózisban adott bortezomibbal (BR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségek az alábbiakban kerülnek ismertetésre. A kombinált kezelés (BR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer által okozott mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropátia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségek ? 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyek előfordulási gyakorisága ? 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a BR-CAP-karon azonosított gyógyszer által okozott mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg a bortezomibbal oki összefüggésben lévőnek tartottak. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült. 8. táblázat: Egy klinikai vizsgálatban BR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori pneumonia* Gyakori sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszeminált és ophthalmicus formát is), herpesvírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex* Nem gyakori hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anaemia*, lymphopenia* Nem gyakori pancytopenia* Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori túlérzékenység* Nem gyakori anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori étvágycsökkenés Gyakori hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció Nem gyakori tumor-lízis szindróma Pszichiátriai kórképek Gyakori alvászavarok és alvásproblémák* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori perifériás szenzoros neuropátia, dysaesthesia*, neuralgia*, Gyakori neuropátiák*, motoros neuropátia*, eszméletvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás senzomotoros neuropátia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropátia Nem gyakori a vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látászavar* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori dysacusis (beleértve a tinnitust is)* Nem gyakori vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is beleértve) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal- és a jobb kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio* Nem gyakori cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen sokkot is) Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori dyspnoe*, köhögés*, csuklás Nem gyakori akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema (beleértve az akut formát is) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*, székrekedés Gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphag | 
